煙曲霉菌致免疫功能正常成人顱內(nèi)炎性肉芽腫1例☆

張曉娟 李守巍

煙曲霉菌是一種腐生真菌，在花園和溫室土壤肥料等自然環(huán)境中大量存在。顱內(nèi)煙曲霉菌的感染較少見，且多發(fā)生在免疫功能低下的患者，以炎性肉芽腫的病理形式表現(xiàn)的患者更是十分罕見。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，顱內(nèi)炎性肉芽腫報(bào)告僅有2例，且患者均未救治成功[1]。首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院成功救治1例煙曲霉菌顱內(nèi)感染的患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男，27歲，主因“突發(fā)不能言語伴表情呆滯10 d”入院?；颊哂谌朐呵?0 d工作中突然出現(xiàn)不能言語，雙眼無神，表情呆滯等癥狀，當(dāng)即被同事送往當(dāng)?shù)鼐癫？漆t(yī)院，行頭顱MRI示左額葉占位性病變。轉(zhuǎn)入三博腦科醫(yī)院。查體：體溫 36.2℃，脈博 72次/分，呼吸 18次/分，血壓120 mmHg/65 mmHg，嗜睡，表情呆滯，失語，計(jì)算力、定向力查體不配合，雙側(cè)瞳孔直徑4.0 mm，對光反射靈敏，鼻唇溝無變淺，全身深淺感覺查體不合作，四肢肌張力、肌力正常，左下肢巴賓斯基征陰性，右下肢巴賓斯基征可疑陽性。入院頭顱MRI檢查：左額葉占位，考慮炎性改變。見圖1。肺CT結(jié)果示左肺下葉背段炎？乙肝抗原、梅毒抗體、丙肝抗體、抗HIV均陰性。結(jié)核分枝抗菌抗體（-）。EBV抗體陰性。巨細(xì)胞病毒抗體陰性。血常規(guī)示白細(xì)胞7.49×109/L，淋巴細(xì)胞1.5×109/L，中性粒細(xì)胞5.35×109/L。生化檢查示總蛋白67.67 g/L，白蛋白/球蛋白為2.19。尿常規(guī)比重1.032，其他正常。凝血D-二聚體0.73 μg/mL。

圖1 影像資料 A、B為入院時(shí)頭部增強(qiáng)的T1WI；C、D為入院時(shí)頭部T2WI。A-D頭顱MRI示左額葉白質(zhì)區(qū)見大片不均勻長T1WI長T2WI信號(hào)影?？紤]炎性變？ E為入院時(shí)頭CT示左額葉見大片狀不均勻略低密度；F為第1次術(shù)后頭CT示左側(cè)腦室受壓變窄，幕上中線結(jié)構(gòu)右偏，左側(cè)大腦半球腦溝變窄；G為第2次術(shù)前，意識(shí)加深后復(fù)查CT，顯示中線右偏約2 cm，病情明顯加重，已形成腦疝；H為第2次術(shù)后頭CT示幕上中線輕度右偏；I為入院時(shí)肺CT可見左肺下葉背段炎癥。

