甲狀腺激素水平對老年膿毒癥患者短期預(yù)后預(yù)測價(jià)值的研究

師靈靈，封啟明，周敏杰，胡國勇，王冬蓮，韓超

上海市第六人民醫(yī)院急診科，上海201306

膿毒癥是因感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，若干預(yù)無效，病情進(jìn)展至膿毒癥休克，誘發(fā)器官衰竭，嚴(yán)重者可危及患者生命[1]。有報(bào)告指出[2]，膿毒癥患者病死率可達(dá)50%，即使存活的患者也會伴有不同程度的認(rèn)知障礙。由此可見，探尋在早期能夠有效評估、預(yù)測膿毒癥患者短期預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)對改善其預(yù)后及提高生存期質(zhì)量尤為關(guān)鍵[3]。據(jù)報(bào)道[4]，膿毒癥患者甲狀腺功能減弱，且機(jī)體對甲狀腺激素的敏感性降低，推測甲狀腺激素在膿毒癥發(fā)生和預(yù)后評估中存在一定的應(yīng)用價(jià)值，但缺乏臨床相關(guān)研究證實(shí)。鑒于此，本研究將觀察老年膿毒癥患者甲狀腺激素水平變化，并分析甲狀腺激素水平與膿毒癥患者短期預(yù)后的關(guān)系，旨在提高老年膿毒癥患者預(yù)后質(zhì)量，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采集2019年1月—2021年5月于上海市第六人民醫(yī)院急診科收治的120 例老年膿毒癥患者的臨床資料。其中男性52 例，女性68 例；年齡60～75歲，平均年齡（67.5±2.1）歲；合并基礎(chǔ)疾病，高血壓48 例、高血脂34 例、糖尿病38 例；膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）[5]評分2～10 分，平均（6.24±1.05）分。本研究開展前已獲得本院倫理委員會同意（ZTF201805821）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿毒癥診斷符合Sepsis3.0 國際膿毒癥指南[6]中的標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)檢查及臨床癥狀確診；（2）SOFA≥2 分；（3）年齡≥60 歲；（4）納入患者本次研究所需的基線資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等均保存齊全；（5）入組患者均完成為期30 d 的有效隨訪；（6）患者及家屬知情且同意配合本研究，簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院24 h 內(nèi)死亡或自行出院；（2）合并其他惡性疾病；（3）合并重要臟器功能衰竭；（4）合并甲狀腺疾病導(dǎo)致甲狀腺激素水平異常。具有上述任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 觀察指標(biāo)與方法（1）短期預(yù)后評估與分組方法：入組患者生存時(shí)間均以天（d）為單位，以患者病死或30d 為研究終點(diǎn)，存活患者生存時(shí)間從入院至30d，病死患者生存時(shí)間從入院至終點(diǎn)事件發(fā)生（病死）。記錄入組患者30 d 內(nèi)生存狀況并分組，病死患者納入病死組，存活患者納入存活組。（2）甲狀腺激素水平檢測：于患者入院次日清晨，抽取5 mL 靜脈血，采用羅氏公司的Cobas 8000 全自動生化免疫分析儀檢測血清三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，采用2檢驗(yàn)；入院時(shí)血清甲狀腺激素水平與老年膿毒癥患者短期預(yù)后的關(guān)系采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（Cox 回歸）分析檢驗(yàn)，繪制受試者工作曲線ROC，并計(jì)算曲線下面積AUC 值，以檢驗(yàn)入院時(shí)血清甲狀腺激素水平預(yù)測老年膿毒癥患者短期預(yù)后的價(jià)值；AUC 值＞0.9 表示預(yù)測性能較高，0.71～0.90 表示有一定預(yù)測性能，0.5～0.7 表示預(yù)測性能較差；0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者短期預(yù)后情況 入組的120 例老年膿毒癥患者中，30 d 內(nèi)病死52 例，病死率43.33%；存活68 例，存活率56.67%。

2.2 2 組患者基線資料比較 病死組T3、T4、FT3 和FT4 水平均低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；組間其他基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

表1 2 組患者基線資料比較

2.3 血清甲狀腺激素水平與老年膿毒癥患者短期預(yù)后的Cox 回歸分析 將老年膿毒癥患者短期預(yù)后作為狀態(tài)變量（1=病死，0=存活），將血清T3、T4、FT3 和FT4 水平作為自變量，經(jīng)COX 回歸分析結(jié)果顯示，T3、T4、FT3 和FT4 水平與老年膿毒癥患者短期預(yù)后有關(guān)，T3、T4、FT3 和FT4 水平降低是老年膿毒癥患者生存的危險(xiǎn)因素（.05）。見表2。

表2 各主要指標(biāo)與膿毒癥患者30 d 生存狀況關(guān)系的Cox 回歸分析

2.4 入院時(shí)血清甲狀腺激素水平預(yù)測老年膿毒癥患者短期預(yù)后的價(jià)值分析 將老年膿毒癥患者短期預(yù)后作為狀態(tài)變量（1=病死，0=存活），并將入院時(shí)血清T3、T4、FT3 和FT4 水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC 曲線圖結(jié)果顯示，入院時(shí)T3、T4、FT3、FT4 單獨(dú)預(yù)測及4 個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測老年膿毒癥患者短期預(yù)后的AUC分別為0.936、0.778、0.951、0.936 和0.944，均有一定的預(yù)測價(jià)值，當(dāng)T3、T4、FT3 和FT4 的cut-off 值分別取0.845 nmol/L、55.915 nmol/L、59.885 pmol/L 和114.930 pmol/L 時(shí)，可獲得最佳預(yù)測價(jià)值。見表3、圖1。

