接受機(jī)械取栓治療的急性腦梗死患者血栓特征研究進(jìn)展

楊潔，區(qū)騰飛，楊新光

腦卒中是我國(guó)成年人第3位致死病因，已成為威脅我國(guó)居民身體健康的重大疾病之一[1]?！吨袊?guó)卒中報(bào)告2019（中文版）》[1-3]顯示，在系統(tǒng)登記的301萬(wàn)例急性腦卒中患者中，急性腦梗死（acute ischemic stroke，AIS）患者占82%。且僅在1年之內(nèi)，腦梗死所承擔(dān)的醫(yī)療支出高達(dá)340億元，社會(huì)負(fù)擔(dān)巨大[3]。AIS的發(fā)生是動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞及血管炎等原因引起腦供血?jiǎng)用}閉塞，導(dǎo)致腦組織急性缺血缺氧壞死，最終出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損。而神經(jīng)功能的保持與供血?jiǎng)用}能否在有效時(shí)間內(nèi)再通密切相關(guān)。目前全球通用的AIS治療手段有靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓、血管成形術(shù)及聯(lián)合治療[4]。

靜脈溶栓是AIS血管再通的重要方式[5]，其中重組人組織型纖溶酶原激活物（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓因受時(shí)間窗限制，存在溶栓禁忌證，且閉塞大血管的再通率低[6]，血管再通后短期內(nèi)易發(fā)生再狹窄[7]，治療有效率較低。而2015年發(fā)表的“五大取栓研究”開啟了急性前循環(huán)梗死治療的機(jī)械取栓時(shí)代[8]，機(jī)械取栓主要適用于前循環(huán)大血管閉塞所致AIS的治療，治療時(shí)間窗較寬，且可以提高閉塞大血管的再通率，目前已經(jīng)成為急性前循環(huán)梗死早期血管再通的一線治療方案[4]。然而，機(jī)械取栓的臨床效果受多種因素影響，包括患者特征、發(fā)病到取栓時(shí)間、取栓方式、血栓特征等，其中血栓特征會(huì)影響病因判斷及取栓方式選擇，對(duì)患者預(yù)后影響較大?；诖?，本文歸納了接受機(jī)械取栓治療的AIS患者血栓特征的研究進(jìn)展，以期提高專科工作者對(duì)血栓特征的認(rèn)識(shí)，并探討基于血栓特征提高機(jī)械取栓治療效果的方法。

Step3：將屬于同一類別的所有用戶評(píng)分和情境信息平均值作為該類中心；返回Step2，直到聚類中心不再發(fā)生變化。

1 了解AIS患者血栓特征的重要意義

血管內(nèi)手術(shù)的出現(xiàn)創(chuàng)造了通過機(jī)械手段清除血栓的機(jī)會(huì)，同時(shí)提供了血栓材料以進(jìn)行進(jìn)一步研究。研究顯示，腦梗死患者的血栓具有高度異質(zhì)性和不可預(yù)測(cè)性[9]。AIS的治療需要更好地了解血栓特征，包括明確腦卒中病因、選擇手術(shù)方式及改善疾病預(yù)后[10]。近期受到關(guān)注的血栓特征參數(shù)包括：顏色和質(zhì)地、大?。ㄩL(zhǎng)度/直徑/體積）以及形狀或形態(tài)[11]。此外，血栓成像可能有助于明確血栓特征，為治療決策的選擇提供信息并揭示腦卒中病因以指導(dǎo)二級(jí)預(yù)防，具有一定臨床意義。

至少有3個(gè)方面決定了研究血栓結(jié)構(gòu)和組成的重要性[12]。首先，了解細(xì)胞和非細(xì)胞成分及其變異性有助于了解血栓形成的病理生理機(jī)制。其次，比較血栓起源和血栓栓塞的形態(tài)學(xué)特性可為理解血栓破裂和栓塞的機(jī)制提供線索。第三，血栓的結(jié)構(gòu)和組成成分決定了機(jī)械取栓的阻力和抗溶性。因此，了解血栓特征對(duì)溶栓、血栓切除術(shù)和其他血栓溶解措施的選擇具有重要意義。