入院后第3天，患者出現(xiàn)右側(cè)肢體肌力下降到2級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)。予以脫水藥物及激素甲潑尼龍（米樂松）80 mg，密切觀察病情。由于患者病情進(jìn)展，顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯，入院第5天急診全麻下行左額開顱病損切除術(shù)。術(shù)中見腦組織壓力明顯增高，病變位于左額腦內(nèi)，實(shí)性，色灰黃、質(zhì)稍韌、邊界不清，血供一般，病變深達(dá)胼胝體，術(shù)中快速病理提示炎性肉芽腫，行病灶部分切除術(shù)，術(shù)后積極對癥治療。術(shù)后第1天查體：左側(cè)肢體肌力3級(jí)，右側(cè)肢體肌力1級(jí)。術(shù)后第2天病理回報(bào)：顱內(nèi)真菌感染伴肉芽腫形成（見圖2）。D-二聚體4.66 μg/mL。術(shù)后第3天患者突然出現(xiàn)意識(shí)障礙，右下肢肌張力增高，查體：淺昏迷狀態(tài)，左側(cè)肢體肌力3級(jí)、右側(cè)肢體肌力1級(jí)，左側(cè)下肢巴賓斯基征陰性，右側(cè)下肢巴賓斯基征陽性。急查頭顱CT示：左側(cè)腦室受壓變窄，中線結(jié)構(gòu)右偏超過1 cm，已形成腦疝，手術(shù)指征明確。急診第2次手術(shù)：行左額原切口開顱病變切除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)中可見腦組織張力明顯增高，病變實(shí)性，色灰黃，質(zhì)稍韌、邊界不清。第1次術(shù)后病理結(jié)果已明確為真菌感染，本次術(shù)后只送檢組織培養(yǎng)同時(shí)直接鏡下檢查，未送病理檢查，予以甘露醇降顱壓、抑酸、預(yù)防感染及對癥治療，并經(jīng)驗(yàn)性使用氟康唑200 mg，每天一次抗真菌治療?；颊咝g(shù)后朦朧狀態(tài)，可自主睜眼，無法遵囑活動(dòng)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，右側(cè)上肢肌力1級(jí)，右側(cè)下肢肌力2級(jí)，肌張力正常。第2次術(shù)后組織鏡檢結(jié)果為真菌菌絲生長，考慮為煙曲霉菌，給予伏利康唑負(fù)荷量400 mg，后給予300 mg，每12 h一次抗真菌治療。術(shù)后第4天組織培養(yǎng)結(jié)果：煙曲霉菌感染。因第2次手術(shù)后的組織培養(yǎng)結(jié)果與第1次手術(shù)后的病理檢查結(jié)果是一致的，故明確診斷為煙曲霉菌顱內(nèi)感染，給予卡泊芬凈70 mg負(fù)荷劑量后給予50 mg每天一次抗真菌治療。術(shù)后第6天患者意識(shí)較前稍好轉(zhuǎn)，自主睜眼，呼之可應(yīng)，可簡單動(dòng)作，手術(shù)切口愈合好，骨窗無明顯鼓脹。術(shù)后第11天查體：生命體征基本正常，神志清楚，手術(shù)切口愈合良好，減壓窗張力不高，左側(cè)肢體肌力4級(jí)，右側(cè)上肢肌力1級(jí)，下肢肌力2級(jí)，肌張力正常，右側(cè)下肢巴賓斯基征陽性?；颊卟∏槠椒€(wěn)出院，轉(zhuǎn)他院康復(fù)治療。出院后3個(gè)月電話隨訪患者無發(fā)熱，神志清楚，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，右側(cè)上肢肌力2級(jí)，右側(cè)下肢肌力3級(jí)。

圖2 術(shù)后病理結(jié)果 病變位于白質(zhì)，其內(nèi)大量散在小血管周圍淋巴漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，部分累及血管壁；伴有上皮樣細(xì)胞增生及多核巨細(xì)胞反應(yīng)，并可見多發(fā)灶片狀壞死。符合診斷為慢性肉芽腫性炎，伴血管累及和破壞:PAS染色顯示真菌菌絲及芽孢，并見多核巨細(xì)胞吞噬，考慮為真菌感染。

2 討論

煙曲霉菌是一種條件致病菌，通常發(fā)生在免疫功能缺陷的患者。本例患者年青，既往無相關(guān)免疫異常疾病，住院期間的檢查系列血自身免疫等指標(biāo)均正常。煙曲霉菌所引起顱內(nèi)感染的臨床表現(xiàn)形式有腦膜炎、腦膜腦炎、腦積水、肉芽腫、膿腫等[2]。其中，肉芽腫的影像學(xué)及臨床癥狀無明顯的特異性，易造成誤診誤治[3]。臨床癥狀主要與病變發(fā)生的部位有關(guān)[4]。