表3 入院時(shí)血清甲狀腺激素水平預(yù)測老年膿毒癥患者短期預(yù)后的價(jià)值分析

圖1 入院時(shí)血清甲狀腺激素預(yù)測老年膿毒癥患者短期預(yù)后的ROC 曲線圖

3 討論

老年膿毒癥患者最初臨床表現(xiàn)缺乏特異性，部分患者病情可在數(shù)小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)急劇進(jìn)展，導(dǎo)致多器官功能衰竭，因此美國PIRO 概念提倡使用易檢測的生物學(xué)指標(biāo)作為及時(shí)評估膿毒癥患者預(yù)后的輔助手段[7]。

本研究結(jié)果顯示，病死組患者的血清T3、T4、FT3 和FT4 水平低于存活組，提示病死組膿毒癥患者甲狀腺功能較低，分析其原因可能有（1）炎癥因子：一方面，在全身炎癥反應(yīng)過程中大量炎癥因子被釋放，發(fā)生“炎癥因子風(fēng)暴”，抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，加速Ⅰ型5 脫碘酶的分解，降低Ⅰ型5 脫碘酶與細(xì)胞核T3 受體結(jié)合能力，導(dǎo)致T3 水平降低；另一方面，下丘腦-垂體對T3 的反饋被削弱，垂體對促甲狀腺激素釋放激素的反應(yīng)被抑制，導(dǎo)致TSH 分泌減少[8-9]。（2）缺血缺氧：膿毒癥患者一旦合并膿毒癥休克，機(jī)體血液重新分布，甲狀腺正常的生理功能受影響，甲狀腺激素的合成反應(yīng)底物不足，抑制并減少Ⅰ型5 脫碘酶活性，T3 向T4 轉(zhuǎn)化的正常途徑被抑制，旁路轉(zhuǎn)化途徑被激活，導(dǎo)致T3 合成減少[10-11]。（3）營養(yǎng)狀態(tài)：膿毒癥患者特別是老年膿毒癥患者常合并不同程度的營養(yǎng)狀態(tài)低下，血中蛋白水平下降，甲狀腺激素與甲狀腺蛋白結(jié)合受限，血中甲狀腺激素水平降低[12-13]。（4）應(yīng)激因素：應(yīng)激狀態(tài)下肝臟產(chǎn)生甲狀腺激素結(jié)合蛋白，導(dǎo)致甲狀腺激素結(jié)合受限，血清甲狀腺激素水平下降[14]。綜合上述因素推測，血清T3、T4、FT3 和FT4 水平可能參與老年膿毒癥患者病情進(jìn)展，且與患者預(yù)后密切相關(guān)。

為驗(yàn)證上述假設(shè)，本研究進(jìn)行COX 回歸分析，結(jié)果顯示，T3、T4、FT3 和FT4 水平與老年膿毒癥患者短期預(yù)后有關(guān)，T3、T4、FT3 和FT4 低水平是老年膿毒癥患者生存的危險(xiǎn)因素。分析其原因可能為膿毒癥發(fā)生時(shí)機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下釋放大量的細(xì)胞因子，并通過多種途徑在下丘腦-垂體-甲狀腺軸上發(fā)揮作用，影響甲狀腺激素合成、代謝和反饋等，放大宿主反應(yīng)，導(dǎo)致并加重器官功能衰竭，增加老年膿毒癥患者病死風(fēng)險(xiǎn)；老年作為特殊人群，伴隨年齡的增長，甲狀腺功能減弱，炎癥感染狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體處于過度消耗，垂體對外周血中T3 和T4 的反應(yīng)能力減弱，加速病情進(jìn)展，增加病死風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。為探尋血清甲狀腺激素對老年膿毒癥患者短期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，本研究繪制受試者ROC 曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)T3、T4、FT3 和FT4 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測老年膿毒癥患者短期預(yù)后均有一定的預(yù)測價(jià)值，這也提示臨床要重點(diǎn)關(guān)注血清T3、T4、FT3 和FT4 低水平患者，旨在減少患者病死風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)良性預(yù)后。

周媛媛等[17]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療初期檢測甲狀腺功能，尤其是血清T4 和FT4 水平，有助于評估病情嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后。與本研究相似點(diǎn)在于均認(rèn)為血清T4 和FT4 水平對膿毒癥患者預(yù)后發(fā)展具有相關(guān)性，但其研究對象范圍較廣，涉及各個(gè)年齡段，而本研究納入對象均為老年患者，針對性強(qiáng)，能夠避免年齡因素對結(jié)果產(chǎn)生的影響。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)血清T4 和FT4 水平與患者的多器官衰竭存在密切的相關(guān)性，期望今后能在本研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)。

然而，本研究仍存在不足之處，其采取單中心的回顧性分析，且納入的樣本數(shù)量單一，也未對老年膿毒癥患者的血清甲狀腺激素水平行動態(tài)分析，研究的可信度還需在未來開展相關(guān)的大樣本的前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，老年膿毒癥患者入院時(shí)血清T3、T4、FT3 和FT4 水平與患者短期預(yù)后密切相關(guān)，入院時(shí)血清T3、T4、FT3 和FT4 低水平可能是導(dǎo)致老年膿毒癥患者病死風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素。鑒于此，臨床可檢測老年膿毒癥患者入院時(shí)的血清T3、T4、FT3 和FT4水平，可幫助臨床醫(yī)生識別惡化風(fēng)險(xiǎn)高的患者，有利于降低患者短期內(nèi)病死風(fēng)險(xiǎn)。