肝豆?fàn)詈俗冃院喜⑾虑鹉X性肥胖1例

林康 王共強(qiáng) 馬心鋒

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病，是一種遺傳性銅代謝障礙所致肝臟及基底核損害為主的疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、腎損害及角膜K-F環(huán)等。下丘腦性肥胖，是指下丘腦能量調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能和/或結(jié)構(gòu)受損所導(dǎo)致的，以食欲亢進(jìn)、體質(zhì)量短期內(nèi)迅速增加及內(nèi)分泌功能紊亂等為主要表現(xiàn)的綜合征，其中食欲亢進(jìn)是其最重要的臨床特征之一，臨床可表現(xiàn)為難以控制的飲食增多，食欲亢進(jìn)或飽腹感減退等。有關(guān)肝豆?fàn)詈俗冃院喜⑾虑鹉X性肥胖臨床報告較為罕見，本文主要通過回顧性分析1例肝豆?fàn)詈俗冃院喜⑾虑鹉X性肥胖的臨床特點進(jìn)一步提高對本病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男，23歲，因“檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化9年”入院?；颊?011年因外傷入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腹部B超提示“肝硬化、脾臟腫大”，肝炎病毒學(xué)指標(biāo)均正常。進(jìn)一步查“銅藍(lán)蛋白減低，角膜K-F環(huán)陽性”，診斷“肝豆?fàn)詈俗冃浴?，后多次入我院?qū)銅治療。發(fā)病以來患者飽腹感減退，攝食量較前明顯增加，體重迅速增加，呈均勻性肥胖，且體力活動量顯著下降，發(fā)病后體重迅速上升約60 kg，后體重漸趨于穩(wěn)定。查體：身高 180 cm，體質(zhì)量 130 kg，BMI值 40.1 kg/m2，呈均勻性肥胖，神清，言語清晰，慢性肝病面容，雙側(cè)瞳孔直徑約3.0 mm，光反射靈敏。四肢肌力、肌張力均正常。四肢腱反射（++），雙側(cè)病理征（-）。腹膨軟，無壓痛及反跳痛，移動性濁音（-），雙下肢不腫。輔助檢查：γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶78 U/L。空腹血糖6.72 nmol/L。糖化血紅蛋白5.3%。血清銅2.31 μmol/L（參考值 10.50～22.00 μmol/L），銅藍(lán)蛋白 43.7 mg/L（參考值 200～420 mg/L）， 銅氧化酶 0.054 OD （參考值＞0.200 OD）。角膜K-F環(huán)陽性。睪酮11.73 ng/mL（男性參考值2.49～9.38 ng/mL）， 泌乳素 24.22 ng/mL （男性參考值4.04～15.2 ng/mL），促黃體生成素 5.24 mIU/L（男性參考值 1.7～8.6 mIU/L），促卵泡生成素1.90 mIU/L（男性參考值1.5～12.4 mIU/L），雌二醇 73.73 pg/mL （男性參考值 11.3～43.2 pg/mL）,生長激素 0.211 ng/L（男性參考值＜3.000 ng/L），腎上腺素139.68 ng/L（參考值＜280 ng/L），多巴胺 98.78 ng/L（參考值＜200 ng/L）,去甲腎上腺素602.62 ng/L（參考值＜1700 ng/L），醛固酮 162.21 ng/L（參考值 30～180 ng/L），皮質(zhì)醇 179.0 nmol/L（參考值 138～690 nmol/L），C 肽 1.000 nmol/L（參考值 0.37～1.47 nmol/L），胰島素 126.70 pmol/L（參考值17.8～173.0 pmol/L）。 抗胰島細(xì)胞抗體（-），胰島素自身抗體（-）。頭顱MRI檢查報告：雙側(cè)下丘腦及基底節(jié)區(qū)異常信號，垂體瘤（如圖1）。診斷：肝豆?fàn)詈俗冃?、肝硬化、下丘腦性肥胖。治療經(jīng)過：住院予以DMPS驅(qū)銅，輔以保肝、間歇補(bǔ)充鈣鋅等綜合治療。期間嘗試使用生長激素激動劑奧曲肽治療約1周，治療期間患者攝食量明顯減少，體重減輕，出院時體質(zhì)量約下降10 kg，BMI值37.0 kg/m2。