2 血栓成分與AIS病因的關(guān)系

已有研究發(fā)現(xiàn)，腦動(dòng)脈血栓以及其他部位的血栓均由纖維蛋白、血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞組成[13-14]。盡管多種情況下血栓成分相同，但其他方面卻差異較大，包括各成分的空間分布、細(xì)胞和非細(xì)胞結(jié)構(gòu)的數(shù)量及比例。MARDER等[15]將血栓成分的多樣性歸因于血栓形成及生長(zhǎng)部位的隨機(jī)性以及血栓形成及生長(zhǎng)部位混亂的血流和沒有規(guī)律的剪切力。研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化患者血栓中的紅細(xì)胞體積分?jǐn)?shù)明顯高于心源性栓塞患者血栓，而心源性栓塞患者血栓與動(dòng)脈粥樣硬化患者血栓相比，纖維蛋白含量更高[12]。但仍有研究提出相反的結(jié)果，即心源性栓塞患者的血栓中紅細(xì)胞含量較高，而纖維蛋白含量較低[16]。因此，目前仍未能確定紅細(xì)胞、纖維蛋白成分與AIS病因之間的關(guān)聯(lián)。部分研究開始轉(zhuǎn)向其他細(xì)胞類型，包括白細(xì)胞不同亞組在內(nèi)的成分分析[17]。CD3+T淋巴細(xì)胞已被證明是動(dòng)脈粥樣硬化病變的標(biāo)志性細(xì)胞成分[18]。DARGAZANLI等[18]通過機(jī)械取栓連續(xù)取出54個(gè)血栓，發(fā)現(xiàn)來自動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血栓中T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯多于來自心源性栓塞的血栓，也支持了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中T淋巴細(xì)胞數(shù)量更多的結(jié)論。MU?OZ等[19]利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究血栓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了參與纖連蛋白與14-3-3蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)傳導(dǎo)和TCP復(fù)合網(wǎng)絡(luò)相互作用的蛋白質(zhì)簇。這些嘗試為探索潛在的AIS新型生物標(biāo)志物做了鋪墊。

基于影像學(xué)的血栓成分的評(píng)估已開始用于取栓策略的選擇。FROEHLER等[23]研究機(jī)械取栓操作中的首次設(shè)備選擇與療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，與使用接觸抽吸裝置相比，具有HMCAS的患者對(duì)支架取栓器的反應(yīng)可能更好。另有研究顯示，對(duì)于無HMCAS的患者，支架取栓作為一線治療時(shí)其獲益最大[24]。由于目前研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，無法單純根據(jù)HMCAS選擇臨床取栓策略，未來可以通過納入更大的樣本量或?qū)で笮碌挠跋駥W(xué)方法來進(jìn)一步驗(yàn)證HMCAS的價(jià)值。

3 血栓的影像學(xué)研究進(jìn)展

綜上，血栓成分復(fù)雜且異質(zhì)性大，會(huì)影響機(jī)械取栓效果，確實(shí)有必要開發(fā)更多基于不同血栓成分的取栓裝置或方式進(jìn)行針對(duì)性治療。

冠心病是臨床常見的心血管疾病，在過度勞累、情緒激動(dòng)、暴飲暴食、寒冷刺激、便秘、抽煙、酗酒等誘因刺激下，冠脈粥樣硬化斑塊破裂、脫落，引起冠脈突發(fā)性阻塞而致心肌發(fā)生急劇缺血、缺氧性病變而導(dǎo)致壞死，臨床表現(xiàn)為劇烈而持久的心前區(qū)壓榨性疼痛、休息或使用硝酸酯類藥物不能緩解［6］。急性心肌梗死發(fā)生后可并發(fā)心律失常，尤其是惡性室性心律失常是導(dǎo)致心源性猝死的主要原因之一［7］。急性心肌梗死發(fā)生后常并發(fā)心室顫動(dòng)、持續(xù)性室性心動(dòng)過速等惡性室性心律失常，使患者發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加［8］。臨床上一直致力于尋找AMI患者并發(fā)惡性室性心律失常的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

簡(jiǎn)言之，目前尚不完全清楚血栓成分與AIS病因的關(guān)系，僅通過傳統(tǒng)的組織學(xué)方法得到的分析結(jié)果還無法明確AIS的確切病因，而在該領(lǐng)域引入更多的新型研究手段，如蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)結(jié)合臨床實(shí)踐，可能是下一階段研究的方向。

在我們這次研究中,研究結(jié)果進(jìn)一步的表明,小兒呼吸道傳染病大多數(shù)情況下是麻疹、流行性腮腺炎和水痘,結(jié)果顯示,冬季和春季是急性呼吸道傳染性疾病最常見的季節(jié),其中高峰期是4-6月份,嬰幼兒是患有麻疹情況最多的年齡段,4-6歲的幼兒患有水痘情況最多,通常都是學(xué)齡前兒童。7-12歲的兒童最主要患有流行性腮腺炎,大多數(shù)都發(fā)生在學(xué)齡期。在感染性疾病高發(fā)的季節(jié),要著重針對(duì)這樣的三種疾病展開有針對(duì)性的宣傳和教育工作,實(shí)施有效的預(yù)防措施,接種相應(yīng)的疫苗,醫(yī)務(wù)工作者也需接種部分疫苗,例如,進(jìn)行麻疹等預(yù)防接種工作,這樣也可以在最大程度上有效降低呼吸道傳染病的發(fā)生率。

