尤瑞克林治療不同TOAST分型腦梗死的效果研究

張洋

（丹東市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 丹東 118002）

急性腦梗死有時也被叫做缺血性卒中，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將其定義為卒中或中風(fēng)。急性腦梗死病因主要是多因素引起局部腦組織缺血缺氧進(jìn)而產(chǎn)生病變甚至壞死，而引起該組織支配的系列神經(jīng)功能受損的臨床表現(xiàn)。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制不同，腦梗死可以分為血栓形成、栓塞及腔隙性腦梗死等。臨床上多以血栓形成為主要表現(xiàn)形式，據(jù)統(tǒng)計該類型腦梗死患者約占全腦梗死類型的2/3，從這一角度來說，腦梗死也經(jīng)常被稱之為腦血栓。腦梗死是常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，占全部腦卒中的70%左右[1]。腦梗死TOAST分型是根據(jù)腦梗死的影像學(xué)特征及所表現(xiàn)出的臨床癥狀與體征而進(jìn)行的病因?qū)W分型，它具有良好的信度與效度，對腦梗死的個體化治療有重要意義[2]。它一共可分為5型，大動脈粥樣硬化性卒中（large artery atherosclerosis，LAA）、小動脈閉塞性卒中（small artery occlusion，SAO）及心源性腦栓塞（cardioembolism，CE）是其中的主要分型，此外還有其他原因明確性腦梗死和不明原因腦梗死，不過較少見[3]。尤瑞克林是從健康男性尿中提取的一種糖蛋白，為國家一類天然新藥，它具有選擇性擴(kuò)張腦內(nèi)缺血區(qū)微動脈、輔助局部壞死區(qū)域皮層的血管再生、形成側(cè)支血液通路、減少神經(jīng)性功能缺失等[4-6]。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗表明，尤瑞克林對急性腦梗死具有良好、安全的效果[7-8]。本研究旨在探討尤瑞克林治療不同TOAST分型腦梗死的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取丹東市中心醫(yī)院2017年8月至2019年4月99例明確診斷為急性腦梗死患者，排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)腦梗死者。②短暫性腦缺血發(fā)作者。③發(fā)病至就診時間超過24 h者。④已知24 h內(nèi)服用過或?qū)⒈仨毷褂肁CEI類降壓藥物者。⑤有出血傾向者。⑥有嚴(yán)重肝、腎、肺及循環(huán)疾病者。按TOAST分型分為3組，包括大動脈粥樣硬化性卒中37例（LAA組）：男23例，女14例，年齡44～76歲，平均（57.93±8.92）歲；小動脈閉塞性卒中32例（SAO組）：男21例，女11例，年齡47～78歲，平均（59.42±8.03）歲；心源性腦栓塞30例（CE組）：男18例，女12例，年齡45～77歲，平均（58.36±7.99）歲。3組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 3組患者入院后均予以鎮(zhèn)靜、降血壓血糖、糾正水電紊亂、抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、脫水降顱內(nèi)壓、緩解腦水腫、保護(hù)腦細(xì)胞、自由基清除劑及預(yù)防感染等。在此基礎(chǔ)上，所有患者均靜脈滴注尤瑞克林（東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052065）0.15 U，每日1次，3組患者均連續(xù)觀察2周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后采用NIHSS對患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評估，標(biāo)準(zhǔn)如下?；救褐委熐昂蟮腘IHSS分?jǐn)?shù)差值在91%～100%，0級病殘；顯著進(jìn)步：治療前后的NIHSS分?jǐn)?shù)差值在46%～90%，1～3級病殘；進(jìn)步：治療前后的NIHSS分?jǐn)?shù)差值在18%～45%；無變化：治療前后的NIHSS分?jǐn)?shù)差值≤17%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以（）表示，行t檢驗，P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后NIHSS評分比較 治療后，3組的NIHSS評分均較治療前顯著下降，其中SAO組顯著低于LAA組和CE組，LAA組顯著低于CE組，比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后NIHSS評分比較（）

表1 3組治療前后NIHSS評分比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與SAO組比較，bP＜0.05；與CE組比較，cP＜0.05。

2.2 3組的臨床療效比較 LAA組基本痊愈0例，顯著進(jìn)步7例（18.92%），進(jìn)步24例（64.86%），無變化6例（16.22%），總有效率為83.78%。SAO組基本痊愈1例（3.13%），顯著進(jìn)步12例（37.50%），進(jìn)步17例（53.13%），無變化2例（6.25%），總有效率為93.75%。CE組基本痊愈0例，顯著進(jìn)步3例（10.00%），進(jìn)步18例（60.00%），無變化9例（30.00%），總有效率為70.00%。SAO組的有效率顯著高于LAA組與CE組，LAA的有效率顯著高于CE組，比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

