非線性混合效應(yīng)模型基于異速生長方程擬合上下法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定兒童右美托咪定半數(shù)有效量

許文音，黃貞玲，黃詠磊，張瑞冬，王 璐，張 鶯，白 潔，鄭吉建

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心麻醉科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海 200001

氣道鏡檢查為疼痛刺激性診療操作，單純鎮(zhèn)靜不能完全滿足臨床需求。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋對(duì)映體，有鎮(zhèn)痛作用但對(duì)呼吸和心血管影響小。理論上，艾司氯胺酮與右美托咪定聯(lián)合使用可能產(chǎn)生有益的互補(bǔ)作用［1］。我們前期發(fā)現(xiàn)，阻塞型睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）患兒藥物誘導(dǎo)睡眠后實(shí)施氣道鏡（druginduced sleep endoscopy，DISE）檢查時(shí)，右美托咪定復(fù)合氯胺酮同步給藥是比較合適的麻醉方案［2］，但未確定右美托咪定的量效關(guān)系。隨后，我們對(duì)OSA患兒同步給予0.5mg/kg艾司氯胺酮和持續(xù)輸注右美托咪定誘導(dǎo)睡眠并實(shí)施氣道鏡檢查，采用Dixon法確定了右美托咪定的半數(shù)有效負(fù)荷量（待發(fā)表資料）。兒童區(qū)別于成人的特點(diǎn)是“生長和發(fā)育”，年齡、體質(zhì)量、體型同步增長，彼此互為共線性關(guān)系并可能伴隨藥效學(xué)改變［3］。本研究旨在探索非線性混合效應(yīng)模型基于異速生長方程擬合上下法臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）的可行性，討論2種方法的結(jié)果的差異及其優(yōu)缺點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2020年8月—2021年2月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心五官科收治的年齡2～12歲、ASA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)的OSA患兒，性別不限。入選標(biāo)準(zhǔn)為OSA患兒體檢結(jié)果與已有檢查如鼻咽部側(cè)位X線攝片、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)等不一致。排除標(biāo)準(zhǔn)為近期罹患上呼吸道感染，或已知對(duì)研究藥物有過敏反應(yīng)等，或ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)以及合并先心、肺炎和高熱等夾雜癥患兒。研究原始方案已獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SCMCIIRB-K2018087），并獲得患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品

靜脈注射艾司氯胺酮（批號(hào)201016BL，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），右美托咪定（批號(hào)20041731，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司），靜注阿托品（批號(hào)20200402，湖北興華制藥有限公司）。

1.3 麻醉方法

所有患兒均不使用術(shù)前藥，入手術(shù)室后開放外周靜脈。連接麻醉監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測(cè)心電、心率、血壓和氧飽和度（SpO2）等重要生命體征?；純翰晃酢⒆灾骱粑鼱顟B(tài)下取仰臥位。靜脈注射艾司氯胺酮0.5mg/kg；同時(shí)開始輸注右美托咪定負(fù)荷量，持續(xù)10m in；隨后以相同劑量按每小時(shí)靜脈輸注維持。評(píng)估患兒鎮(zhèn)靜深度，當(dāng)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分＞5分后開始檢查［4］。

右美托咪定起始負(fù)荷劑量為1μg/kg，劑量間距為1.2 倍。患兒置入內(nèi)鏡無任何不適并順利完成DISE檢查視為鎮(zhèn)靜成功；如發(fā)生體動(dòng)和/或嗆咳且無法完成DISE檢查視為鎮(zhèn)靜失敗。前1例患兒鎮(zhèn)靜成功或失敗時(shí)，則下1例患兒右美托咪定負(fù)荷劑量降低或增加20%（計(jì)算得到的負(fù)荷劑量通過保留小數(shù)點(diǎn)后2位以增加配置精度）。鎮(zhèn)靜失敗患兒隨后分次靜注艾司氯胺酮0.5mg/kg直至獲得滿意鎮(zhèn)靜深度以完成檢查?；純貉躏柡投鹊陀?5%則暫停操作并吸氧；若發(fā)生心動(dòng)過緩（2～10歲兒童心率＜60次/m in，10歲以上兒童心率＜50次/m in［5］），則靜注阿托品0.0 1mg/kg。

