多發(fā)腔隙性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素研究

李鑫，徐斌，元小冬，王笛，馬英，張萍淑

多發(fā)腔隙性腦梗死（multiple lacunar infarction，MLI）是發(fā)病率較高的腦小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）類型，以認(rèn)知障礙、情感障礙及生活能力下降為主要臨床表現(xiàn)，其起病隱匿，易被忽視[1]。研究表明，MLI患者出現(xiàn)睡眠生物節(jié)律紊亂后會(huì)進(jìn)一步加重情感障礙及認(rèn)知功能損傷，而情感障礙及認(rèn)知功能損傷又會(huì)使患者病情加重，如不及時(shí)治療可進(jìn)展為腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）及不可逆的血管性癡呆[2-4]。本研究旨在探討MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2021年1—6月華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的MLI患者198例，均根據(jù)患者病史、臨床體征及顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查明確診斷，即腔隙性腦梗死灶≥2個(gè)，且梗死灶主要累及腦深部白質(zhì)、基底核、丘腦、腦橋等區(qū)域。根據(jù)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評(píng)分將所有患者分為認(rèn)知障礙組（MMSE評(píng)分＜27分，n=94）和無認(rèn)知障礙組（MMSE評(píng)分為27～30分，n=104）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）患者意識(shí)清楚，能夠完成各項(xiàng)量表評(píng)定；（3）夜間睡眠監(jiān)測(cè)時(shí)間≥6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦MRI檢查提示存在出血灶者；（2）合并意識(shí)障礙、神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p傷、嚴(yán)重視力障礙、嚴(yán)重聽力障礙者；（3）合并癡呆或其他引起認(rèn)知功能損傷的疾病者；（4）既往有精神疾病病史或目前正在服用鎮(zhèn)靜、催眠類藥物者；（5）合并心力衰竭、呼吸衰竭、腎功能不全、甲狀腺功能減退或惡性腫瘤者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020011），所有患者對(duì)本研究知情同意。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料 收集兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、受教育程度、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）及有無吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）病史、H型高血壓病史。

1.3.2 梗死部位 記錄并比較兩組患者梗死部位，所用儀器為美國(guó)GE Discovery MR750W磁共振設(shè)備。

1.3.3 呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI） 所有患者于入院24～72 h內(nèi)應(yīng)用睡眠監(jiān)護(hù)儀（南京博創(chuàng)海云電子科技有限公司生產(chǎn)，SC-500型）檢測(cè) AHI。

1.3.4 MMSE評(píng)分 采用MMSE評(píng)估患者認(rèn)知功能，該量表包括定向力（10分）、即刻記憶力（3分）、注意力和計(jì)算力（5分）、回憶力（3分）、語言能力（9分），滿分30分，其中MMSE評(píng)分為27～30分為認(rèn)知功能正常，MMSE評(píng)分為21～26分為輕度認(rèn)知障礙，MMSE評(píng)分為10～20分為中度認(rèn)知障礙，MMSE評(píng)分為0～9分為重度認(rèn)知障礙[5]。

1.3.5 晝夜節(jié)律類型量表（Circadian Type Inventory，CTI）[6]評(píng)分 采用CTI評(píng)估兩組患者近1個(gè)月改變自身睡眠節(jié)律的能力，該量表包括靈活性/剛性分量表（Flexibility or Rigidity，F(xiàn)R）5道題和困倦/活力分量表（Lanfuid or Vigorous，LV）6道題，每道題采用5級(jí)評(píng)分法（1～5分），其中1分為幾乎從不、2分為很少、3分為有時(shí)、4分為通常、5分為幾乎總是。FR得分越高表明患者睡眠生物節(jié)律的靈活性越強(qiáng)，LV得分越高表明患者的活力水平越低、睡眠需求越高。

1.3.6 抑郁情況 采用抑郁自評(píng)量表（Self-rating Depression Scale，SDS）評(píng)估兩組患者的抑郁情況，該量表共包括20個(gè)主觀條目，每個(gè)條目采用4級(jí)評(píng)分法（1～4分）。按照中國(guó)常模結(jié)果，以SDS評(píng)分＜53分為無抑郁，53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，≥73分為重度抑郁[7]。

1.3.7 焦慮情況 采用焦慮自評(píng)量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）評(píng)估兩組患者的焦慮情況，該量表共包括20個(gè)主觀條目，每個(gè)條目采用4級(jí)評(píng)分法（1～4分）。按照中國(guó)常模結(jié)果，以SAS評(píng)分＜50分為無焦慮，50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，≥70分為重度焦慮[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 兩組患者年齡、性別、受教育程度、BMI及有吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、H型高血壓病史者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；認(rèn)知障礙組患者中有飲酒史、HHcy病史者所占比例高于無認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 梗死部位 兩組患者中顳葉梗死、頂葉梗死、枕葉梗死、丘腦梗死、半卵圓中心梗死、側(cè)腦室旁梗死及小腦梗死者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；認(rèn)知障礙組患者中額葉梗死、腦橋梗死及基底核梗死者所占比例高于無認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者梗死部位比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarct site between the two groups

