18～30歲女性乳腺癌的4種分子亞型與影像學(xué)特征的相關(guān)性

符青云，歐陽(yáng)小明，郅 程，何凱寧

1廣東省江門市五邑中醫(yī)院病理科，廣東 江門 529031；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科，廣東 廣州510260

乳腺癌是常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，近期研究顯示，亞洲國(guó)家30歲以下年輕女性乳腺癌患病率超過(guò)3.1%，近幾年乳腺癌的發(fā)病率在20歲后顯著增加，5年生存率則明顯下降，提示預(yù)后更差［1-3］。有研究顯示不同分子亞型乳腺癌的臨床表現(xiàn)、治療效果、預(yù)后存在顯著差異［4-5］，術(shù)前準(zhǔn)確識(shí)別乳腺癌分子亞型對(duì)早期特異性治療具有重要意義，可能會(huì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間?；顧z是病理評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，但它是侵襲性的，依從性會(huì)受到影響。若能通過(guò)無(wú)創(chuàng)影像診斷方法來(lái)識(shí)別分子亞型將會(huì)具有更大的臨床價(jià)值。乳房X光檢查被廣泛用于診斷乳腺癌，但由于該年齡段的青年女性被標(biāo)準(zhǔn)篩查方案指南排除在外，且乳腺纖維腺體實(shí)質(zhì)組織密度較高，可遮擋病變，這可能會(huì)降低數(shù)字化乳房X線攝影的敏感度和準(zhǔn)確性［6-7］。此外，當(dāng)數(shù)字化乳房X線攝影發(fā)現(xiàn)不對(duì)稱致密區(qū)域時(shí)，需要進(jìn)一步的影像檢查評(píng)估，而數(shù)字乳腺斷層合成攝影可以降低重疊乳腺實(shí)質(zhì)的遮蔽效應(yīng)，減少假陰性，提高檢出率［8］。已有研究分析不同分子分型乳腺癌的臨床病理特征、單一X線或超聲表現(xiàn)特點(diǎn)［9-11］，但針對(duì)30歲以下年輕女性乳腺癌的影像學(xué)特征報(bào)道極少。有研究發(fā)現(xiàn)30歲以下青年女性乳腺癌的部分影像學(xué)特征可用于預(yù)測(cè)某些腫瘤免疫組織化學(xué)分子亞型，如Luminal A型乳腺癌及三陰性乳腺癌多為腫塊樣病變，Luminal B型乳腺癌中腫塊伴鈣化病變多見(jiàn)，HER2過(guò)表達(dá)型多見(jiàn)單純鈣化樣病變等［12］。隨著驅(qū)動(dòng)基因的重要性不斷增強(qiáng)，首先明確判斷HER-2狀態(tài)成為分子分型的重要原則［13］。本研究收集了南部地區(qū)18～30歲年輕女性乳腺惡性腫瘤病例195例，結(jié)合免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交分析，根據(jù)HER2狀態(tài)把乳腺癌嚴(yán)格分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER2過(guò)表達(dá)及三陰性乳腺癌4種分子亞型，基于BI-RADS影像特征，旨在進(jìn)一步探討及驗(yàn)證青年女性乳腺癌的X光及超聲影像學(xué)特征與免疫組織化學(xué)分子亞型的關(guān)系，以期為年輕女性乳腺癌患者臨床診療提供更多決策信息。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集本院2018年1月～2021年1月經(jīng)術(shù)后病理確診的原發(fā)年輕乳腺癌195 例，年齡18～30（27.78±2.93）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～30歲；術(shù)前均行乳腺數(shù)字化乳房X線攝影、數(shù)字乳腺斷層合成攝影和超聲檢查；術(shù)前未行放化療及未見(jiàn)局部復(fù)發(fā)；臨床資料完整；患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡不符合要求；影像學(xué)檢查不完整；未檢測(cè)分子分型。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢查方法

1.2.1 乳腺X線照射 采用Siemens全數(shù)字化乳腺X線機(jī)（Mammomat Novation DR）及Hologic全數(shù)字化乳腺X線機(jī)（Selenia Dimensions DR）進(jìn)行數(shù)字化乳房X線攝影和數(shù)字乳腺斷層合成攝影，條件為27～32 kV、28～68 mAs。所有病例均行常規(guī)頭尾位及內(nèi)外斜位攝影，必要時(shí)加照側(cè)位或局部點(diǎn)壓放大。

1.2.2 超聲檢查 采用Logiq E9（GE）、IU 22（Philips）超聲診斷儀進(jìn)行診斷，實(shí)時(shí)線陣高頻探頭，頻率7～11 MHz。取患者仰臥位，充分暴露胸部，設(shè)置最佳參數(shù)，行乳腺各象限及腋窩淋巴結(jié)掃查，詳細(xì)觀察并記錄超聲聲像圖特征，包括腫塊最大徑、形態(tài)，內(nèi)部回聲和血流情況。