1.4 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)為每個(gè)患兒用藥后首次嘗試DISE檢查的結(jié)果（成功或失?。Ｆ渌^察指標(biāo)包括患兒基礎(chǔ)狀態(tài)下、輸注右美托咪定負(fù)荷劑量5m in、輸注右美托咪定負(fù)荷劑量10 m in和檢查時(shí)的生命體征及用藥后不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)采用Excel軟件。符合正態(tài)分布的定量資料以x±s表示，組間比較采用團(tuán)體t檢驗(yàn)，生命體征比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。定性資料以頻數(shù)（百分比）表示并采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照Dixon上下法，當(dāng)完成第6次成功-失敗轉(zhuǎn)換后不再招募新患者［6］。采取下列2種方法計(jì)算復(fù)合0.5mg/kg艾司氯胺酮時(shí)，右美托咪定半數(shù)有效負(fù)荷劑量：

①Dixon-Massey公式：計(jì)算OSA患兒DISE檢查時(shí)的半數(shù)有效負(fù)荷量［5］。

②S型最大效應(yīng)公式：

公式⑴中，P為鎮(zhèn)靜是否成功（成功P=1，失敗P=0）；換算后等價(jià)于公式（2）。D為右美托咪定劑量，D50和D95分別為50%和95%患兒鎮(zhèn)靜成功的劑量，γ為量效關(guān)系曲線的斜率。給予模型參數(shù)初始估計(jì)值，采用NONMEM軟件擬合、優(yōu)化D50、D95和γ等藥效學(xué)參數(shù)［7］。在考察體質(zhì)量對(duì)D50的影響時(shí)，首先將成人體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化為70 kg，患兒體質(zhì)量以（體質(zhì)量/70）θ方式（異速生長方程）引入上述公式，其他納入量效關(guān)系模型探索的協(xié)變量包括年齡、性別、身高。自由度=1時(shí)，模型擬合目標(biāo)函數(shù)的改變＞3.84，表明協(xié)變量對(duì)藥效學(xué)參數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入22例OSA患兒，鎮(zhèn)靜成功患兒以及鎮(zhèn)靜失敗后追加艾司氯胺酮患兒均順利完成檢查。術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。首次鎮(zhèn)靜成功和失敗的患兒分別為9例和13例，圖1示每例患兒的用藥量和鎮(zhèn)靜效果。如表1所示，根據(jù)首次鎮(zhèn)靜結(jié)果將患兒分組后，鎮(zhèn)靜成功患兒的平均年齡、體質(zhì)量、身高和右美托咪定負(fù)荷劑量均低于鎮(zhèn)靜失敗的患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但2組性別構(gòu)成的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 患兒給藥劑量和鎮(zhèn)靜效果Fig 1 Administered dosage and sedative effect on patients

表1 納入研究患兒的一般情況Tab 1 General condition of children included in this study

2.2 血流動(dòng)力學(xué)和呼吸功能

如圖2，研究期間各時(shí)點(diǎn)患兒平均動(dòng)脈壓相比基礎(chǔ)值升高幅度約10%，心率降低幅度約為15%（相比基礎(chǔ)值，均P＜0.05）。此外，所有患兒的SpO2均維持在93%以上（數(shù)據(jù)未顯示）。在DISE檢查期間沒有患兒發(fā)生心動(dòng)過緩和使用阿托品，沒有患兒發(fā)生嚴(yán)重的呼吸抑制。

圖2 患兒檢查期間血壓和心率的變化Fig2 Variation in blood pressure and heart rate during examination

2.3 藥效學(xué)分析

非線性混合效應(yīng)分析公式（1）的結(jié)果見表2。不考慮協(xié)變量時(shí)模型擬合的目標(biāo)函數(shù)（Obj）值是25.144 ?；純盒詣e不影響擬合結(jié)果；將患兒體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化至成人70 kg體質(zhì)量引入模型，擬合顯著改善（ΔObj=-5.800，P=0.016 ），但將其冪指數(shù)固定于0.7 5 或求解時(shí)，模型擬合均無明顯改善（均P＞0.05）；將患兒年齡中位數(shù)（8歲）和身高中位數(shù)（130 cm）引入模型，擬合也明顯改善（均P＜0.05），但身高標(biāo)準(zhǔn)化改善模型的幅度低于體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化。將體質(zhì)量分別與年齡、身高同步引入模型，模型擬合并未進(jìn)一步改善（均P＞0.05）。從模型的實(shí)用性角度、擬合值的生理意義等考慮，選擇體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化作為最終的藥效學(xué)模型。