圖1 頭顱MRI影像學(xué)改變

2 討論

2.1 下丘腦性肥胖的病因 顱內(nèi)腫瘤是下丘腦性肥胖最常見的病因，其中以顱咽管瘤引起下丘腦性肥胖最為常見，垂體腺瘤、腦膜瘤等引起下丘腦性肥胖也有相關(guān)報告。研究發(fā)現(xiàn)[1-2]，成人及兒童顱咽管瘤手術(shù)治療后導(dǎo)致下丘腦性肥胖的幾率分別為66%和42%。炎性反應(yīng)性疾病，如肉狀瘤病、蛛網(wǎng)膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核等亦可導(dǎo)致下丘腦性肥胖。此外，多種抗精神劑可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能、腎上腺素能及5-羥色胺能等神經(jīng)遞質(zhì)活性從而影響下丘腦能量信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致體重增加。研究顯示，長期服用抗精神劑的患者發(fā)生肥胖的幾率是普通人的3倍。其他如顱腦外傷、遺傳因素，也可導(dǎo)致下丘腦性肥胖[3]。該患者無顱內(nèi)腫瘤、炎癥反應(yīng)性疾病及抗精神劑等可導(dǎo)致肥胖的相關(guān)疾病或病因，影像學(xué)可見明確下丘腦-垂體損害，發(fā)病以來體重迅速增加，呈均勻性肥胖，故可診斷下丘腦性肥胖。但肝豆?fàn)詈俗冃缘湫陀跋駥W(xué)改變主要以雙側(cè)基底核、丘腦及腦干等為主，累及下丘腦-垂體相對較罕見，至于該患者下丘腦-垂體損害是否與該病相關(guān)尚不明確。

2.2 下丘腦性肥胖的發(fā)病機(jī)制 目前認(rèn)為下丘腦性肥胖的發(fā)病機(jī)制主要與下丘腦能量調(diào)節(jié)通路受損、體液因子異常作用（瘦素、高胰島素、胃饑餓素等）及自主神經(jīng)功能異常有關(guān)。弓狀核、下丘腦室旁核、腹內(nèi)側(cè)核及背內(nèi)側(cè)核等共同參與機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，正常情況下，弓狀核是能量調(diào)節(jié)關(guān)鍵中樞，瘦素及胰島素信號經(jīng)神經(jīng)元傳導(dǎo)作用于此，下丘腦弓狀核受損導(dǎo)致瘦素和胰島素信號通路破壞，從而導(dǎo)致肥胖發(fā)生[4-5]。LUSTIG等[6]研究認(rèn)為，下丘腦受損時，副交感神經(jīng)信號輸出增加，從而刺激胰島B細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌，而胰島素是下丘腦性肥胖的一種重要驅(qū)動力。胃饑餓素（Ghrelin），是由胃腸道細(xì)胞分泌的一種氨基酸類激素，可直接作用于下丘腦弓狀核，刺激神經(jīng)肽Y神經(jīng)元表達(dá)，從而促進(jìn)攝食。Prader-Willi綜合征患者的血漿胃饑餓素明顯升高，且與食欲亢進(jìn)及體重增加相關(guān)[7]。ROEMMLERZEHRER等[8]通過對胃腸激素生長素釋放肽對顱咽管瘤和下丘腦性肥胖患者飽腹感的調(diào)節(jié)作用分析指出：降低胃饑餓素和胃腸激素生長素的分泌，可引起中樞饑餓或飽腹感調(diào)節(jié)功能紊亂，并據(jù)此推測外周α-黑素細(xì)胞刺激素可能為下丘腦性肥胖的致病原因之一。ACTH直接參與調(diào)節(jié)腎上腺素的分泌。動物試驗表明，下丘腦結(jié)構(gòu)損傷可引起交感神經(jīng)活性降低，ACTH分泌減少，進(jìn)而導(dǎo)致腎上腺素水平降低，直接或間接影響脂質(zhì)代謝，促使下丘腦性肥胖的發(fā)生[9]。研究認(rèn)為[10]，中樞迷走神經(jīng)可通過調(diào)節(jié)胰腺分泌功能，從而影響能量代謝，最終引起肥胖。目前認(rèn)為下丘腦損害后迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，是引起高胰島素血癥的重要原因之一，臨床可通過迷走神經(jīng)切除術(shù)，從而防止高胰島素血癥和大鼠模型發(fā)生下丘腦性肥胖[11]。