1.2.3 圖像分析 參考2013年美國(guó)放射學(xué)會(huì)第5版乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估及分類［14］。2名具有5年以上乳腺X線攝影和乳腺超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生對(duì)圖像進(jìn)行分析。對(duì)判斷不一致時(shí)，與上級(jí)醫(yī)師共同討論，并做出最后判定。對(duì)于30歲以下的女性最先進(jìn)行的是超聲檢查，當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)果（BI-RADS判定為4A及以上）而擬行手術(shù)之前，建議僅進(jìn)行患側(cè)的數(shù)字乳腺斷層合成攝影檢查。

1.2.4 免疫組織化學(xué)檢查 免疫組織化學(xué)檢測(cè)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）表達(dá)水平及Ki-67增殖指數(shù)。根據(jù)2015年修訂的St.Gallen國(guó)際專家共識(shí)建議確定免疫組織化學(xué)分子亞型［15］。關(guān)于HER2評(píng)估，評(píng)分為3+的腫瘤被歸類為HER2陽(yáng)性，而評(píng)分為0或1+的腫瘤被歸類為陰性。在評(píng)分為2+的腫瘤中，使用熒光原位雜交分析進(jìn)行基因擴(kuò)增以確定HER2的表達(dá)情況。分子學(xué)亞型包括4型，分別為L(zhǎng)uminal A（ER+、PR≥20%、HER2-、Ki-67≤20%）；Luminal B(ER+、HER2-、Ki-67≥20%、PR-或＜20%；或者ER+、HER2+、Ki-67任何水平、PR任何水平）；HER2過(guò)表達(dá)型（ER-、PR-、HER2+、Ki-67任何水平）、三陰性型（ER-、PR-、HER2-、Ki-67任何水平）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子亞型患者病理特征

195例患者中分子亞型包括LuminalA型乳腺癌55例（表1，圖1），Luminal B型79例，HER2 過(guò)表達(dá)型41例（圖1），三陰性型20例。組織學(xué)分型包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌157例（80.51%），導(dǎo)管原位癌17例（8.72%），黏液癌8例（4.10%），微乳頭狀癌5 例（2.56%），化生性癌4 例（2.05%），小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例（1.54%）和惡性葉狀腫瘤1例（0.51%）。腫瘤直徑為1.0～13.0 cm，臨床分期中臨床T2期最多見(jiàn)，為98例（50.26%）；組織學(xué)分級(jí)中以Ⅱ級(jí)最多見(jiàn)，為106例（54.36%)；195例中有112例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（57.44%）。Luminal A型乳腺癌患者更多為臨床T1期和組織學(xué)Ⅰ級(jí)（P＜0.05，表1），Luminal B型更多為臨床T2期和組織學(xué)Ⅱ級(jí)（P＜0.05），三陰性乳腺癌更多為臨床T3期和組織學(xué)Ⅲ級(jí)（P＜0.05，表1）。

圖1 LuminalA及HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌組織學(xué)表現(xiàn)及IHC表達(dá)Fig. 1 Histological characteristics and IHC expression of LuminalAand HER2 overexpression breast cancer.

表1 不同分子亞型患者病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of molecular subtypes of breast cancer[n(%)]

2.2 不同分子亞型患者的X線及超聲特點(diǎn)

Luminal A型以腫塊伴鈣化為多（P=0.012，表2、圖2），鈣化形態(tài)以細(xì)小多形性為多（P＜0.05），邊緣以毛刺為多（P＜0.05）；Luminal B型以腫塊為多（P=0.012），鈣化形態(tài)以細(xì)小多形性＆線樣為多（P＜0.05），邊緣以模糊為多（P＜0.05）；HER2過(guò)表達(dá)型以鈣化為多（P=0.012），鈣化形態(tài)以線樣或線樣分枝狀為多（P＜0.05），邊緣以模糊為多（P＜0.05）；三陰性以腫塊為多（P=0.012），鈣化形態(tài)以細(xì)小多形性為多（P＜0.05），邊緣以模糊為多（P＜0.05）。超聲結(jié)果顯示：三陰性內(nèi)部回聲以均勻?yàn)槎?，其?種類型以不均勻?yàn)槎啵≒＜0.05）。

圖2 不同分子亞型患者的X線及超聲特點(diǎn)Fig. 2 X-ray and ultrasound characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes.

表2 不同分子亞型患者的X線特點(diǎn)Tab.2 X-ray characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes.

