結(jié)直腸癌患者圍術(shù)期尿液濃縮對(duì)術(shù)后血肌酐水平的影響

黃則勇 何銳 胡雙燕 盧清旺 黃素琴 趙嫻 李玉紅

運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究提示，尿液代謝物濃度反映腎臟的尿液濃縮功能。尿肌酐（urine creatinine,Ucr）、尿滲透壓、尿比重和尿色等4項(xiàng)參數(shù)是尿液重要生物標(biāo)志物，可通過該4項(xiàng)參數(shù)計(jì)算液體潴留指數(shù)（fluid retension index,FRI）[1]。FRI不僅僅可以反映腎臟的尿液濃縮功能，還可以反映機(jī)體容量和水合狀態(tài)[1-4]。研究顯示FRI分級(jí)升高可預(yù)測(cè)急診老年患者30 d病死率，處于脫水狀態(tài)患者的30 d病死率是正常水合狀態(tài)患者的3倍[5]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中，術(shù)前存在脫水狀態(tài)（尿比重≥1.02）患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率是正常水合狀態(tài)患者的4倍[6]。如果患者肌肉代謝和腎臟活動(dòng)與術(shù)前相似，術(shù)中液體治療能使術(shù)后血肌酐（serum creatinine,Scr）水平下降。既往研究顯示當(dāng)術(shù)后Scr達(dá)到26.5 μmol/L或者是基礎(chǔ)值的1.5倍時(shí)，可以診斷為急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）[4]。但關(guān)于胃腸道手術(shù)期間尿液濃縮對(duì)術(shù)后Scr是否有影響，目前尚未見報(bào)道。本研究旨在探討結(jié)直腸癌手術(shù)是否促進(jìn)尿液濃縮，以及尿液濃縮與術(shù)后Scr升高的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018年8月9日至2019年11月28日于于靜脈吸入復(fù)合全麻下行擇期結(jié)直腸癌根治手術(shù)患者126例[樹蘭（杭州）醫(yī)院66例，紹興市人民醫(yī)院60例]，其中男86例，女40例，年齡30～80歲，平均64（54,69）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡18～80歲，性別不限，BMI 18～25 kg/m2。排除泌尿生殖系統(tǒng)疾病和嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病的患者。本研究經(jīng)紹興市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：20180115），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者術(shù)前禁食10 h，術(shù)前1 d 18∶00服用瀉藥清潔腸道。無術(shù)前麻醉用藥，開放靜脈通路，監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、有創(chuàng)動(dòng)脈壓（IBP）和心電圖（ECG）。麻醉誘導(dǎo)采用咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H19990027，規(guī)格：10 mg）50 μg/kg、丙泊酚（意大利阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：H20100646，規(guī)格：500 mg）1.5 mg/kg、順式阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：H20090202，規(guī)格：10 mg）0.15 mg/kg、舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20054171，規(guī)格：50 μg）5 μg/kg，誘導(dǎo)后行氣管插管和機(jī)械通氣。麻醉維持：丙泊酚6 mg/（kg·h）、七氟醚（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：H20080680，規(guī)格：100 ml）1.5 MAC，根據(jù)手術(shù)需要追加順式阿曲庫(kù)銨0.05 mg/kg和舒芬太尼2 μg/kg。麻醉誘導(dǎo)過程中未輸注液體。

麻醉誘導(dǎo)和氣管插管后，放置導(dǎo)尿管，丟棄膀胱殘余尿液。液體治療包括乳酸林格溶液（上海百特醫(yī)療用品有限公司，批號(hào)：H20059890，規(guī)格：500 ml/瓶）和6%羥乙基淀粉130/0.4（北京費(fèi)森尤斯卡比有限公司，批號(hào)：H20120043，規(guī)格：500 ml/瓶）。麻醉深度維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）在40～60，術(shù)中體溫控制在35.5℃以上。手術(shù)結(jié)束時(shí)，根據(jù)吸引器瓶中血量和紗布稱重計(jì)算失血量。手術(shù)結(jié)束后所有患者在麻醉復(fù)蘇室（PACU）蘇醒并拔除氣管導(dǎo)管。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于麻醉誘導(dǎo)后、術(shù)后（離開PACU時(shí)）以及術(shù)后第1天早晨采集尿液10 ml。記錄麻醉誘導(dǎo)后至離開PACU時(shí)的尿量，計(jì)算分鐘尿量（尿量除以時(shí)間）。分別于術(shù)前1 d和術(shù)后第1天檢測(cè)血生化（化學(xué)發(fā)光法）和血常規(guī)（電阻抗法），包括肝功能指標(biāo)：總蛋白、白蛋白、TBil、DBil、IBil、ALT 和 AST 等；腎功能指標(biāo)：Scr和尿素氮（BUN）；免疫指標(biāo)：IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4；炎癥指標(biāo)：CRP和應(yīng)激指標(biāo)血糖等；血常規(guī)指標(biāo)：Hb和WBC。分別采用折光法測(cè)定尿比重，酶法測(cè)定Ucr水平，冰點(diǎn)法測(cè)定尿滲透壓，顏色卡評(píng)估尿色[3]。計(jì)算FRI，具體方法：根據(jù)尿液4項(xiàng)參數(shù)實(shí)測(cè)值，參考表1的范圍評(píng)估每一項(xiàng)尿液參數(shù)所對(duì)應(yīng)的FRI值，再將4項(xiàng)參數(shù)的FRI值之和除以4。FRI可以評(píng)估患者腎臟尿液濃縮程度[1]，本研究中麻醉誘導(dǎo)后的尿液FRI值為術(shù)前基礎(chǔ)值。通過計(jì)算BUN與Scr比值評(píng)估患者脫水情況，即BUN/Scr＞20表明機(jī)體出現(xiàn)相對(duì)脫水[7]。