綜上，目前的血栓影像學(xué)評(píng)價(jià)方法各有優(yōu)劣，有必要探索更便捷及精確的標(biāo)準(zhǔn)化血栓影像學(xué)評(píng)價(jià)方法，特別是基于CT的評(píng)估方法，使取栓操作醫(yī)生能夠迅速明確血栓位置、長(zhǎng)度、體積和密度，從而選擇最優(yōu)取栓方案，提高治療效果。

4.2 血栓成分與機(jī)械取栓策略選擇 由于血栓成分直接影響機(jī)械取栓操作的難易程度，其既可用于檢測(cè)新型取栓裝置的效果[35]，又有助于醫(yī)生選擇血管再通策略[22]，因此逐漸受到關(guān)注。體外研究顯示，紅色血栓（紅細(xì)胞為主要成分）可以通過單獨(dú)的抽吸操作被取出，需要的操作次數(shù)較少，造成的遠(yuǎn)端栓塞也較少；而白色血栓（纖維蛋白為主要成分）會(huì)阻塞抽吸導(dǎo)管的尖端，需采用支架回收器和球囊引導(dǎo)導(dǎo)管取出；可見取出不同成分的血栓需要采用不同的操作方式[36]。一項(xiàng)單中心前瞻性登記研究也提示，對(duì)于以纖維蛋白為主要成分的血栓，選擇支架回收器作為一線設(shè)備實(shí)現(xiàn)血管完全再通的可能性更高[24]。還有研究對(duì)接受橋接溶栓的患者（橋接治療組）和接受直接取栓的患者（直接取栓組）的血栓標(biāo)本進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示，橋接治療組血栓較小且纖維蛋白和血小板含量較少；然而該研究并未發(fā)現(xiàn)兩組間的一線取栓策略（直接抽吸取栓與使用支架回收裝置取栓）的療效有差異[37]。

然而，上述關(guān)于血栓的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法各有局限性，包括：（1）CT上的血栓測(cè)量需要重建薄層切片（至少＜2.5 mm），對(duì)操作者及軟件要求較高；（2）CTA測(cè)量血栓長(zhǎng)度及血栓負(fù)荷時(shí)會(huì)受側(cè)支循環(huán)的影響，可能會(huì)過度評(píng)估；（3）MR及MRA上的血栓評(píng)價(jià)則明顯延長(zhǎng)了急診患者術(shù)前的評(píng)估時(shí)間，不利于臨床操作。

4 血栓成分與機(jī)械取栓

4.1 血栓成分與機(jī)械取栓效果的關(guān)系 血栓成分是決定其對(duì)機(jī)械取栓方法敏感性的關(guān)鍵因素。血栓的精確組成在很大程度上取決于其來源和病因。如前所述，血栓通常由纖維蛋白和紅細(xì)胞以及少量白細(xì)胞組成[29]。研究表明，富含紅細(xì)胞血栓的血管再通率較高，可能是由于此類血栓硬度低，使得其與裝置的相互作用增加，同時(shí)血栓與血管壁的摩擦減少，因此更容易被取出[17]。而血栓的機(jī)械穩(wěn)定性，即韌性、彈性和剛度，在很大程度上取決于纖維蛋白[30]。富含纖維蛋白的血栓比富含紅細(xì)胞的血栓具有更高的摩擦系數(shù)[31]，因而其取出的難度較大。另外，血栓中白細(xì)胞含量也被證明與血栓取出的難易程度和手術(shù)時(shí)間有關(guān)，血栓中白細(xì)胞含量升高可能會(huì)導(dǎo)致前循環(huán)梗死患者血管的再通困難和較差的臨床結(jié)果[32]。血栓中白細(xì)胞含量和遷移程度是血栓成熟度的替代標(biāo)志，即在更成熟的血栓中，白細(xì)胞有更多的時(shí)間從血液中遷移至血栓中，這與血栓的機(jī)化程度增加有關(guān)，其可使血栓彈性增加且難以取出[29]。另外，血栓的邊緣部分出現(xiàn)內(nèi)皮化改變提示血栓的早期機(jī)化和成熟[33]。而血栓出現(xiàn)內(nèi)皮化改變與更難去除的成熟血栓有關(guān)。此外，含有其他成分的血栓，如鈣化斑塊，可能更難取出，甚至導(dǎo)致患者發(fā)生圍術(shù)期不良事件[34]。