3 討論

年輕女性乳腺癌發(fā)病率相對(duì)較低，但其預(yù)后更差，這是導(dǎo)致40歲以下女性因腫瘤死亡的主要原因［16］。有研究報(bào)道35歲以下患者生存率與年齡呈負(fù)相關(guān)，年齡每減少1歲死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5%［17］。目前研究顯示乳腺癌不同分子亞型的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)及預(yù)后存在明顯區(qū)別，有效識(shí)別早期乳腺癌分子亞型的可以及時(shí)為治療方案提供決策，提高患者生存時(shí)間。但分子亞型的檢測(cè)仍需要進(jìn)行活檢，對(duì)患者存在一定創(chuàng)傷，若能通過(guò)影像學(xué)手段判定分子分型，則可明顯提高預(yù)后。目前常用乳腺X線和超聲進(jìn)行乳腺癌篩查，聯(lián)合運(yùn)用兩者是年輕女性乳腺檢查的重要篩查策略［18-19］，但關(guān)于18～30歲年輕女性乳腺癌的影像學(xué)特點(diǎn)與免疫組化分子亞型的關(guān)系則鮮見(jiàn)報(bào)道，故本研究有機(jī)地將乳腺分子生物學(xué)改變、組織病理形態(tài)學(xué)及影像學(xué)進(jìn)行聯(lián)合分析。

本研究顯示，在分子亞型分布上，Luminal B型有79例占比最多（40.51%），其次是LuminalA型，HER2過(guò)表達(dá)次之，最少的是三陰性乳腺癌，與他人研究報(bào)道基本一致［20］。但三陰性型比例明顯更低，這與現(xiàn)有報(bào)道則不同［11,21］，這可能與樣本量和納入病例的地區(qū)差異和種族特征相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占比最高（n=157，80.51%），其次是導(dǎo)管原位癌17例（8.72%），18～30歲年輕女性最多見(jiàn)的是臨床T2期和組織學(xué)Ⅱ級(jí)，分別為98例（50.26%）和106例（54.36%)，有112例患者發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（57.44%）。Luminal A型乳腺癌患者更多為臨床T1期和組織學(xué)Ⅰ級(jí)（P＜0.05），Luminal B型更多為臨床T2期和組織學(xué)Ⅱ級(jí)（P＜0.05），三陰性乳腺癌更多臨床T3期和組織學(xué)Ⅲ級(jí)（P＜0.05），表明不同的分子分型具有明顯不同的臨床病理特征。18～30歲年輕乳腺癌不同亞型的X線表現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中Luminal A型以腫塊伴鈣化，細(xì)小多形性，邊緣毛刺為多（P＜0.05）；Luminal B型以腫塊，細(xì)小多形性＆線樣，邊緣模糊為多（P＜0.05），HER2 過(guò)表達(dá)型以鈣化，線樣或線樣分枝狀，邊緣模糊為多（P＜0.05），三陰性以腫塊，細(xì)小多形性，邊緣模糊為多（P＜0.05）。Luminal A、Luminal B型和三陰性型乳腺癌腫塊均多表現(xiàn)為不規(guī)則形，細(xì)長(zhǎng)毛刺，這與既往研究［22］結(jié)果不同，可能表明毛刺征與ER/PR相關(guān)，且進(jìn)一步提示該類乳腺癌細(xì)胞周圍組織對(duì)乳腺癌細(xì)胞的包裹作用。有研究顯示Luminal B型常表現(xiàn)為腫塊伴鈣化，Luminal A型和三陰性型多呈單純腫塊形，HER2過(guò)表達(dá)型多呈單純鈣化病變［11］，這也與本研究有所不同，提示分子分型和影像學(xué)之間關(guān)系還有待未來(lái)通過(guò)結(jié)合MRI等影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行分析，并進(jìn)行更大樣本量和多中心性的研究來(lái)明確。

X線表現(xiàn)為單純鈣化時(shí)，HER2過(guò)表達(dá)型以線樣鈣化或可疑惡性鈣化混合為主，鏡下淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，對(duì)靶向治療敏感。超聲因其簡(jiǎn)便易行、敏感度高、無(wú)輻射是青年女性的主要影像學(xué)檢驗(yàn)手段。本研究顯示，三陰性內(nèi)部回聲以均勻?yàn)槎?，其它以不均勻?yàn)橹?，這與既往研究［23］]結(jié)果一致，提示此分子亞型的腫塊在超聲表現(xiàn)上有良性特點(diǎn)，易誤診，應(yīng)重視年輕患者此類腫塊的超聲特點(diǎn)。

綜上所述，18～30歲年輕女性分子分型以Luminal B型多見(jiàn)，不同分子分型的X線和超聲表現(xiàn)具有明顯特征差異，術(shù)前可根據(jù)X線及超聲綜合表現(xiàn)初步判定分子分型。