初始不可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療后行肝切除術(shù)九例臨床特征分析

韓福洲，錢紅綱，胡越，趙炳善，曲軍，王德仲

（1.航天中心醫(yī)院 普外科，北京 100049；2.北京大學腫瘤醫(yī)院 裕和腫瘤中心，北京 100039）

原發(fā)性肝癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2020年全球新發(fā)病例數(shù)超過90.6萬人，死亡83.0萬人，分別居惡性腫瘤新發(fā)病率和病死率的第6 位和第3位[1]?，F(xiàn)階段，肝癌患者獲得長期生存最重要的手段為包括肝切除和肝移植在內(nèi)的外科手術(shù)[2]；但肝癌患者多在中晚期確診，已失去手術(shù)機會。因此，將不可手術(shù)的中晚期肝癌通過降期治療轉(zhuǎn)化為可手術(shù)是提高肝癌治療效果的重要手段，經(jīng)過轉(zhuǎn)化后行手術(shù)治療的肝癌患者，其術(shù)后5年生存率可達50%～60%，與早期肝癌切除后的生存率相當[3]。既往研究多通過動脈栓塞化療等局部治療手段來控制病情進展或使腫瘤降期轉(zhuǎn)化，但結(jié)果并不理想，近期靶向藥物及免疫藥物的發(fā)展使得初始不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療有了新的選擇[3-5]。本研究團隊近期對9例初始不可切除的肝癌患者經(jīng)免疫治療聯(lián)合靶向治療成功轉(zhuǎn)化后行肝切除術(shù)，效果較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019 年1 月至2021 年4 月間航天中心醫(yī)院普外科及北京大學腫瘤醫(yī)院裕和腫瘤中心收治的39例初始不可切除的肝癌患者。初始不可切除肝癌的標準：（1）巴塞羅那分期（BCLC）B期或C期，肝硬化者預(yù)計殘肝體積＜40%，無肝硬化者預(yù)計殘肝體積＜30%，腫瘤無肝外侵犯；（2）肝臟體積由增強CT等影像學檢查評估。39例中，因疾病進展或不良反應(yīng)停藥者18例；疾病穩(wěn)定、緩解共21例，符合手術(shù)指征者11例，成功行肝切除手術(shù)且切緣陰性者共9例，本研究因此對這9例患者臨床特征進行分析。

9 例患者均為男性，中位年齡48（33～61）歲，均合并乙肝肝硬化，治療前肝功能Child-Pugh A級4例，B級5例；BCLC分期B期4例，C期5例；PS評分均≤1分；治療前行穿刺活檢2例。

1.2 轉(zhuǎn)化治療方案

6例為帕博利珠單抗200 mg q3W聯(lián)合侖伐替尼8 mg qd方案（方案1）；1 例為卡瑞利珠單抗200 mg q3W聯(lián)合侖伐替尼8 mg qd方案（方案2）；1例為卡瑞利珠單抗200 mg q3W聯(lián)合阿帕替尼250 mg qd方案（方案3）；1例為信迪利單抗單抗200 mg q3W聯(lián)合侖伐替尼8 mg qd方案（方案4）；治療周期數(shù)均以PD-1應(yīng)用次數(shù)記，3周為1個周期；病例9于術(shù)前1月行肝左葉病灶介入治療（TACE）。具體見表1。

表1 9例初始不可切除肝癌患者基本資料及轉(zhuǎn)化治療方案

1.3 轉(zhuǎn)化治療效果評價

治療前均行腹部增強CT檢查及AFP等腫瘤標志物以作為基線；每6周復(fù)查，依據(jù)實體腫瘤免疫療效評價標準（iRECIST）評效。

1.4 肝切除術(shù)

取上腹部正中或右側(cè)肋緣下反L切口進腹，切除膽囊后解剖肝門板，游離并整束阻斷腫瘤所在肝葉的Glisson蒂，解剖第二肝門，阻斷回流相應(yīng)肝段的肝靜脈（根據(jù)需要決定是否結(jié)扎切斷），沿著缺血區(qū)域的標記線斷肝。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)化治療情況

2.2 肝切除術(shù)情況

全部9例患者轉(zhuǎn)化成功后開腹行規(guī)則肝切除術(shù)，術(shù)前均停藥4 周，并行肝臟三維重建協(xié)助手術(shù)方案制定；術(shù)后病理提示均為R0切除，病理學完全緩解（pCR）1 例。具體手術(shù)范圍為：左半肝切除術(shù)5 例；右半肝切除術(shù)3例，左半肝聯(lián)合尾狀葉切除術(shù)1例；1例患者因術(shù)后腹腔出血行再次手術(shù)，余患者無明顯手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生；術(shù)后住院時間（12.9±2.1）d。附病例9 診治過程中影像學變化（圖1）及術(shù)中操作（圖2）、大體標本（圖3）。

