膀胱癌根治性切除術前利尿延遲18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像的預后價值

周 坤，陳虞梅，劉建軍，黃 鋼

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200127；2.上海市分子影像學重點實驗室，上海 201318

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)腫瘤是否侵犯肌層，膀胱癌可分為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）與非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）。對于MIBC與具有高危風險的NMIBC，歐洲泌尿學會推薦以根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）作為首選治療方式［1］。但由于尿路移行上皮細胞的特性，膀胱癌的術后復發(fā)率較高。根據(jù)Fahmy等［2-3］的報道，接受RC術的膀胱癌患者術后總復發(fā)率為24.7%～47.5%。此外，接受膀胱全切術的患者需要同時采取合適的尿流改道方式，研究證明尿流改道對于患者的術后生存質量影響較大［4］。因此對于不良預后風險較高的患者，是否選擇膀胱全切術值得商榷。目前膀胱癌的預后評估主要基于手術病理結果，術前檢查的預后價值并未得到廣泛肯定。18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像（18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）作為一種新型的無創(chuàng)性膀胱腫瘤顯像技術，分析其圖像特征與患者預后相關性的報道尚少。本研究通過回顧膀胱癌患者的根治術前利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像結果，將術后生存情況與腫瘤代謝參數(shù)相結合，篩選出具有獨立預后價值的代謝顯像參數(shù)，幫助臨床醫(yī)師更準確地評估膀胱癌患者的手術獲益。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2016年10月—2018年10月于上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科接受膀胱癌根治性切除術的患者資料。納入標準：①術后病理確診為膀胱原發(fā)惡性腫瘤。②膀胱癌根治性切除術前1周內完成利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像。③利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像前6個月內無膀胱手術史。④具有完整的臨床、病理資料及隨訪記錄。排除標準：①患有嚴重并發(fā)癥、合并癥或其他腫瘤疾病。②接受手術前已發(fā)生腫瘤遠處轉移。③PET/CT圖像質量較差或利尿延遲后膀胱內仍遺留大量放射性尿液，影響病灶觀察。研究經(jīng)上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會批準（批號：［2020］072K），符合《赫爾辛基宣言》的倫理原則。所有研究對象接受利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像前均已知曉圖像用于后續(xù)研究的可能，并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

收集研究對象的臨床與手術病理資料。臨床資料包括性別、年齡、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白以及術前治療情況，具有多次檢驗結果者取距離手術時間最近的術前結果納入分析。計算中性粒細胞/淋巴細胞比值，中性粒細胞/淋巴細胞比值（粒淋比；neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）定義為同一次外周血檢查的中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值。術前治療指接受利尿延遲18F-FDG PET/CT顯像前完成至少1個療程的新輔助化療或同步放化療，術前化療方案中必須含有鉑類抗腫瘤藥物。手術病理資料包括腫瘤病理分型、T分期、淋巴結侵犯情況。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對于膀胱腫瘤的分類標準［5］，將全體患者分為尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）組與非尿路上皮癌組。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM腫瘤分期法［6］，將腫瘤病灶的浸潤深度分為T1～T4不同等級。

1.3 PET/CT顯像資料

研究采用的顯像劑為18F-FDG注射液（上海原子科興藥業(yè)有限公司），放化純度＞95%。顯像設備為64排PET/CT（Siemens Biograph，德國）。研究對象行PET/CT檢查前需要控制血糖低于8.0 mmol/L，按照體質量3.70 ～5.55 MBq/kg（0.10 ～0.1 5 mCi/kg）靜脈注射顯像劑45～60m in后上機檢查。PET/CT的掃描參數(shù)設置：體部CT電壓120 kV，電流210mA，體部PET一般為5～7個床位，每個床位采集時間2 m in；腦部CT電壓120 kV，電流200mA，腦部PET掃描1個床位，采集時間為3m in。選擇迭代法進行圖像重建，迭代次數(shù)為3。研究對象首次顯像后予40mg呋塞米口服，等待2 h后再次接受PET/CT延遲顯像，囑受檢者等待期間飲水1 000～1 500m L，再次顯像前排空尿液。延遲顯像的掃描參數(shù)與首次相同，掃描范圍僅為盆腔區(qū)域。若第二次顯像仍不能準確勾畫膀胱病灶，則囑患者繼續(xù)飲水及排尿，間隔1 h后再次行PET/CT檢查。

所有圖像均傳輸至Philips IntelliSpace工作站，由2名核醫(yī)學科醫(yī)師進行處理分析，通過勾畫膀胱病灶的感興趣區(qū)（region of interest，ROI）獲取各項代謝參數(shù)。本次研究選取的18F-FDG代謝參數(shù)包括最大標準化攝取值（maximal standardized uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。標 準 化 攝 取 值（standardized uptake value，SUV）是反映腫瘤代謝特征的半定量指標，SUVmax為感興趣區(qū)內SUV的最大值，平均標準化攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）為ROI內SUV的平均值。MTV是工作站軟件以ROI內SUVmax的40%作為閾值計算得出的腫瘤體積，TLG為SUVmean與MTV的乘積。