2.3 下丘腦性肥胖的藥物治療 目前針對下丘腦性肥胖的治療主要包括以下3種：飲食及生活干預(yù)治療、藥物治療及手術(shù)治療。其中藥物治療主要包括：生長激素激動劑（如：奧曲肽）、擬交感活性藥物（如：右旋安非他明，麻黃堿等）、三碘甲狀腺原氨酸、瘦素、胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）激動劑（如：艾塞那肽）、減重藥物（如：西布曲明,但已退出市場）等。BEREKET等[12]研究發(fā)現(xiàn)，通過皮下注射使用奧曲肽，半年后8例下丘腦性肥胖患者體重均顯著下降。但也有研究發(fā)現(xiàn)[13]，奧曲肽可降低Prader-Willi綜合征患者的ghrelin水平，但是對患者的食欲及體重?zé)o明顯影響。HOCHBERG等[11]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，l2例接受右旋安非他明治療后的下丘腦性肥胖兒童患者，其中10例體重顯著下降或保持穩(wěn)定，同時嗜睡癥狀明顯改善。此外，GREENWAY等[14]通過麻黃堿和咖啡因治療下丘腦性肥胖，臨床效果較顯著。下丘腦性肥胖的患者常伴中樞性甲減。研究發(fā)現(xiàn)，三碘甲狀腺原氨酸替代治療有利于減輕體重，且接受治療的患者血清T3水平均升高，亦未出現(xiàn)甲亢癥狀或體征[18]。對于先天性瘦素缺乏的患者，采用重組瘦素替代治療，既可抑制飲食、降低體重，又可增加體力活動，同時還有助于青春期發(fā)育[15]。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，是一種新型降糖藥，主要通過將飽感沖動經(jīng)傳入神經(jīng)傳遞至下丘腦弓狀核、腦干孤束核或背內(nèi)側(cè)核，或直接作用于這些部位的相關(guān)受體，既能有效地控制血糖，又能通過增加飽腹感抑制食欲，從而達(dá)到減輕體重的目的[16-17]。ELFERS等[18]通過對下丘腦性肥胖模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)，接受GLP-1激動劑治療組大鼠攝食量及體重顯著低于對照組。還有研究發(fā)現(xiàn)，伴或不伴糖尿病的下丘腦性肥胖患者經(jīng)GLP-1治療后體重均呈明顯下降趨勢，僅少數(shù)病例因藥物反應(yīng)不能耐受[19-20]。對于該患者，嘗試使用生長激素激動劑奧曲肽治療，患者食欲亢進(jìn)明顯減退，進(jìn)食量減少，治療后體重指數(shù)下降，更進(jìn)一步證實奧曲肽治療下丘腦性肥胖的有效性。

該患者無顱內(nèi)腫瘤、炎癥反應(yīng)性疾病及抗精神劑等可導(dǎo)致肥胖的相關(guān)疾病或病因，但影像學(xué)可見明確下丘腦-垂體損害，發(fā)病以來體重迅速增加，呈均勻性肥胖，故可診斷下丘腦性肥胖。眾所周知，肝豆?fàn)詈俗冃缘湫陀跋駥W(xué)改變主要以雙側(cè)基底核、丘腦及腦干等為主，累及下丘腦-垂體相對較罕見，至于該患者下丘腦-垂體損害是否與該病相關(guān)，目前仍有待于進(jìn)一步研究。