表1 FRI分級(jí)及尿液4項(xiàng)參數(shù)的對(duì)應(yīng)關(guān)系

計(jì)算Scr清除率，即離開PACU時(shí)Ucr水平與分鐘尿量乘積，再除以術(shù)前1 d Scr水平。記錄手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出入液體量、PACU時(shí)間、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間、住院時(shí)間以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.5統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)及單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC曲線評(píng)估尿液參數(shù)升高預(yù)測(cè)Scr升高的價(jià)值。參數(shù)之間的相關(guān)性采用一元回歸和多元回歸分析方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 126例患者術(shù)前及術(shù)后第1天血常規(guī)和血生化指標(biāo)的比較 術(shù)前血生化指標(biāo)正常；平均手術(shù)時(shí)間3.0（2.5，4）h，平均術(shù)中出血量 100（50，100）ml，平均輸入乳酸林格溶液量1.8（1.5，2.2）L，123例患者術(shù)中輸注500 ml 6%羥乙基淀粉130/0.4，15例輸注紅細(xì)胞300（240，460）ml；平均 PACU 時(shí)間（57±20）min；平均腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間（1.7±0.9）d；平均術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間（3.6±1.9）d；平均術(shù)后住院時(shí)間（11.6±3.3）d。與術(shù)前比較，術(shù)后第1天的血生化檢測(cè)顯示血清白蛋白稀釋16%（15%，18%），而CRP濃度增加16倍，其他指標(biāo)如WBC和血糖均高于術(shù)前（均P＜0.01）；術(shù)后第1天肝功能指標(biāo)中DBil、免疫指標(biāo)和補(bǔ)體等均低于術(shù)前（均P＜0.01）。見表 2。

表2 126例患者術(shù)前和術(shù)后第1天血生化和血常規(guī)指標(biāo)的比較

2.2 圍術(shù)期不同時(shí)點(diǎn)血清和尿液各項(xiàng)參數(shù)比較 FRI術(shù)后和術(shù)后第1天均高于術(shù)前基礎(chǔ)值（均P＜0.01）；術(shù)前FRI值與術(shù)后FRI/術(shù)前FRI呈負(fù)相關(guān)（r=-0.86，P＜0.01），即術(shù)前FRI越低，術(shù)后FRI增加幅度越大。術(shù)后第1天，尿液4項(xiàng)參數(shù)均高于術(shù)前（均P＜0.05），而尿色評(píng)分、尿滲透壓和Ucr均高于術(shù)后（均P＜0.05）；術(shù)后尿色評(píng)分和尿比重均高于術(shù)前，但Ucr低于術(shù)前（均P＜0.05）。術(shù)前和術(shù)后第1天 Scr水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后第1天BUN和BUN/Scr比值均低于術(shù)前（均P＜0.05），見表3。

表3 圍術(shù)期不同時(shí)點(diǎn)血清和尿液各項(xiàng)參數(shù)比較

FRI值以3為界分成兩組：≥3.0組42例和＜3.0組84例。與＜3.0組比較，F(xiàn)RI≥3.0組患者年齡較小[（58±12）歲比（64±10）歲，P＜0.01）]；術(shù)中分鐘尿量減少 [1.3（0.9，2.1）ml/min 比 2.0（1.2，2.9）ml/min，P＜0.01]；圍術(shù)期Scr升高患者比例有增加趨勢(shì)[59.5%（25/42）比 42.9%（36/84）]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；BUN/Scr的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6.9（5.1，9.2）比7.9（5.7，9.6），P ＞0.05]。

