尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療中晚期食管鱗癌的近期療效及價(jià)值研究

蔣健，朱惠平

蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院腫瘤科，江蘇張家港 215600

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤，全球腫瘤性疾病發(fā)病率居第6位[1]。食管癌發(fā)病初期往往無明顯臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者就診時(shí)已達(dá)疾病中晚期，往往錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。臨床上多采用同步放化療治療食管癌，不僅能夠改善患者生活質(zhì)量，還能提高生存率和疾病緩解率，但療效維持時(shí)間相對(duì)較短，5年生存率約為6.4%。因食管癌患者機(jī)體耐受性相對(duì)較差，因此提高患者療效的關(guān)鍵在于積極尋找低毒高效的治療措施。伴隨分子靶向治療的迅猛發(fā)展，國(guó)內(nèi)外研究已報(bào)道尼妥珠單抗聯(lián)合放化療能夠治療無法進(jìn)行手術(shù)的食管癌患者，并且取得較好的治療效果[2-4]?；诖?，該研究隨機(jī)選取2015年10月—2020年6月該院收治的50例中晚期食管鱗癌患者進(jìn)行分析，旨在探究尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療中晚期食管癌患者的近期療效及價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院收治的50例中晚期食管鱗癌患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：均接受內(nèi)鏡病理活檢、上消化道造影、CT等檢查確診，均符合食管癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；TNM腫瘤分期[6]為Ⅲ～Ⅳ期，均為中晚期食管癌患者；ECOG評(píng)分[7]在2分及以下；患者或家屬了解該研究全過程并簽訂知情同意書；該研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法耐受放化療治療患者；食管穿孔前征象患者；有手術(shù)指征患者；重要器官功能障礙患者；心肺功能、肝腎功能異?；颊?；一般資料不全患者；中途退出研究患者。

該研究通過治療方式的不同將選取的病例平均分為兩組，其中研究組和對(duì)照組各25例。所有患者的臨床活檢病理均為鱗癌。對(duì)照組女7例，男18例；年齡51～79歲，平均（68.34±2.33）歲；腫瘤部位：4例頸段，21例胸段。研究組女5例，男20例；年齡52～78歲，平均（68.45±2.43）歲；腫瘤部位：3例頸段，22例胸段。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組接受同步放化療治療：（1）調(diào)強(qiáng)放療。放射治療前為患者實(shí)施CT定位掃描，放療醫(yī)生進(jìn)行靶區(qū)勾畫GTV/CTV，GTV為食管原發(fā)病灶或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)短徑＞1 cm，CTV為相應(yīng)的淋巴引流區(qū)，上下外放遵循“上三下四”原則?？倓┝?0～64 Gy,危及器官均規(guī)定在受限范圍內(nèi)：脊髓1%＜45 Gy，心臟V30＜46%，肺V5＜60%，V10＜50%，V20＜25%。靶區(qū)確定后，物理師進(jìn)行放療計(jì)劃的制定，與醫(yī)師確認(rèn)無誤后在直線加速器（美國(guó)Varian 23-EX）下進(jìn)行放射治療。安排患者每周接受5 d放療。（2）化療。選用順鉑或含鉑類的同步化療方案：①單藥順鉑；②雷替曲塞+鉑類；③紫杉醇+鉑類，1周/次，同時(shí)予以升白、護(hù)胃、止嘔等對(duì)癥支持治療。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗靶向治療：放療前4 d為患者靜脈滴注200 mg尼妥珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20080001），1次/周，根據(jù)患者實(shí)際情況連續(xù)治療6～7次，期間密切觀察有無不良反應(yīng)等情況并積極予以對(duì)癥處理。兩組患者均治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比觀察兩組患者臨床療效、腫瘤指標(biāo)變化、不良反應(yīng)發(fā)生率。①臨床療效根據(jù)實(shí)體瘤RECIST評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。總有效率通過完全緩解（CR）和部分緩解（PR）進(jìn)行綜合計(jì)算。②記錄兩組患者腫瘤指標(biāo)物水平的變化。③依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOC）放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平

治療前，兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組腫瘤標(biāo)記物CEA（2.01±0.75）ng/mL、CA125 （33.43±1.28）U/mL、SCC （1.02±0.12）ng/L水 平 均 低 于 對(duì) 照 組 的 （4.26±1.11）ng/mL、（38.13±2.45）U/mL、（1.55±0.27）ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較（±s）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較（±s）

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2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

研究組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n（%）]

