宿主因素決定藥物常規(guī)劑量下的肝損傷

張岱 王炳元（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 老年消化科）

1、藥物性肝損傷的原因

藥物性肝損傷（DILI）是指處方或非處方化學(xué)藥、生物制劑（靶向藥）、傳統(tǒng)中藥、天然草藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)肝損傷。美容、染發(fā)等多種化學(xué)試劑也必須要牢記。陸地上、海洋里的動物在吃藥，蔬菜、水果在吃藥，人類被動服藥的經(jīng)歷有時候更難以避免。藥物引起的肝毒性（藥物性肝損傷）是臨床實踐中的主要問題之一，遇到肝功能異常，首先想到藥物，這是我多年的臨床思維的原則。

國外報道，藥物性肝損傷在普通人群中的發(fā)病率約為萬分之1-2，而在醫(yī)療系統(tǒng)中估計的發(fā)病率約為萬分之3- 4。沒有精確的統(tǒng)計，以肝功能異常到本人門診的肝病患者中接近10%，其中1/3的患者否認(rèn)用藥史。任何肝功能的異常都要警惕有DILI的可能性，除了常見肝病的檢查外，一定要詳細(xì)耐心地詢問可能的藥物因素。認(rèn)真詢問患者近3個月來藥物接觸史，包括吃進(jìn)來的、喝進(jìn)來的、吸進(jìn)來的、涂在或貼在皮膚上的、肛門或陰道塞進(jìn)來的各種藥物，住進(jìn)新的房子，開上新的車，新買了高級家居，改變了頭發(fā)顏色，改變?nèi)菝?，改變了指甲，吃了從來沒有吃過的東西，喝了從來沒有喝過的飲料或酒等。

2、藥物性肝損傷的類型決定于宿主

DILI分為內(nèi)源性和特異性肝損傷，反映了藥物毒性（劑量依賴性）與宿主因素（無劑量依賴性）在肝損傷中的主導(dǎo)作用。內(nèi)源性的一般稱為固有型，說明書上明確記載有肝損傷的，而且服藥時間越長，出現(xiàn)的概率就越大，如撲熱息痛、利福平、異煙肼等。這類藥物在一般人群中耐受性良好，藥物劑量是固有型DILI的決定因素，達(dá)不到治療劑量也難以達(dá)到預(yù)期的療效，每日劑量與不良DILI結(jié)果（即肝衰竭、移植和死亡）之間存在顯著相關(guān)性，在接受治療的患者中，超過閾值劑量與觸發(fā)肝損傷的風(fēng)險增加有關(guān)。引起DILI的大多數(shù)藥物都被認(rèn)為是特異性的，大多數(shù)人服用是安全的，少數(shù)人服用后立即反應(yīng)，而且與服用劑量沒有關(guān)系，這類藥物我們稱為特異質(zhì)型。遺憾的是，大多數(shù)DILI病例在治療劑量下而發(fā)生，如10%的撲熱息痛誘導(dǎo)的急性肝衰竭病例發(fā)生在推薦劑量下，這表明宿主因素改變了撲熱息痛肝損傷的個體風(fēng)險。潛在的藥物- 宿主相互作用決定了是否發(fā)生DILI和DILI的嚴(yán)重程度。所以劑量獨立性的傳統(tǒng)概念正受到挑戰(zhàn)。也就是說，DILI的發(fā)生不完全決定于藥，而決定于宿主對藥物的易感性。

3、決定藥物性肝損傷的宿主因素

（1）年齡 宿主的危險因素中首先是年齡。固有型常見于老年人，這可能與老年人因多種疾病，更多地接觸多種藥物有關(guān)。由于腎功能和細(xì)胞色素介導(dǎo)的肝代謝的降低，衰老會影響藥物的代謝，衰老可導(dǎo)致外源性清除率降低。與年齡相關(guān)的線粒體功能下降也可能損害細(xì)胞代謝和組織再生的能量供應(yīng)。在西班牙DILI登記處， 46%的DILI患者≥60歲和美國藥物誘導(dǎo)肝損傷網(wǎng)絡(luò)（DILIN）報告18.5%的DILI患者年齡在65歲或以上。異煙肼引起的肝毒性似乎更常見于老年患者。3377名接受異煙肼治療的成年人的回顧性研究表明，與25-34歲的患者相比，35-49歲人群中的DILI發(fā)病率約為2倍，≥ 50歲的患者DILI發(fā)病率幾乎為5倍。特異質(zhì)型肝損傷，常見于年輕人，兩歲以下兒童發(fā)生丙戊酸誘導(dǎo)的肝毒性并導(dǎo)致致命后果的風(fēng)險更高。所以，要重視不同年齡段DILI損傷的特點。肝損傷的類型也隨年齡的不同而不同，與老年患者的膽汁淤積/混合損傷相比，年輕患者更容易出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷。

（2）性別 男女在青春期、更年期激素水平不一，妊娠等激素水平的變化等，都會影響藥物代謝。由于葡萄糖醛酸化率較高，男性對乙酰氨基酚的清除率高于女性，所以女性服用這類藥物抗體產(chǎn)生更多，促炎性肝細(xì)胞因子水平更高，肝炎就更嚴(yán)重。孕激素可能通過調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)而加重?fù)p傷，孕酮預(yù)處理后，肝臟中性粒細(xì)胞增多，促炎細(xì)胞因子的肝臟mRNA水平上調(diào)，而雌二醇則產(chǎn)生相反的效果。DILI病例的臨床分析中，在給定損傷模式下，女性的細(xì)胞凋亡頻率增加，所以女性DILI患者急性肝衰竭或需要肝移植的風(fēng)險更高，表明藥物引起的細(xì)胞毒理學(xué)反應(yīng)中存在性別偏好。

