慢性肝病、門脈高壓的思索者
——記同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科楊長青教授

本刊記者:東來

楊長青：中國農(nóng)工民主黨黨員，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院二級教授，大內(nèi)科主任、內(nèi)科教研室主任、消化內(nèi)科主任，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，上海領(lǐng)軍人才，上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人。2001年4月至2003年9月赴美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬Beth Israel Deaconess醫(yī)院消化科肝病中心作博士后?，F(xiàn)為上海醫(yī)學(xué)會肝病分會候任主委兼肝纖維化學(xué)組組長、上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化分會主委，上海醫(yī)學(xué)會消化分會常委兼肝膽學(xué)組組長，中國老年醫(yī)學(xué)會理事兼消化分會副會長，中國醫(yī)促會消化分會常委兼內(nèi)鏡學(xué)組委員，中國醫(yī)師協(xié)會消化分會委員，中華醫(yī)學(xué)會消化分會肝膽學(xué)組委員、疑難重癥協(xié)作組委員，全國疑難重癥肝病協(xié)作組委員，中國研究型醫(yī)院肝病學(xué)會常委兼門脈高壓學(xué)組副組長，為國家食品藥品管理局新藥評審專家，上海市科技進(jìn)步獎終審專家，上海市高級技術(shù)職稱晉升委員會消化學(xué)組評委，美國胃腸病協(xié)會(AGA)會員，美國肝病研究協(xié)會(AASLD)會員。

在從事消化系統(tǒng)疾病臨床工作的同時，一直以肝纖維化、肝硬化以及肝臟再生為自己的研究方向。通過多年的探索，在該領(lǐng)域已取得數(shù)項原創(chuàng)性進(jìn)展,其研究結(jié)果以第一或通訊作者已被多種國內(nèi)外核心期刊所發(fā)表，其中不乏國際核心期刊，如Gastroenterology、Gut、J Hepatol、Cancer Research、FASEB J、J Biol Chem等；獲得國家發(fā)明專利4項；已主編論著5部，其中與程明亮教授共同主編的英文專著《Basic Study and Clinical Research on Hepatic Fibrosis》在美國出版發(fā)行。該書為中國醫(yī)師在國外出版的第一本關(guān)于肝纖維化研究的英文專著，已為包括哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院圖書館在內(nèi)的眾多學(xué)術(shù)單位所收藏。

已發(fā)表論文260余篇，其中SCI論文120余篇，主持了包括國家自然科學(xué)基金重點項目(國際合作)、上海市聯(lián)合攻關(guān)重大項目、海外高層次留學(xué)回國人員專項資助等多項國家和部省級課題，獲省級科技進(jìn)步二等獎1項、三等獎4項。

楊長青自研究生階段起，一直致力于慢性肝病、特別是肝纖維化、門脈高壓領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究，至今已在相關(guān)領(lǐng)域取得了多項原創(chuàng)性進(jìn)展，其研究結(jié)果已被多種國內(nèi)外核心期刊所發(fā)表。

1、肝星狀細(xì)胞在肝纖維化形成過程中新機制的發(fā)現(xiàn)：項目申請者率先在體外條件下模擬體內(nèi)正常及纖維化時Disse間隙的微環(huán)境的相關(guān)改變，觀察肝纖維化時肝星狀細(xì)胞行為的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了經(jīng)典的H S C s激 活和增殖以外 ，H S C s 移行 行 為（Migration）的改變在肝纖維化發(fā)生發(fā)展的過程中也產(chǎn)生了重要的病理生理意義。這一研究成果為近期肝纖維化研究領(lǐng)域的重要原創(chuàng)性進(jìn)展，為肝纖維化的發(fā)生發(fā)展機制增添了新的理論，已發(fā)表在消化專業(yè)的國際核心期刊Gastroenterology上。

2、肝纖維化微環(huán)境促進(jìn)肝癌進(jìn)展的機制及阻斷措施的研究：慢性肝病、肝纖維化時，常常易于發(fā)生肝細(xì)胞癌并易于出現(xiàn)浸潤和轉(zhuǎn)移。其中機制如何？有何阻斷措施？帶著這些疑問，項目申請者對此展開了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化環(huán)境中存在有促進(jìn)肝腫瘤轉(zhuǎn)移、發(fā)展的多種因子；對其所導(dǎo)致的肝腫瘤細(xì)胞的浸潤，可從多條作用通道加以阻斷，但效果有別，其中以封閉腫瘤細(xì)胞的整合素受體最為有效。這項研究創(chuàng)新性強，結(jié)論具有重要的臨床應(yīng)用價值，研究結(jié)果已被國際腫瘤研究領(lǐng)域的權(quán)威期刊Cancer Research所發(fā)表。