依據(jù)患者影像學(xué)及實驗室理化檢查指標(biāo)，臨床多將缺血性腦卒中分為以下幾種類型，首先為大動脈粥樣硬化型LAA，該類型患者約為腦梗死總發(fā)病率的17.30%，發(fā)病病因為動脈粥樣硬化，該類型患者可經(jīng)頸動脈血管彩超及血管造影或MRA等明確診斷，多可見于頸動脈血管閉塞或狹窄程度達(dá)50%以上。其次為心源性腦栓塞（CE），其臨床發(fā)病率為總發(fā)病率的9.30%，該類型多由于不同因素冠心病、心律失常等引起的心血管血栓，脫落后通過血管循環(huán)對腦部血管進(jìn)行堵塞而引起腦血管病變。其臨床癥狀及理化檢查特征同于LAA，既往病史中可能多次涉及多處腦血管對應(yīng)區(qū)域出現(xiàn)短暫TIA發(fā)作，同時具備可以引起心源性血栓形成的心臟疾病，比如心房顫動等。小血管閉塞引起梗死或多發(fā)腔隙性梗死（SAA）發(fā)病率約為30.90%，該類型患者一般符合以下幾種或至少一種情況：①臨床有明顯的腔隙性腦梗死表現(xiàn)，或者CT及MRI等影像學(xué)檢查可見明顯與臨床表現(xiàn)能呼應(yīng)的病灶，最大直徑＜1.50 cm。②具有臨床表現(xiàn)，但不典型，且臨床影像學(xué)無法提供明確的診斷依據(jù)。③影像學(xué)有典型的病灶，且有臨床癥狀，但不典型。其他多因素引起的缺血性腦梗死（SOE），該類型臨床發(fā)作較少見，約為總體發(fā)病率0.20%，這些致病因素包含但不限于感染、免疫、高凝狀態(tài)、血液病、吸毒等等。該類型患者梗死后CT及MRI多可對應(yīng)顯示病灶。最后，就是不明誘因引發(fā)的梗死（SUE），臨床發(fā)病率為42.30%，該類型患者無明確的發(fā)病因素。上述5種類型，LAA、CE以及SAA為臨床常見，而SOE比較罕見，因此，臨床診斷時應(yīng)根據(jù)患者實際體征及理化指標(biāo)以及患者病程病史等綜合分析。