表2 模型擬合過程Tab 2 Model matching process

OSA患兒采用右美托咪定復(fù)合0.5mg/kg艾司氯胺酮麻醉誘導(dǎo)實(shí)施DISE檢查時(shí)，右美托咪定的ED50、ED95（如果有）或其表達(dá)式見表3；將成人體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化為70 kg后，兒童ED50和ED95值分別為5.76×（體質(zhì)量/70）μg/kg和11.5 ×（體質(zhì)量/7 0）μg/k g，量效關(guān)系的斜率為4.2 5 。不考慮協(xié)變量的情況下，依據(jù)非線性混合效應(yīng)模型計(jì)算的ED50值2.0 μg/kg（95%CI1.46 ～2.54 μg/kg）與上下法Dixon-Massey公式的計(jì)算結(jié)果非常近似。如圖3，患兒post hoc右美托咪定ED50個(gè)體估計(jì)值（實(shí)心圓點(diǎn)）似乎隨年齡增長而增加，但用成人體質(zhì)量70 kg標(biāo)準(zhǔn)化（空心圓點(diǎn)）后半數(shù)有效量隨年齡增加的關(guān)系消失，提示右美托咪定半數(shù)有效量僅與患兒體質(zhì)量有關(guān)，而與其年齡無關(guān)。引入異速生長模型，參數(shù)擬合穩(wěn)定，95%CI范圍收窄。圖4表達(dá)的是復(fù)合艾司氯胺酮0.5mg/kg時(shí)，右美托咪定負(fù)荷劑量與患兒DISE成功概率之間的量效關(guān)系；ED50和ED95分別為2.0 μg/kg和4.0 μg/kg，兩者非常近似于本組患兒中位數(shù)體質(zhì)量25.1 kg標(biāo)準(zhǔn)化為70 kg成人計(jì)算值2.03 μg/kg和4.12 μg/kg。

表3 藥效學(xué)模型參數(shù)擬合結(jié)果Tab 3 Matching results of pharmacodynamics model parameters

圖3 患兒個(gè)體post hoc右美托咪定ED50估計(jì)值與年齡的關(guān)系Fig3 Relationship between age and estimated post hoc dexmedetomidine ED50 in individual children

圖4 復(fù)合艾司氯胺酮0.5mg/kg時(shí)右美托咪定負(fù)荷劑量與患兒DISE成功率的量效關(guān)系Fig4 Dose-effect relationship between dexmedetomidine loading dose and DISE success rate in children combined with esketamine 0.5mg/kg

3 討論

本研究利用上下法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，采用Dixon-Massey公式和非線性混合效應(yīng)分析2種方法計(jì)算獲得的半數(shù)有效負(fù)荷量相似。但非線性混合效應(yīng)分析的優(yōu)點(diǎn)是可基于異速生長方程綜合考慮患兒體質(zhì)量的影響，并可同時(shí)擬合劑量效應(yīng)關(guān)系的斜率，洞悉量效關(guān)系曲線的全貌。

α2腎上腺素能激動(dòng)劑右美托咪定能模擬非快速眼動(dòng)相睡眠，即使大劑量給藥也無明顯呼吸抑制，因此可作為小兒DISE檢查的主要麻醉用藥［8-9］。但右美托咪定不適合單獨(dú)用于侵襲性操作，因?yàn)橛昧吭黾訒?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩、低血壓和蘇醒時(shí)間顯著延長［9］。氯胺酮的鎮(zhèn)痛、保留咽喉反射和不伴有呼吸抑制作用正好可彌補(bǔ)此種缺陷［1］。艾司氯胺酮有相似作用但精神反應(yīng)較輕、涎腺分泌減少和蘇醒時(shí)間縮短，副作用有所減少［10］。因此，本研究采用右美托咪定聯(lián)合艾司氯胺酮作為OSA小兒行DISE檢查的麻醉方案，同時(shí)探求右美托咪定的半數(shù)有效負(fù)荷量。