雖然煙曲霉菌不寄生在人類呼吸道內(nèi)[5]，但最常發(fā)生感染的部位是肺部，主要因患者吸入空氣中煙曲霉菌的分生孢子引起[6]。有研究表明37%健康成人肺活檢標(biāo)本中可以發(fā)現(xiàn)煙曲霉菌DNA[7]。免疫功能正常的人可以快速消滅病原體，防止炎癥性肺損傷及遠(yuǎn)隔部位的感染[8]。免疫功能低下的患者則更易出現(xiàn)侵襲性感染[9]，通過血行播散造成遠(yuǎn)處器官的侵犯，其中包括顱內(nèi)感染。本病例未發(fā)現(xiàn)患者免疫功能缺陷，但已明確診斷為煙曲霉菌感染。分析其發(fā)病機(jī)制及原因可能如下。①雖然我們已經(jīng)詳細(xì)的詢問了患者的既往病史，也進(jìn)行了相關(guān)檢查，但患者仍有可能存在未發(fā)現(xiàn)的隱匿的免疫功能缺陷。②空氣中含有豐富的煙曲霉菌的分生孢子，大多數(shù)患者的煙曲霉菌的顱內(nèi)感染從肺經(jīng)血行途徑擴(kuò)散到腦組織，而通過直接或連續(xù)擴(kuò)散發(fā)生的較少。此例患者入院時(shí)的肺CT可見左肺下葉背段炎性病變，這可能是煙曲霉菌感染所致?；颊逥-2聚體入院時(shí)為0.73 μg/mL，高于正常值，有可能是真菌進(jìn)入血液所引起的高凝狀態(tài)。以上推測間接提示了顱內(nèi)感染的途徑。但很遺憾，患者當(dāng)時(shí)未行痰涂片、痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)檢查，所以沒有直接的證據(jù)證明煙曲霉菌進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過程。③患者發(fā)病前曾局部外用皮質(zhì)類固醇激素治療皮疹。這可能也會(huì)對全身的免疫功能造成影響。

此例患者臨床癥狀上以失語及精神異常起病，并迅速進(jìn)展為肢體活動(dòng)障礙。影像學(xué)MRI表現(xiàn)（見圖1A-D）考慮炎癥可能性大。因患者免疫功能正常，最初未考慮到顱內(nèi)的真菌感染，所以在第1次手術(shù)后僅進(jìn)行了病理檢查，未行組織直接鏡檢和微生物培養(yǎng)檢查。術(shù)后第2天患者因腦水腫加重出現(xiàn)占位效應(yīng)，進(jìn)行第2次手術(shù)，才有機(jī)會(huì)進(jìn)行病變組織的鏡檢和培養(yǎng)檢查。雖然組織培養(yǎng)的結(jié)果不能直接反映第1次手術(shù)的情況，但考慮到第1次術(shù)后的病理結(jié)果與第2次組織培養(yǎng)結(jié)果的一致性，以及兩次手術(shù)間隔時(shí)間短（不足3 d），理論上不足以繼發(fā)新的真菌感染。給予針對煙曲霉菌的治療后，效果理想，故可以明確診斷為煙曲霉菌所致的顱內(nèi)炎性肉芽腫。

該患者以炎性肉芽腫的臨床表現(xiàn)形式出現(xiàn)，這也正是患者免疫功能良好的一種表現(xiàn)。這給我們在臨床工作中帶來的啟示：即使是免疫功能正常的患者，在發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位同時(shí)合并肺部感染時(shí)，要考慮到煙曲霉菌等真菌感染的可能。及時(shí)行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，以早期明確診斷。特別是當(dāng)術(shù)中發(fā)現(xiàn)冰凍病理為炎性肉芽腫時(shí)，更要進(jìn)一步行組織鏡檢和培養(yǎng)檢查以明確診斷，以便早期應(yīng)用合理的抗真菌治療，防止誤診、誤治。

煙曲霉菌致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的死亡率極高。據(jù)報(bào)道[10]，死亡率超過90%。本例患者在脫水降顱壓及激素治療不滿意的情況下，及時(shí)給予手術(shù)治療并使用伏利康唑聯(lián)合卡泊芬凈的抗真菌治療，取得了理想的療效。我們成功地挽救了患者的生命，也為煙曲霉菌所致顱內(nèi)感染的治療，留下了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。