2.3 Scr與尿液濃縮的關(guān)系 與術(shù)前Scr比較，術(shù)后Scr下降 60例（47.6%），升高 66例（52.4%），Scr升高超過10.0%20例（15.9%）。術(shù)前Scr最大值為99 μmol/L，術(shù)后最大值為102 μmol/L。47例（37.4%）患者術(shù)前Ucr＞8.5 mmol/L，圍術(shù)期Scr升高的占比較其余患者高[68.1%（32/47）比 45.6%（36/79），P＜0.05]。根據(jù)術(shù)后第1天Scr較術(shù)前升高或降低分為升高組41例和降低組85例。與降低組比較，升高組術(shù)后第1天 Ucr[8.5（6.2，9.9）mmol/L 比 7.2（5.1，9.1）mmol/L]和 FRI（3.7 ±1.0比 3.4±1.0），P＜0.01）均升高；與降低組比較，升高組術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后第1天3次尿液Ucr水平升高[6.9（5.1，8.1） mmol/L 比 5.5（4.6，7.1）mmol/L，P＜0.05]，升高25.0%；兩組患者分鐘尿量[（696±41）ml/min比（727±65）ml/min，P ＞0.05）]和 Scr清除率（149±8 比142±9，P＞0.05）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ROC曲線分析表明，術(shù)前Ucr截?cái)嘀禐?.5 mmol/L時(shí)預(yù)測(cè) Scr升高的 AUC為 0.57（P＜0.05，圖 1a）；術(shù)后第1天 Ucr截?cái)嘀禐?.2 mmol/L時(shí)預(yù)測(cè)Scr升高的AUC 為 0.64（P＜0.01，圖 1b）；而術(shù)后第 1天 FRI截?cái)嘀禐?4.0時(shí)預(yù)測(cè)Scr升高的AUC為0.64（P＜0.01，圖1c）。

圖1 尿肌酐（Ucr）和液體潴留指數(shù)（FRI）預(yù)測(cè)圍術(shù)期血肌酐（Scr）水平的ROC曲線圖（a：術(shù)前；b：術(shù)后第1天Ucr；c：術(shù)后第1天FRI）

2.4 并發(fā)癥和術(shù)后結(jié)局分析 術(shù)后發(fā)熱14例（占11.1%），發(fā)熱患者術(shù)后住院時(shí)間比無發(fā)熱患者明顯延長(zhǎng)[（14±4）d比（11±3）d，P＜0.05）]。呼吸道感染30例（占23.8%），呼吸道感染患者術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間比無呼吸道感染患者明顯延長(zhǎng)[4.2（3.5，4.5）d 比 3.5（2.5，4.5）d，P＜0.05]。手術(shù)切口感染34例（占26.9%）。至少出現(xiàn)一種感染相關(guān)并發(fā)癥36例（28.5%）。有感染并發(fā)癥患者術(shù)前、術(shù)后 WBC 均高于無感染者 [術(shù)前：（6.1±1.3）×109/L比（5.5±1.7）×109/L，術(shù)后：（14.0 ±3.7）×109/L 比（10.7±1.8）×109/L，均 P＜0.05]。感染并發(fā)癥與 Scr之間無相關(guān)性（r=0.106，P＞0.05）。

3 討論

本研究顯示結(jié)直腸癌手術(shù)中啟動(dòng)腎臟尿液濃縮過程，此過程會(huì)持續(xù)到術(shù)后第1天，表現(xiàn)為FRI和Ucr升高；同時(shí)Scr出現(xiàn)輕中度升高，此時(shí)并未出現(xiàn)伴隨尿液濃縮能力下降的腎臟功能損傷跡象，表明結(jié)直腸癌手術(shù)中誘發(fā)的尿液濃縮并未對(duì)術(shù)后的腎功能造成影響。

由于飲食和服用藥物的影響，單項(xiàng)尿液指標(biāo)可能出現(xiàn)異常值，但是FRI異常值的敏感性低于單個(gè)指標(biāo)。因此FRI可能是尿液濃縮更為可靠的指標(biāo)。其中，如果腎臟排泄功能下降，Ucr會(huì)上升，可導(dǎo)致Scr隨之上升。本研究提示術(shù)后第1天Scr升高，同時(shí)伴隨麻醉誘導(dǎo)前和術(shù)后第1天Ucr水平升高，但對(duì)術(shù)中Ucr沒有影響；甚至術(shù)中Ucr出現(xiàn)下降趨勢(shì)，并且FRI變化不成比例。既往研究發(fā)現(xiàn)尿液4項(xiàng)參數(shù)中，尿比重是反映腎臟尿液濃縮作用最可靠的生物指標(biāo)[3-4，8]，本研究中，盡管術(shù)中Ucr下降，尿比重依然上升，F(xiàn)RI也呈上升趨勢(shì)。兩種指標(biāo)的反向趨勢(shì)可能提示手術(shù)麻醉期間腎臟對(duì)Ucr的濃縮作用呈一過性降低，具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究闡明。