2.3 AHI、CTI評(píng)分、抑郁情況及焦慮情況 兩組患者CTI-LV評(píng)分、抑郁情況、焦慮情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；認(rèn)知障礙組患者AHI高于無認(rèn)知障礙組，CTI-FR評(píng)分低于無認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者AHI、CTI評(píng)分、抑郁情況及焦慮情況比較Table 3 Comparison of AHI，CTI score，depression and anxiety between the two groups

2.4 MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素分析 將表1～3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，將有無發(fā)生認(rèn)知障礙（賦值：發(fā)生=1，無發(fā)生=0）作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HHcy病史、額葉梗死、AHI及CTI-FR評(píng)分是MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multiariable Logistic regression analysis on influencing factors of cognitive impairment in patients with MLI

3 討論

MLI患者常以認(rèn)知功能損傷就診，其認(rèn)知功能損傷早期表現(xiàn)為注意力及執(zhí)行功能損傷，最終可導(dǎo)致癡呆[5，8]，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。CSVD患者不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、遺傳因素等，可干預(yù)的危險(xiǎn)因素包括吸煙、糖尿病、高脂血癥、HHcy及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS） 等[1]。 一項(xiàng)納入15篇文獻(xiàn)共3萬余例患者的Meta分析結(jié)果顯示，HHcy人群缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平正常人群的1.71倍[9]。本研究結(jié)果顯示，HHcy病史是MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，究其原因主要為Hcy可通過興奮性毒性作用、氧化應(yīng)激作用、損傷血管、抑制甲基化等機(jī)制而直接導(dǎo)致卒中后認(rèn)知障礙[10]。既往研究表明，OSAHS是卒中的危險(xiǎn)因素，而伴有慢性間歇性缺氧的OSAHS是皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者發(fā)生血管性認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)，中重度OSAHS可能會(huì)使急性卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，并影響患者的康復(fù)期預(yù)后[11]。

與認(rèn)知功能相關(guān)的腦功能區(qū)域主要有海馬、額葉、顳葉等部位，其中額、顳葉壞死會(huì)破壞內(nèi)側(cè)前額葉-外側(cè)紋狀體神經(jīng)通路及顳葉-杏仁核-腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等主要影響認(rèn)知功能的結(jié)構(gòu)。額葉皮質(zhì)從功能上可劃分為運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、額葉前部3個(gè)區(qū)，其中額葉前部在認(rèn)知活動(dòng)中具有較高級(jí)的整合功能。本研究結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙組患者中額葉梗死、腦橋梗死及基底核梗死者所占比例高于無認(rèn)知障礙組，且額葉梗死是MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。既往研究表明，腦卒中后額葉、顳葉、基底核等區(qū)域神經(jīng)元會(huì)受到不同程度的損傷，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)通路造成破壞，引起5-羥色胺、去甲腎上腺素合成減少及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、情緒問題、晝夜節(jié)律紊亂及睡眠障礙等[12-13]。

睡眠生物節(jié)律紊亂易導(dǎo)致患者出現(xiàn)憂慮、恐懼等不良情緒，嚴(yán)重者甚至影響患者的社會(huì)功能。CTI可用來評(píng)估受試者改變自身睡眠節(jié)律的能力，其包括兩個(gè)分量表，其中FR對(duì)嗜睡、生理疲乏、心理疲乏和睡眠障礙具有反向預(yù)測(cè)作用，LV對(duì)嗜睡和睡眠障礙具有正向預(yù)測(cè)作用[14]。本研究結(jié)果顯示，CTI-FR評(píng)分是MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的影響因素，表明睡眠生物節(jié)律靈活性低的MLI患者更易發(fā)生認(rèn)知障礙，究其原因可能為：睡眠生物節(jié)律與缺血性卒中的多個(gè)危險(xiǎn)因素及病理機(jī)制相關(guān)，如高血壓、高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等，而異常的睡眠-覺醒周期可引發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂、炎癥因子分泌增加及褪黑素系統(tǒng)功能降低等，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[15-18]。既往研究表明，卒中后認(rèn)知障礙與抑郁癥狀高度相關(guān)，但與焦慮癥狀相關(guān)性不明顯[19]，其原因可能與生物-心理-社會(huì)模式、遺傳等多種機(jī)制相互作用有關(guān)[20]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)MLI患者發(fā)生認(rèn)知障礙與抑郁情況相關(guān)。

綜上所述，伴有HHcy、額葉梗死、AHI增加及睡眠生物節(jié)律靈活性減弱的MLI患者更易發(fā)生認(rèn)知障礙，應(yīng)引起臨床重視。但本研究為單中心研究，樣本量較小，今后仍需聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量、增加亞組分析以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：李鑫、張萍淑進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；元小冬、馬英進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；李鑫、徐斌、王笛進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李鑫、元小冬、張萍淑進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；李鑫負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；張萍淑負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。