3 討論

食管癌早期無明顯癥狀表現(xiàn)，臨床易忽視，大多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已達(dá)疾病中晚期，存在機(jī)體微小病灶轉(zhuǎn)移情況，有研究證實(shí)對(duì)于無法接受手術(shù)治療的食管癌患者實(shí)施放化療治療能夠取得理想的治療效果，食管癌對(duì)于放射線更加敏感，治療效果確切。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥（NCCN）指南[9]推薦中晚期食管癌非手術(shù)治療患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為同步放化療，不僅能夠有效治療食管癌原發(fā)腫瘤病灶，還能夠治療機(jī)體微小轉(zhuǎn)移病灶和全身隱匿性腫瘤病灶，最大程度降低食管癌轉(zhuǎn)移和細(xì)胞復(fù)發(fā)，提高綜合療效。放療治療對(duì)于非手術(shù)治療的食管癌患者控制腫瘤生長(zhǎng)和緩解癥狀已經(jīng)得到較為肯定的療效，同期化療治療能夠有效治療轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)性病灶，且對(duì)于放療治療具有一定增強(qiáng)敏感性的作用效果。但臨床上不良反應(yīng)相對(duì)較大，患者耐受性不佳，極易導(dǎo)致治療中斷情況發(fā)生，導(dǎo)致患者治療效果不甚理想。放化療治療不良反應(yīng)大，獲益小。

近年來，分子靶向治療為食管癌的治療提供了新途徑，作為食管癌治療的第4種形式，且因其低毒高效的特點(diǎn)而備受關(guān)注。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是跨膜糖蛋白的一種，能夠調(diào)節(jié)有絲分裂，在惡性腫瘤中易出現(xiàn)過度表達(dá)情況，在食管癌中，EGFR過度表達(dá)可達(dá)70%，會(huì)使腫瘤對(duì)放化療治療產(chǎn)生一定抵抗作用[10]。尼妥珠單抗是以EGFR為靶點(diǎn)的單克隆抗體,通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，能夠使受體失去活性，減少EGFR的表達(dá)，有效增強(qiáng)放化療治療的敏感性。具有半衰期長(zhǎng)、高選擇性、高度人源化等特點(diǎn)。臨床大量研究證實(shí)，尼妥珠單抗治療對(duì)于多種實(shí)體腫瘤具有較為顯著的治療效果，疾病控制率相對(duì)較高，能夠取得較好的生存獲益效果，且用藥治療不良反應(yīng)輕微，臨床應(yīng)用前景和應(yīng)用價(jià)值較為顯著。

該研究結(jié)果表明，對(duì)照組臨床治療總有效率（56.00%）相較于研究組（88.00%）明顯更低（P＜0.05），而兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這與吳小源等[11]研究結(jié)論相似：開展尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療的食管癌患者臨床治療總有效率為96%，大多發(fā)生1～2級(jí)不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)、黏膜炎以及骨髓抑制等，不良反應(yīng)耐受。陶興[12]研究顯示尼妥珠單抗聯(lián)合放療能夠有效阻斷由EGFR與其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)晚期腫瘤患者的療效。提示中晚期食管癌患者實(shí)施尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療能夠有效控制患者病情進(jìn)展，并且不良反應(yīng)可控。分析原因可知，同步放化療是非手術(shù)晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雖能夠在一定程度上控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，殺滅腫瘤細(xì)胞，但同樣會(huì)對(duì)患者機(jī)體正常生理功能造成不利影響，綜合治療效果不甚理想。EGFR在食管癌病灶中大多呈現(xiàn)過度表達(dá)的情況，與患者預(yù)后情況和腫瘤的惡性程度具有顯著相關(guān)性。尼妥珠單抗治療能夠有效結(jié)合EGFR細(xì)胞外區(qū)域的3A表位受體，對(duì)于EGFR和配體的結(jié)合發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，進(jìn)而使配體失活。尼妥珠單抗具有半衰期長(zhǎng)特點(diǎn)，且有高度選擇性，能夠有效降低腫瘤組織血液供應(yīng)情況，抑制惡性腫瘤新生血管的形成，進(jìn)而對(duì)于促進(jìn)腫瘤的縮小和消失具有積極作用，能夠有效提高綜合療效。

腫瘤標(biāo)志物是由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)，可反應(yīng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)腫瘤標(biāo)記物水平變化情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，利于掌握患者的臨床療效。CEA、CA125、CA199為胃腸道腫瘤常檢測(cè)的腫瘤指標(biāo)，SCC常為鱗癌的首選腫瘤指標(biāo)[13-15]。該研究結(jié)果顯示，當(dāng)治療有效時(shí)患者某些腫瘤標(biāo)志物水平會(huì)有所降低。治療前，兩組患者腫瘤標(biāo)記物數(shù)據(jù)相近（P＞0.05）；治療后，研究組腫瘤標(biāo)記物CEA（2.01±0.75）ng/mL、CA125（33.43±1.28）U/mL、SCC（1.02±0.12）ng/L水平均低于對(duì)照組的 （4.26±1.11）ng/mL、（38.13±2.45）U/mL、（1.55±0.27）ng/L（P＜0.05），因CA199可能多為胃腸道腺癌的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，故治療前后對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示在相同條件下，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，減少某些腫瘤標(biāo)記物的釋放，間接反映腫瘤治療有效[16-18]。

綜上所述，中晚期食管癌實(shí)施尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療近期療效顯著，可有效降低CEA、CA125、SCC等腫瘤標(biāo)志物的水平，毒副反應(yīng)可控，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。