Dixon等［6］的上下法，優(yōu)點(diǎn)是較少的樣本量即能獲得可靠的結(jié)果，缺點(diǎn)是難以洞悉形如圖4的量效關(guān)系全貌。此外，兒童的特點(diǎn)是“生長和發(fā)育”，年齡、體質(zhì)量、身高和體型同步增加，器官功能也逐步完善，且彼此互為共線性。Dixon-Massey公式無法探知這些協(xié)變量的可能影響，有時(shí)會(huì)使得結(jié)果難以解釋。本研究闡明非線性混合效應(yīng)模型分析法探測(cè)協(xié)變量影響的敏感性，并試圖建立半數(shù)有效量與其協(xié)變量之間的定量關(guān)系，所幸的是結(jié)果證實(shí)了我們的猜想。目前的分析表明，患兒體質(zhì)量是確定右美托咪定負(fù)荷量的唯一因素，此前的藥代學(xué)研究也證實(shí)了這點(diǎn)且同樣發(fā)現(xiàn)年齡并不影響右美托咪定的代謝［11］。考慮到半數(shù)有效量的異速生長特點(diǎn)，對(duì)于同齡兒童，體質(zhì)量越大相應(yīng)的用量也越大，例如8歲24 kg和35 kg兒童其各自的半數(shù)有效量分別為1.94 μg/kg和3.24 μg/kg。非線性混合效應(yīng)分析的優(yōu)勢(shì)至少體現(xiàn)在以下幾方面：①可直觀顯示事后估計(jì)（post hoc）的個(gè)體ED50與協(xié)變量的關(guān)系。②分析結(jié)果與Dixon-Massey公式的一致性很好。③事后估計(jì)值可能使給藥劑量更接近“個(gè)體”所需。④可擬合劑量效應(yīng)關(guān)系的斜率γ。γ較大時(shí)量效關(guān)系曲線陡直，劑量低于D50時(shí)鎮(zhèn)靜成功的概率最小，而遠(yuǎn)大于D50時(shí)則接近完全成功。γ較小時(shí)曲線平坦，較小的劑量變化不會(huì)引起效應(yīng)的較大改變［12］。確定量效關(guān)系曲線的全貌有助于進(jìn)一步藥理學(xué)研究的劑量確定。

本研究結(jié)果解釋需考慮以下局限性：①個(gè)體D50事后估計(jì)值依賴于樣本“先驗(yàn)分布”。1例12歲體質(zhì)量71 kg（圖3）、體質(zhì)量指數(shù)為27 kg/m2的患兒對(duì)擬合結(jié)果影響較大，將成人體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化至70 kg可能異常增大擬合的典型值（但局限于研究人群時(shí)，對(duì)D50的影響極?。?。據(jù)此計(jì)算的體質(zhì)量70 kg成人的95%鎮(zhèn)靜成功負(fù)荷量需11.5 μg/kg，這個(gè)值顯然偏大。提示類似研究應(yīng)確?；純和|(zhì)性。但本研究的目的聚焦于方法學(xué)而非指導(dǎo)臨床用藥，我們不希望丟失有價(jià)值的信息，因而依然保留了這例患兒的數(shù)據(jù)。②量效關(guān)系的斜率γ很難擬合［13］。研究中我們沒有考慮隨機(jī)效應(yīng)或D50與γ之間的相互作用。因此，雖然我們成功地驗(yàn)證了我們之前的結(jié)論，但尚需進(jìn)一步在方法學(xué)及設(shè)計(jì)上進(jìn)行改善，以使研究結(jié)論更接近于臨床。

綜上所述，復(fù)合艾司氯胺酮0.5mg/kg，OSA患兒DISE檢查誘導(dǎo)睡眠右美托咪定的半數(shù)有效負(fù)荷量是2.0 μg/kg。采用非線性混合效應(yīng)模型基于異速生長方程可同時(shí)確定藥物ED50、ED95以及量效關(guān)系的斜率，且這種方法有助于定量分析協(xié)變量的可能影響。但需注意研究對(duì)象的同質(zhì)性。

參·考·文·獻(xiàn)

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