國內(nèi)外均有研究表明，SAO的發(fā)病率較LAA、CE更高[9]。其中的機(jī)制可能：急性腦梗死的病理改變主要是微動脈粥樣硬化、小動脈脂質(zhì)透明樣變性及纖維蛋白樣壞死，從而引起血管內(nèi)皮受損，血管腔內(nèi)阻力加大，微小粥樣斑塊形成，阻塞或完全閉塞局部管腔[10-11]。腦梗死發(fā)病急且危險性高，稍有不慎則可引起癱瘓、失語甚至死亡。因此，早期積極干預(yù)治療是改善本病預(yù)后的關(guān)鍵，一般來說靜脈溶栓治療的最佳時間為起病4.5 h之內(nèi)，如果發(fā)病超過6 h小于8 h可給予急性期血管內(nèi)治療；依據(jù)患者病史、體征、理化指標(biāo)及并發(fā)癥不同，予以制定合理的個體化及整體治療措施，應(yīng)聯(lián)合神經(jīng)外科、康復(fù)中心及護(hù)理人員等共同參與制訂方案，進(jìn)而最大可能去提高患者的預(yù)后及恢復(fù)情況。一般基礎(chǔ)治療包括包括維護(hù)患者正常體征及生理功能，盡量避免出現(xiàn)并發(fā)癥等。而解除或改善可能引起腦血管疾病加重的危險因素，規(guī)劃社區(qū)二級預(yù)防則是實現(xiàn)基礎(chǔ)治療的重要方法。比如勸誡患者改變生活習(xí)慣，嚴(yán)格控制煙酒等不良嗜好，適當(dāng)運動，合理膳食，舒緩心情，這是預(yù)防腦血管發(fā)病及復(fù)發(fā)的重要方法之一。其次應(yīng)通過藥物治療，包括調(diào)血壓、監(jiān)測血糖、控制血脂等。①調(diào)血壓：結(jié)合患者身高、體質(zhì)量、年齡等基礎(chǔ)情況，一般建議將患者血壓控制在≤140/90 mm Hg，如無不耐受及其他合并癥情況，最理想指標(biāo)需控制到≤130/80 mm Hg。如高血壓同時合并有2型糖尿病患者則應(yīng)進(jìn)一步將血壓控制在高于130低壓80 mm Hg以內(nèi)，降壓藥物選擇應(yīng)優(yōu)先考慮ACEI及ARB類，因其同時有利于心腦血管疾病[12]。②監(jiān)測血糖：晨起空腹血糖指標(biāo)不應(yīng)高于7.0 mmol/L，7日內(nèi)糖化血紅蛋白應(yīng)不高于6.5%，除合理運動，節(jié)制飲食外，如有必要應(yīng)給予合理口服降糖藥干預(yù)治療，如仍無法達(dá)標(biāo)，則選擇適合的胰島素進(jìn)行干預(yù)。③調(diào)脂治療：a.對于合并高膽固醇的TIA及缺血性卒中患者，應(yīng)嚴(yán)格控制低脂飲食，同時合理規(guī)劃生活習(xí)慣，提倡多戶外運動，如無明顯改善，應(yīng)及早應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥物進(jìn)行干預(yù)，務(wù)必將LDL-C控制在2.59 mmol/L以內(nèi)或讓LDL-C水平的下降程度達(dá)到30%～40%。b.對于同時合并多種危險因素可能誘導(dǎo)缺血性卒中和TIA發(fā)作的人群，如血脂檢查提示LDL-C＞2.07 mmol/L，應(yīng)將其嚴(yán)格控制在2.07 mmol/L以下或?qū)DL-C下降幅度超過原有40%。c.如患者存在顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性斑塊或有動脈血管性栓塞依據(jù)的缺血性卒中患者，應(yīng)要求患者及早進(jìn)行強(qiáng)化他汀藥物干預(yù)治療，應(yīng)將LDL-C控制在＜2.07 mmol/L[13]。d.他汀類藥物長期服用大概率安全，無明顯不良反應(yīng)。但應(yīng)用時應(yīng)定期監(jiān)測，觀察患者是否存在肌痛或肝酶升高情況，如發(fā)現(xiàn)上述情況出現(xiàn)，應(yīng)及時調(diào)整藥物劑量必要時予以停止他汀類治療，改為其他調(diào)血脂方案；老年患者如合并重要臟器功能不全或多種藥物聯(lián)合使用時，應(yīng)注意合理配伍并監(jiān)測不良反應(yīng)。e.對于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險和獲益，建議謹(jǐn)慎使用他汀類藥物。特殊治療主要包括溶栓治療、抗血小板聚集及抗凝藥物治療、神經(jīng)病保護(hù)劑、血管內(nèi)介入治療和手術(shù)治療等[14]。

循證醫(yī)學(xué)證實，溶栓治療、抗血小板治療、抗凝治療及卒中單元是目前治療腦梗死的4種有效方法，其中超早期溶栓治療是治療急性腦梗死的核心，能有效開通閉塞動脈，挽救缺血半暗區(qū)，但有嚴(yán)格的治療時間窗[15-17]。

尤瑞克林的主要化學(xué)成分是組織型激肽原酶，可通過活化激肽原而產(chǎn)生胰激肽等多種激肽類活性物質(zhì)，激肽可結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞激肽受體而發(fā)揮促血管舒張、促新生血管生成、抑制炎性反應(yīng)等多重生物學(xué)效應(yīng)。動物實驗表明，尤瑞克林可使大腦中動脈閉塞大鼠腦室下神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化，并向梗死灶周圍遷移，同時還能重建梗死區(qū)域的循環(huán)[18-20]。還有動物實驗尤瑞克林可表明，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減少病灶區(qū)炎性細(xì)胞聚集而發(fā)揮神經(jīng)組織保護(hù)作用[21-24]。尤瑞克林可減少腦缺血再灌注損傷造成的巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤。Ⅲ期臨床試驗表明，急性腦梗死后，尤瑞克林可在短時間內(nèi)建立二級側(cè)支循環(huán)，改善缺血半暗帶區(qū)的血流量[25-28]。本研究采用尤瑞克林治療不同TOAST分型腦梗死，結(jié)果顯示，治療后，3組的NIHSS評分均較治療前顯著下降，其中SAO組顯著低于LAA組和CE組，LAA組顯著低于CE組。LAA組總有效率為83.78%，SAO組總有效率為93.75%，CE組總有效率為70.00%，SAO組的有效率顯著高于LAA組與CE組，LAA的有效率顯著高于CE組。提示，尤瑞克林可作為小動脈閉塞性卒中的優(yōu)選藥物。

綜上所述，尤瑞克林治療腦梗死的總體效果較好，其中對小動脈閉塞性卒中的效果尤為突出。