圖1 轉(zhuǎn)化治療過程中影像學改變：箭頭處為腫瘤，三角處為新發(fā)病灶

圖2 右半肝切除術(shù)中圖片：箭頭所指處為腫瘤

圖3 手術(shù)切除標本：箭頭處為腫瘤

術(shù)前治療周期數(shù)為（9.6±2.2）周期，治療過程中5 例患者出現(xiàn)高血壓，予以降壓藥物對癥治療后血壓均控制良好；乏力6例，腹瀉2例；均為2級或以下不良反應(yīng)，對癥處理后好轉(zhuǎn)，無中斷用藥病例；出現(xiàn)假性進展1例。

2.3 隨訪情況

9例患者均建議術(shù)后2年內(nèi)每3個月復(fù)查腹部增強CT及AFP等腫瘤標志物。9例患者均隨訪至2021年4月，術(shù)后中位隨訪時間10.1個月；術(shù)后復(fù)發(fā)2例，余7 例患者生存狀態(tài)良好，隨訪期間無死亡病例出現(xiàn)。見表2。

表2 9例患者轉(zhuǎn)化治療后肝切除術(shù)治療和隨訪情況

3 討論

外科手術(shù)治療仍是目前肝癌患者獲得長期生存的最重要治療手段，但初始可切除肝癌患者占比僅為20%～30%[2]；不可切除肝癌的降期轉(zhuǎn)化為可手術(shù)可改善肝癌患者預(yù)后。既往針對晚期腫瘤本身的治療手段主要為經(jīng)肝動脈栓塞（TAE）、經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE）、經(jīng)肝動脈栓塞放療（TARE）、經(jīng)肝動脈灌注化療（HAIC）、立體定向放射治療（SBRT）、局部同步放化療（CCRT）等局部治療；對于殘肝體積不足的潛在可切除病例可選擇術(shù)前門靜脈栓塞（PVE）或行聯(lián)合肝實質(zhì)離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除（ALPPS）術(shù)[3]。TACE和TARE等介入治療是降期治療常用手段，約有9.8%～12.0%的患者可成功降期[6]，但患者對TACE的治療反應(yīng)隨介入次數(shù)增加而下降，且多次TACE可能導(dǎo)致肝損害，影響轉(zhuǎn)化后的手術(shù)安全性。而TARE是將90Y微球經(jīng)肝動脈置入腫瘤內(nèi)部，阻斷腫瘤血供的同時發(fā)揮放療作用，目前已有研究證實該療法確切有效，但在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用尚未獲得足夠數(shù)據(jù)支持[3]。近年來，HAIC在中晚期肝癌中的應(yīng)用取得了較多進展，有多項臨床研究證實HAIC效果優(yōu)于TACE及索拉非尼，當HAIC聯(lián)合放療時可使患者獲得更高的轉(zhuǎn)化率[7]。針對殘余肝體積不足，目前采用的較多手段為PVE，但剩余肝體積增長較慢，治療過程中存在腫瘤進展導(dǎo)致治療失敗的風險，有研究報道PVE聯(lián)合TACE等治療可控制等待期間腫瘤進展發(fā)生率[8]，ALPPS手術(shù)可在短時間內(nèi)增加剩余肝體積，減少等待過程中的腫瘤進展風險，但其圍手術(shù)期的并發(fā)癥較高[3]。

相較上述治療方法，靶向及免疫治療無創(chuàng)、用藥簡單、嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低，客觀反應(yīng)率高[5]。靶向治療方面，侖伐替尼在Kudo等[9]研究中的中位生存時間（mOS）及所有的次要終點均顯著優(yōu)于索拉非尼組；阿帕替尼可顯著延長一線耐藥的晚期HCC患者的OS時間和無進展生存（PFS）時間，患者耐受性好，安全可控[10]；多納非尼對比索拉非尼的ZGDH3 研究也報道了陽性結(jié)果[11]；但單藥靶向治療仍需經(jīng)進一步研究來篩選靶向藥物的優(yōu)勢人群[12]。免疫方面，納武利尤單抗（O藥）在2017 年被美國批準用于索拉非尼耐藥進展期肝癌的二線治療。CheckMate040 研究顯示：O藥的一線客觀緩解率（ORR）約為20%～23%，二線治療ORR為16%～19%；一線初治患者mOS達28.6 個月，二線患者mOS分別達到了15.6 個月（擴展組）和15 個月（遞增組）[13]；帕博利珠單抗（K藥）二線II期臨床研究KEYNOTE224試驗也獲得了陽性結(jié)果[14]；但由于試驗設(shè)計問題，O藥及K藥治療晚期肝癌的III期臨床試驗均未達到預(yù)期[15-16]。相較于免疫及靶向單藥治療的不盡人意，多項有關(guān)免疫聯(lián)合靶向治療晚期肝癌的臨床研究獲得陽性結(jié)果。IMbrave150 研究顯示：阿替利株單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的PFS、ORR等均顯著優(yōu)于索拉非尼[17]。KEYNOTE-524 研究結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合K藥聯(lián)合組的ORR高達46%；mOS達22個月，mPFS達9.3個月[18]。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物的ORIENT-32的研究結(jié)果顯示中，聯(lián)合組mOS時間顯著延長、ORR顯著升高[19]。除上述組合外，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合CS1003、信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼等組合也獲得了較好的有效性和安全性[20]。