（3）生活方式 已知酒精和高脂肪飲食可誘導(dǎo)藥物代謝酶。酒精誘導(dǎo)的CYP2E1和CYP4A，能增加撲熱息痛誘導(dǎo)的肝損傷風(fēng)險，還能夠增加反應(yīng)性代謝物N-乙?；?對苯醌亞胺（NAPQI）的生成加重肝損傷。營養(yǎng)缺乏導(dǎo)致表觀遺傳修飾，這可能改變個體對肝毒性的易感性。葉酸、維生素B12和膽堿的缺乏會導(dǎo)致甲基供體耗竭，導(dǎo)致細(xì)胞代謝和肝細(xì)胞分化中基因的低甲基化，導(dǎo)致藥物代謝障礙。補(bǔ)充葉酸可以降低具有肝毒性潛力的不同藥物的肝損傷事件。營養(yǎng)不良和細(xì)胞衰老可導(dǎo)致外源性清除率降低，進(jìn)而導(dǎo)致藥物清除速度減慢和藥物血漿水平升高。

（4）腸肝軸 藥物及其藥物的代謝產(chǎn)物可以損傷腸黏膜。由于受損的腸黏膜屏障發(fā)生滲漏，增加了腸道通透性，使腸道內(nèi)的毒素流向肝臟，進(jìn)而激活枯否細(xì)胞和肝臟中促炎細(xì)胞因子、花生四烯酸代謝物和活性氧的產(chǎn)生，與藥物一起共同引起肝損傷。解熱止痛藥、酒精濫用或腹腔疾病、炎癥性腸病或急性小腸結(jié)腸炎引起的腸黏膜屏障破壞等，都可能協(xié)同增強(qiáng)肝毒性藥物引起的肝損傷。

（5）基礎(chǔ)肝臟疾病 先前存在的慢性肝病往往會增強(qiáng)藥物肝毒性的風(fēng)險，有時候很難區(qū)分是原有肝病復(fù)發(fā)、活動，還是由藥物引起的真正損傷?，F(xiàn)有的慢性炎癥（或慢性病毒感染）可能增強(qiáng)藥物的肝毒性。特別是自身免疫性疾病，也會改變個體的藥物處理能力。在甲型肝炎患者中，隨著年齡的增長，DILI的不良臨床結(jié)果可能會增加。慢性乙型肝炎病毒感染、慢性丙型肝炎病毒感染、戊型肝炎病毒感染，以及艾滋病病毒感染和自身免疫性疾病等患者，使用與抗結(jié)核藥物治療時，DILI的風(fēng)險明顯增加。已有慢性肝損傷的患者服用醋氨酚過量后，發(fā)生急性肝損傷的風(fēng)險增加?？拱滩〔《舅幬镆鸬膰?yán)重DILI病例更常見于合并感染乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒的患者。失代償性肝硬化是不良預(yù)后的另一個因素。此類患者在選擇藥物時需要特殊注意，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用藥物。

（6）種族和基因 種族的差異也不容忽視。炎癥和免疫反應(yīng)的種族差異也是眾所周知的。非裔美國人患慢性DILI的風(fēng)險較高（定義為DILI識別六個月后持續(xù)性肝臟改變），而亞洲人則患急性DILI的風(fēng)險較高，而且與早期肝相關(guān)死亡相關(guān)。中國民族居住的環(huán)境也各不相同，生活習(xí)慣差異較大，藥物的種類和用藥習(xí)慣也不同，發(fā)生DILI的藥物、臨床表現(xiàn)也有很大差異。潛在的種族相關(guān)基因變異可增強(qiáng)炎癥或適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

種族的差異根本在于HLA基因的不同。 人類白細(xì)胞抗原（HLA）系統(tǒng)是目前所知人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)。HLA是由一群緊密連鎖的基因群組成，呈高度多態(tài)性，制約細(xì)胞間相互識別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。HLA區(qū)域的幾種基因變異被確定為DILI的危險因素。HLAB*57:01基因型攜帶者發(fā)生氟氯西林誘導(dǎo)的DILI的風(fēng)險增加80倍。其他藥物（如盧米拉昔布、拉帕他尼、噻氯匹定、阿莫西林克拉維酸鹽和西美拉加群）引起的DILI也與HLA基因型相關(guān)。即使是不伴有超敏反應(yīng)特征的致病性藥物也顯示出與HLA單倍型的關(guān)聯(lián)，表明免疫系統(tǒng)在DILI中的重要作用。潛在的種族相關(guān)基因變異可增強(qiáng)炎癥或適應(yīng)性免疫反應(yīng)。同時使用抗炎和免疫抑制劑可能會調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)和炎癥，并影響DILI的發(fā)生。除了HLA之外，肝臟的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的基因表達(dá)在個體間也存在顯著差異，受遺傳變異、表觀遺傳改變、年齡、性別、激素、營養(yǎng)、酒精和聯(lián)合用藥的影響，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的多態(tài)性被認(rèn)為是個體DILI風(fēng)險的關(guān)鍵因素之一。藥物可抑制，也可誘導(dǎo)特定的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體，這些酶和轉(zhuǎn)運體可能改變反應(yīng)性代謝物的形成、藥物結(jié)合和/或藥物消除，從而改變個體的DILI風(fēng)險。由此可見，藥物- 宿主相互作用似乎也存在于特定藥物性質(zhì)和宿主遺傳變異之間。