3.2 血栓物理特征的影像學(xué)研究進(jìn)展 既往用于診斷腦梗死核心區(qū)和可挽救區(qū)域的成像方法往往針對(duì)腦組織和動(dòng)脈結(jié)構(gòu)，但血栓本身才是血管再通的治療靶點(diǎn)。因此，對(duì)血栓特征進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估非常關(guān)鍵。血栓成像作為間接的血栓評(píng)估手段，對(duì)于預(yù)測(cè)靜脈推注rt-PA或血管內(nèi)治療的效果至關(guān)重要[25]。采用非增強(qiáng)CT掃描評(píng)估血栓時(shí)，建議使用薄層CT（＜2.5 mm），因?yàn)楸覥T在識(shí)別高密度血栓方面具有更高的靈敏度和特異度，并且可更準(zhǔn)確地測(cè)量血栓長(zhǎng)度[26]。CT血管成像（CT angiography，CTA）通過識(shí)別血栓近端和遠(yuǎn)端之間的對(duì)比間隙來評(píng)估血栓長(zhǎng)度，從而有助于選擇手術(shù)裝置，尤其是支架-栓子取出器的裝置類型和長(zhǎng)度[25]。CTA也可用于進(jìn)行血栓負(fù)荷評(píng)分，這是測(cè)量血栓范圍的半定量方法[27]。延遲期CTA在評(píng)估血栓負(fù)荷和血栓長(zhǎng)度方面有特定優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樵煊皠┬枰欢〞r(shí)間才能到達(dá)血栓的遠(yuǎn)端。此外，MR影像中的磁敏感加權(quán)成像是血栓成像的主要手段，但磁敏感加權(quán)成像中出現(xiàn)白化偽影會(huì)導(dǎo)致高估血栓長(zhǎng)度，這個(gè)問題可以通過使用增強(qiáng)MRA來避免，且增強(qiáng)MRA的最大強(qiáng)度投影（maximum intensity projection，MIP）的三維厚板重建法被證明是評(píng)估血栓長(zhǎng)度的有效工具[28]。

3.1 血栓組織成分的影像學(xué)研究進(jìn)展 傳統(tǒng)成像技術(shù)（即非對(duì)比增強(qiáng)CT和MRI）在評(píng)估血栓成分方面相當(dāng)準(zhǔn)確。研究提示，CT上的大腦中動(dòng)脈高密度影（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）提示血栓富含紅細(xì)胞[20]。體外研究表明，雙能CT在區(qū)分富含紅細(xì)胞和富含纖維蛋白的血栓方面可能有一定作用[21]。在MR成像方面，T2*成像上的低信號(hào)血栓已被證明具有更高的紅細(xì)胞含量，因?yàn)楦缓t細(xì)胞的血栓中鐵密度的增加產(chǎn)生了暈染偽影[20]；而若T2*成像上沒有HMCAS或暈染偽影，則提示該血栓富含纖維蛋白[22]。

其中，x(t)為液壓介質(zhì)被壓縮的長(zhǎng)度減小量隨時(shí)間t變化的函數(shù)。由式(2)可以求解出產(chǎn)生半正弦波載荷的脈寬τ和壓力峰值pmax分別為

綜上，目前關(guān)于血栓成分與機(jī)械取栓策略選擇的探索還比較有限，并沒有令人信服的證據(jù)支持如何根據(jù)血栓成分選擇最優(yōu)的取栓策略。但以纖維蛋白為主要成分的血栓更難取出是一個(gè)較為普遍的看法，因此有必要探索基于該成分的首選機(jī)械取栓方式。

地方政府要加強(qiáng)對(duì)民間資本投資行為的管理和控制，采取有效措施促使投資者依約履行相關(guān)義務(wù)。對(duì)那些造成嚴(yán)重水土流失、遲遲不肯履約的投資者，政府部門要通過法律程序解決問題，相關(guān)執(zhí)法部門要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)民間投資項(xiàng)目具體實(shí)施工作的監(jiān)督，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、制止、查處違法行為。

5 小結(jié)與展望

綜上，對(duì)AIS患者血栓特征的研究表明，血栓的組織學(xué)特征對(duì)血栓來源的判斷及取栓操作的成功率有一定影響。除了普遍使用的組織學(xué)方法之外，還可以使用包括蛋白質(zhì)組學(xué)在內(nèi)的新型分析方法對(duì)血栓成分進(jìn)行深入研究。關(guān)于血栓特征對(duì)治療效果的影響，由于以纖維蛋白為主要成分的血栓取出難度高，所以應(yīng)該積極開發(fā)具有針對(duì)性的新型取栓裝置來提高此類血栓的血管再通率。另外，探索精確而便捷的影像學(xué)方法來識(shí)別不同性質(zhì)的血栓，以指導(dǎo)取栓操作者優(yōu)化血栓取出策略，從而提升AIS的治療效果，也是未來血栓研究的重要方向。

作者貢獻(xiàn)：楊新光進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；楊潔、區(qū)騰飛進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；楊潔撰寫與修訂論文。

本文無利益沖突。