本研究中9 例患者分期為巴塞羅那B期或C期，治療前不可手術(shù)，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療術(shù)后病理顯示切緣均為陰性，其中pCR一例，提示靶向聯(lián)合免疫治療確切有效；共有4種藥物組合方案入組，提示有效的免疫及靶向藥物組合可有多種。轉(zhuǎn)化治療需（9.6±2.2）周期，用時較長且個體間差異較大，可能與藥物的選擇、腫瘤負荷及手術(shù)時機的選擇等因素有關(guān)。成功轉(zhuǎn)化病例占所有初始不可手術(shù)病例的比例約為23.1%，低于國內(nèi)張雯雯等[21]報道的30.3%，考慮為采用不同腫瘤分期系統(tǒng)及評效標準所致。治療過程中9 例均出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，其中5 例高血壓，6 例乏力，2 例腹瀉；4 例出現(xiàn)兩種不良反應(yīng)，均為1、2級不良反應(yīng)，未觀察到3級及以上不良反應(yīng)，無不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥病例，提示可耐受的不良反應(yīng)與患者獲得足夠的治療周期數(shù)相關(guān)，進而提高患者轉(zhuǎn)化成功的幾率。9例患者術(shù)后住院時間為（12.9±2.1）d；1例患者圍手術(shù)期因腹腔出血行非計劃再次手術(shù)，考慮為術(shù)后拔管過程中患者反應(yīng)劇烈及首次手術(shù)時創(chuàng)面止血不徹底有關(guān)，與術(shù)前治療并無明顯因果關(guān)系；余8 例患者并無明顯圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生，提示轉(zhuǎn)化成功后行手術(shù)治療是安全的。病例9 治療兩周期后復(fù)查發(fā)現(xiàn)病灶增大，肝左葉出現(xiàn)新發(fā)病灶，結(jié)合患者肝區(qū)疼痛等癥狀明顯緩解及AFP明顯下降，考慮為假性進展，繼續(xù)原方案治療后病灶明顯縮?。籄FP逐漸降至正常；為達根治效果，術(shù)前對肝左葉新發(fā)病灶進行介入治療，術(shù)前影像學檢查及三維重建未提示肝左葉占位性病變，術(shù)中彩超也未提示肝左葉惡性占位，遂未行肝左葉病灶切除，該病例術(shù)后隨訪7個月余，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象，印證了該病例為R0 切除；該病例術(shù)后病理為pCR，假進展與pCR之間的相關(guān)性尚需進一步證據(jù)支持。所有轉(zhuǎn)化成功患者均為男性，考慮與男性在肝癌病例中占比較高及此樣本量較小有關(guān)。2例患者于術(shù)后第二次復(fù)查時發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，可能與腫瘤細胞的異質(zhì)性所致殘肝內(nèi)影像學未發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤病灶殘留有關(guān)。此2例患者治療前均為巴塞羅那C期、肝功能B級、均經(jīng)歷12 周期治療，治療過程中均出現(xiàn)了1 種以上不良反應(yīng)，這些臨床特征是否與術(shù)后早期復(fù)發(fā)直接相關(guān)尚需更多證據(jù)支持。余7例患者生存狀況良好，未觀察到復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；也尚未觀察到死亡病例出現(xiàn)，可能與樣本量小、隨訪時間過短有關(guān)。本研究結(jié)果提示：對于初始不可切除肝癌，免疫聯(lián)合靶向治療可使部分腫瘤成功降期，讓患者獲得手術(shù)機會，且不增加手術(shù)相關(guān)風險。

現(xiàn)階段中晚期肝癌的免疫聯(lián)合靶向治療仍有較多問題如腫瘤分期和評效標準的選擇、手術(shù)時機、術(shù)后是否繼續(xù)治療及治療周期等尚無定論，但該治療方式在中晚期肝癌中的有效性和安全性已經(jīng)得到了認可；相信可通過進一步的研究可篩選出獲益人群，精準施策，從而使更多患者獲益。