最近一項(xiàng)研究表明，早餐前Ucr水平反映個(gè)體長(zhǎng)期（＞1周）飲水習(xí)慣[9]。腎臟在“預(yù)設(shè)”濃縮尿液模式中可能并未經(jīng)歷“應(yīng)激”狀態(tài)；例如麻醉導(dǎo)致尿液濃縮作用，以便為進(jìn)一步Ucr濃縮達(dá)到其截?cái)嘀堤峁┗A(chǔ)。因此，圍術(shù)期習(xí)慣性飲水可能是影響Scr的重要因素。然而，本研究中，大多數(shù)患者在手術(shù)開始時(shí)都處于良好的水合狀態(tài)，可能是防止術(shù)后Scr顯著升高的主要原因。本研究選擇擇期手術(shù)患者，術(shù)前FRI為2.4，低于歐洲同類研究結(jié)果，健康瑞典男性和女性進(jìn)行90 min內(nèi)體育鍛煉前后FRI分別為2.8和3.6[3]；擇期腹部手術(shù)患者和急診老年內(nèi)科疾病患者的FRI類似，均數(shù)為2.8[10]；隨機(jī)測(cè)定300名醫(yī)院工作人員FRI為3.7[11]，髖部骨折患者手術(shù)前FRI也為3.7[12]?！懊撍笨梢远x為FRI≥4.0[8]，本研究中發(fā)現(xiàn)FRI≥4.0是圍術(shù)期Scr升高的截?cái)嘀?。普通人群中也常發(fā)生尿液濃縮現(xiàn)象[10]，可能與習(xí)慣性低飲有關(guān)[9]。研究表明，尿液濃縮會(huì)增加術(shù)后Scr升高的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]，后者與術(shù)后并發(fā)癥和死亡率增加呈正相關(guān)[14-16]。

既往研究顯示BUN/Scr比值＞20表明機(jī)體出現(xiàn)相對(duì)脫水狀態(tài)[7]，BUN/Scr比值升高實(shí)際是反映腎臟血流受損，可能是腎前性因素，如機(jī)體脫水或充血性心力衰竭引起。FRI與BUN/Scr比值具有不同的生理意義，F(xiàn)RI能反映腎臟濃縮尿液的保水能力，不能直接反映腎臟血流。本研究中，盡管腎臟濃縮尿液能力增加具有可靠證據(jù)，BUN/Scr術(shù)后第1天與腎臟濃縮功能呈現(xiàn)相反趨勢(shì)，表明術(shù)后1 d腎臟的血流改善。以FRI值以3為界分層，≥3.0組和＜3.0組的BUN/Scr比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腎臟尿液濃縮能力提高與腎血流下降非同步，本研究中麻醉和手術(shù)只影響腎臟尿液濃縮，而沒有影響腎血流，可能是術(shù)后腎功能沒有受到損傷的原因。

本研究中所有患者都輸注羥乙基淀粉500 ml。羥乙基淀粉的輸注在歐洲存在爭(zhēng)議，因?yàn)閷?duì)于敗血癥患者有腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。然而，常規(guī)手術(shù)中輸注羥乙基淀粉與腎損傷缺乏相關(guān)性[10，17-19]；本研究結(jié)果也不支持此結(jié)果。

本研究的局限性包括患者所有變量變化均在生理正常范圍內(nèi)，部分結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著本研究?jī)r(jià)值在于調(diào)查變量在較小范圍內(nèi)變化的潛在原因?；颊唠x開PACU時(shí)的Scr可使計(jì)算的Scr清除率更加準(zhǔn)確，本研究在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)未測(cè)定Scr是本研究另一不足之處。本研究的優(yōu)勢(shì)在于手術(shù)過程順利、術(shù)中出血量少以及比較統(tǒng)一的液體治療策略。

綜上所述，結(jié)直腸手術(shù)中，腎臟啟動(dòng)尿液濃縮過程，并且持續(xù)到術(shù)后；圍術(shù)期Scr升高的患者往往表現(xiàn)出更強(qiáng)烈尿液濃縮作用，研究結(jié)果提示腎臟的尿液濃縮程度可以預(yù)測(cè)術(shù)后Scr升高，但是不能反映腎臟的血液灌注。因此胃腸道手術(shù)期間通過適當(dāng)?shù)囊后w治療，加強(qiáng)術(shù)中FRI測(cè)定有助于減少術(shù)后發(fā)生腎臟損傷的并發(fā)癥。