阿利沙坦酯與貝尼地平對(duì)輕中度高血壓患者降壓效果、腎功能及血尿酸影響的對(duì)比研究

曾小林，黃敏強(qiáng)，韓偉，盧加發(fā)，林凡，姜亞娟，張倩，李海鷹

高血壓是一種嚴(yán)重危害我國(guó)居民身體健康的心血管疾病，據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》顯示，我國(guó)高血壓患者達(dá)2.45億[1]。目前，鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）、利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB）是治療高血壓的五大降壓藥，其中ACEI[2]和ARB[3]的降尿蛋白作用確切。貝尼地平是一種新型、長(zhǎng)效的二氫吡啶類CCB，具有很高的親脂性，其可平緩且持續(xù)地降壓[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，貝尼地平具有獨(dú)特的藥理作用，可舒張血管、降低血壓及增加冠狀動(dòng)脈血流量，對(duì)血管平滑肌選擇性高、心臟負(fù)性效應(yīng)小，其對(duì)入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用優(yōu)于傳統(tǒng)CCB[5]。阿利沙坦酯是一種ARB，為非肽類前體藥，常用于治療輕中度高血壓。本研究旨在比較阿利沙坦酯與貝尼地平對(duì)輕中度高血壓患者降壓效果、腎功能及血尿酸的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1月至2021年6月深圳大學(xué)總醫(yī)院心血管內(nèi)科、腎內(nèi)科門診及住院部收治的新發(fā)高血壓患者92例（樣本量計(jì)算公式：均符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）》[6]中的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未服用任何降壓藥物。所有患者中男58例，女34 例；年齡25～75歲，平均年齡（50.9±13.1）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為貝尼地平組（n=45）和阿利沙坦酯組（n=47），兩組患者性別、年齡、吸煙率、身高、體質(zhì)量及體質(zhì)指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件編號(hào)：2020-005-02），所有患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有微量蛋白尿（24 h尿蛋白總量＜3 g）者；（2）腎小球?yàn)V過率（glomemlar filtrationrate，GFR）為 30～90 ml·min-1·（1.73 m2）-1者；（3）血壓≤170/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓、難治性高血壓、白大衣高血壓者；（2）合并嚴(yán)重肝病或肝功能不全（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素≥2倍參考范圍上限值）者；（3）合并腎功能不全（肌酐＞265 μmol/L）者；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏者；（5）合并嚴(yán)重精神疾病及不能配合完成本研究者；（6）需長(zhǎng)期用藥的糖尿病及冠心病者。

1.3 治療方法 貝尼地平組患者給予貝尼地平（北京華素制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：8 mg/片）治療，8 mg/次，晨起空腹口服1次；阿利沙坦酯組患者給予阿利沙坦酯（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：240 mg/片）治療，240 mg/次，晨起空腹口服1次。所有患者分別于服藥后第4、8、12周在門診隨訪1次，降壓目標(biāo)值為＜140/90 mm Hg[6]。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療12周后24 h平均血壓（包括24 h平均收縮壓和24 h平均舒張壓）、腎功能指標(biāo)（包括血肌酐、血β2-微量蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、尿總蛋白/尿肌酐比值）及血尿酸。其中血肌酐和尿肌酐采用苦味酸法檢測(cè)，血β2-微量蛋白采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，尿微量白蛋白和尿總蛋白采用免疫比濁法檢測(cè)，血尿酸采用比色法檢測(cè)。觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和管理，采用雙錄入核查方式；采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，若符合正態(tài)分布則以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布則以M（Q1，Q3）表示，組間及組內(nèi)比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 24 h平均血壓 兩組患者治療前及治療12周后24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，兩組患者24 h平均收縮壓和24 h平均舒張壓分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療12周后24 h平均血壓比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of 24 h mean blood pressure between the two groups before treatment and 12 weeks after treatment

表2 兩組患者治療前及治療12周后24 h平均血壓比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of 24 h mean blood pressure between the two groups before treatment and 12 weeks after treatment

24 h平均舒張壓治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12周后 t配對(duì)值 P值貝尼地平組 45 161±9 131±8 17.780 ＜0.001 95±8 83±9 6.835 ＜0.001阿利沙坦酯組 47 159±12 129±12 18.292 ＜0.001 97±10 82±10 11.088 ＜0.001 t值 0.595 0.646 -1.316 0.192 P值 0.553 0.520 0.191 0.482組別 例數(shù) 24 h平均收縮壓