3、促進(jìn)肝細(xì)胞再生新分子的發(fā)現(xiàn)：項目申請者運用基因剔除(Knock Out)實驗動物以及多種方法反復(fù)試驗，發(fā)現(xiàn)了一種在體內(nèi)中天然存在、但在肝臟并無表達(dá)的分子，這種能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生的新分子，其功效類似于作用肝臟、能夠促進(jìn)肝細(xì)胞增殖的“內(nèi)分泌激素”，可應(yīng)用在肝功能衰竭的早中期，以有效促進(jìn)殘余肝細(xì)胞的再生。這一研究成果具有潛在的臨床應(yīng)用價值，已發(fā)表于國際核心期刊FASEB J上。國際肝病核心期刊Hepatology為此專門發(fā)表評論文章。

4、肝細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)：經(jīng)典認(rèn)為細(xì)胞分化發(fā)育的過程是受遺傳機制調(diào)控的單向不可逆過程。申請者通過對肝纖維化時的實質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能的本質(zhì)進(jìn)行深入研究，首次發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化微環(huán)境下，可以發(fā)生成體肝細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，從而為肝纖維化的病理生理機制提供了重要的新理論，也為肝纖維化的防治打開了新的視野。這一初步研究結(jié)果已發(fā)表在J Biol Chem雜志。該論文已被他引逾900次。

5、天然多肽BMP-7防治實驗性肝纖維化： 骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP-7是TGF-1的天然拮抗劑，而TGF-1正是目前已知最強烈的纖維化促進(jìn)因子。能否運用BMP-7拮抗TGF-1而阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化？課題組通過體內(nèi)、體外的研究，觀察了BMP-7對實驗性肝纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)BMP-7具有顯著的預(yù)防和治療實驗性肝纖維化的作用，其作用機制可能與以下因素有關(guān)：（1）抑制細(xì)胞中促纖維化生長因子TGF-1的信號通道蛋白Smad1/3的活性；（2）抑制TGF-1的表達(dá)。該研究成果已獲得國家發(fā)明專利（B M P-7在制備預(yù)防和/或治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，專利號：ZL200810036429.0）。

6、基于三維肝門靜脈數(shù)值模型的新型無創(chuàng)性壓力檢測技術(shù)： 門靜脈壓力的無創(chuàng)、精準(zhǔn)、量化測定對于肝硬化門靜脈高壓癥的診斷、并發(fā)癥評估及預(yù)后具有重要意義。申請者牽頭組織多家單位醫(yī)工結(jié)合、協(xié)同攻關(guān)，利用三維血管模型重建、計算機有限元分析和流體力學(xué)計算的方法，成功構(gòu)建了一種無創(chuàng)、精準(zhǔn)量化的門靜脈壓力檢測新技術(shù)。已申報國家發(fā)明專利（申報號：201310134486.3 )，初步研究結(jié)果已發(fā)表在J Hepatol和GUT；據(jù)此所開發(fā)的門脈壓力無創(chuàng)精準(zhǔn)檢測軟件已獲得國家軟件著作授權(quán)。

7、在肝臟中發(fā)現(xiàn)一種新型間質(zhì)細(xì)胞：特絡(luò)細(xì)胞（Telocytes）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種特殊的間質(zhì)細(xì)胞，以很小的胞體和極細(xì)長的念珠樣延伸突觸（Telopodes）為其結(jié)構(gòu)特點。在不同的組織和器官，特絡(luò)細(xì)胞功能并不一樣。楊長青課題組近期率先發(fā)現(xiàn)肝組織中也存在特絡(luò)細(xì)胞，且直接或間接參與肝細(xì)胞的增殖，在肝組織再生過程中可能起著關(guān)鍵作用；與肝臟炎癥、纖維化等病變的關(guān)系，尚在進(jìn)一步研究之中。部分研究結(jié)果，以通訊作者發(fā)表于J Cell Mol Med等期刊，并主編出版專著《特羅細(xì)胞》（科學(xué)出版社）。

生命的奧秘，醫(yī)學(xué)的神奇，科學(xué)的進(jìn)步，都促使著楊長青教授不斷地仰望星空。其所帶領(lǐng)的課題組對消化系統(tǒng)疾病、特別是對神奇肝臟的探索，永無止境。