2.2 腎功能指標(biāo)及血尿酸 兩組患者治療前及治療12周后血肌酐、血β2-微量蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、尿總蛋白/尿肌酐比值、血尿酸比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，兩組患者血肌酐、血β2-微量蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、尿總蛋白/尿肌酐比值、血尿酸分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前及治療12周后腎功能指標(biāo)及血尿酸比較Table 3 Comparison of renal function indexes and blood uric acid between the two groups before treatment and 12 weeks after treatment

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成年人高血壓患病率為27.9%，高血壓患者總數(shù)約為2.45億[1]，且約18%的高血壓患者最終會(huì)出現(xiàn)腎功能不全[7]。減輕靶器官損傷是目前高血壓患者的重要治療目標(biāo)[8]，而血壓控制效果是減輕靶器官損傷的重要保障，腎臟是高血壓損傷的主要靶器官之一。阿利沙坦酯是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的1.1類抗高血壓藥[9]，屬于ARB。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，阿利沙坦酯組患者24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、血肌酐、血β2-微量蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、尿總蛋白/尿肌酐比值及血尿酸分別低于治療前，提示阿利沙坦酯具有降壓、改善腎功能及降低血尿酸的作用，具體機(jī)制主要如下：阿利沙坦酯通過抑制血液循環(huán)及組織中的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活而減少醛固酮分泌、增加腎臟血流量、增加擴(kuò)張血管物質(zhì)（一氧化氮、前列環(huán)素等）的釋放、減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖并抑制其釋放縮血管因子[10]，同時(shí)對(duì)出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用強(qiáng)于入球小動(dòng)脈，進(jìn)而降低腎臟灌注壓、腎小球內(nèi)壓及尿蛋白排泄率[11]。

既往研究表明，貝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/尿肌酐比值、血漿醛固酮水平、血肌酐水平方面優(yōu)于其他CCB[12]。與腎臟保護(hù)作用確切的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑相比，貝尼地平具有相似的降壓、提高肌酐清除率和腎小球?yàn)V過率及降低尿蛋白、尿蛋白/尿肌酐比值和尿β2-微球蛋白的效果[13-14]。YAMAMOTO等[15]研究指出，貝尼地平具有特有的T型鈣通道阻斷作用，其對(duì)L、T和N型3種鈣通道均具有較高的結(jié)合率。貝尼地平可以擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，保護(hù)腎功能[16]，而其他類型CCB主要與L型鈣通道結(jié)合，對(duì)腎臟出球小動(dòng)脈的作用較輕微。MATSUBARA等[17]在高鹽負(fù)荷下給卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠采用或不采用貝尼地平治療2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝尼地平可部分抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高、蛋白激酶C和NADPH氧化酶激活；此外，其還可以阻止多形核白細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激和腎功能損傷。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，貝尼地平組患者24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、血肌酐、血β2-微量蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、尿總蛋白/尿肌酐比值及血尿酸分別低于治療前，提示貝尼地平具有降壓、改善腎功能及降低血尿酸的作用。

本研究結(jié)果還顯示，治療12周后，兩組患者24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、血肌酐、血β2-微量蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、尿總蛋白/尿肌酐比值及血尿酸比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿利沙坦酯與貝尼地平的降壓、改善腎功能及降低血尿酸的作用相似。但貝尼地平自身無(wú)明確藥理機(jī)制可以降低尿酸，推測(cè)原因可能為部分新發(fā)高血壓患者使用降壓藥物治療的同時(shí)改變了生活方式（如低鹽低脂飲食并控制體質(zhì)量），進(jìn)而導(dǎo)致尿酸輕度下降。而阿利沙坦酯降低血尿酸的機(jī)制是干擾近端腎小管細(xì)胞上尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制腎近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，從而發(fā)揮降低血尿酸的作用[18]。因此，推薦阿利沙坦酯作為輕中度高血壓合并高尿酸血癥患者的降壓藥物。

綜上所述，阿利沙坦酯與貝尼地平對(duì)輕中度高血壓患者的降壓效果及腎功能的改善效果相似，但對(duì)于輕中度高血壓合并高尿酸血癥患者推薦使用阿利沙坦酯。

作者貢獻(xiàn)：曾小林進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；韓偉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；盧加發(fā)、林凡、姜亞娟、張倩、李海鷹進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；黃敏強(qiáng)進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無(wú)利益沖突。