1.4 隨訪資料

全體受試者的隨訪從完成膀胱癌根治性切除術開始，本次研究的末次隨訪日期為2020年12月31日。觀察并記錄隨訪期內研究對象是否發(fā)生腫瘤復發(fā)、進展、遠處轉移或死亡等事件，采用患者術后的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和 總 生 存 期（overall survival，OS）作為預后指標。PFS定義為從隨訪開始至研究對象發(fā)生腫瘤復發(fā)、進展或因任何原因死亡的時間，OS定義為從隨訪開始至研究對象因任何原因死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。定性資料采用n（%）表示，定量資料采用x±s或M（Q1，Q3）表示，符合正態(tài)分布的定量資料采用x（95%CI）表示。采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線獲得連續(xù)性變量的曲線下面積（area under ROC curve，AUC）與最佳界值，根據(jù)AUC評價變量的診斷效率并根據(jù)最佳界值進行分組。采用Pearsonχ2檢驗腫瘤代謝參數(shù)與臨床指標的差異。選用Kaplan-Meier生存分析法繪制生存曲線，并運用Log-rank法評估不同參數(shù)組的預后差異，使用單因素和多因素Cox風險回歸模型進行各參數(shù)的預后效能評估，篩選PFS和OS的獨立預后因素。所有檢驗均以P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

研究共納入研究對象104例，平均年齡為（65.8 ±8.9 ）歲，中位年齡為66歲，年齡范圍為42～84歲。研究對象的平均隨訪期為（29.9 ±9.2 ）個月，中位隨訪期為2 9.6月，隨訪時長范圍為5.2 ～44.4 個月。隨訪期內共計34例患者出現(xiàn)復發(fā)進展，其中術后1、2、3年的無進展生存率分別為76.9%（80/104）、72.1%（75/104）、68.3%（71/104）。隨訪期內共計13例患者死亡，其中術后1、2、3年的總 生存率 分 別為93.3%（97/104）、91.3%（95/104）、87.5%（91/104）。SUVmax、MTV、TLG與NLR為連續(xù)性變量，選取研究對象的術后復發(fā)情況建立ROC曲線（圖1）。經(jīng)ROC曲線分析可得（表1），NLR（P=0.013 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）具備診斷膀胱癌術后復發(fā)的能力，SUVmax不具備診斷能力（P=0.127）。

圖1 膀胱癌患者基線連續(xù)性變量的ROC曲線Fig 1 ROC curve of continuous variables in baseline data on bladder cancer patients

表1 膀胱癌患者基線連續(xù)性變量的ROC曲線參數(shù)Tab 1 ROC curve parameters of continuous variables in baseline data on bladder cancer patients

2.2 臨床資料與PET/CT資料的相關性

根據(jù)ROC曲線分析（表1）獲得的NLR、MTV、TLG最佳界值將研究對象分為高、低2組。將NLR≤3.21的患者納入低粒淋比組（low NLR group），將NLR＞3.2 1的患者納入高粒淋比組（high NLR group）。將MTV≤7.39的患者納入低腫瘤代謝體積組（low MTV group），將MTV＞7.39 的患者納入高腫瘤代謝體積組（high MTV group）。TLG≤119.21 的患者納入低糖酵解總量組（low TLG group），TLG＞119.21 的患者納入高糖酵解總量組（high TLG group）。從TLG的2組內分別隨機抽取1名患者，其圖像對比見圖2。由于SUVmax不具備術后復發(fā)的診斷能力，故根據(jù)SUVmax中位值17.90 將研究對象分為低最大標準化攝取值組（low SUVmax group）和高最大標準化攝取值組（high SUVmax group）。將PET/CT代謝參數(shù)與各項臨床參數(shù)進行組間比較見表2，SUVmax與臨床參數(shù)間不存在相關性。根據(jù)MTV分組的患者在術前治療情況（P=0.033 ）、T分期（P=0.035 ）中的分布存在統(tǒng)計學差異，未接受術前治療、T分期較晚為腫瘤病灶高MTV的相關因素。根據(jù)TLG分組的患者在術前NLR（P=0.026 ）、血紅蛋白（P=0.004 ）、血清白蛋白（P=0.021 ）、術前治療（P=0.015 ）、T分期（P=0.015 ）中的分布存在統(tǒng)計學差異，高NLR、血紅蛋白降低、白蛋白降低、未接受術前治療、T分期較晚為腫瘤病灶高TLG的相關因素。

圖2 高TLG與低TLG膀胱癌患者的利尿延遲18F-FDG PET/CT典型圖像Fig 2 Typical images of delayed 18F-FDG PET/CT with high TLG and low TLG patients with bladder cancer

表2 膀胱癌患者臨床參數(shù)與代謝參數(shù)的相關性分析［n（%），N=104］Tab 2 Correlation analysis of clinical characteristics and PET/CT parameters in bladder cancer patients［n（%），N=104］

2.3 生存分析

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（圖3），并采用Log-rank法分析所有臨床參數(shù)與PET/CT代謝參數(shù)的預后差異（表3），結果提示NLR（P=0.002）、術前治療（P=0.005 ）、T分期（P=0.036 ）、淋巴結轉移（P=0.008 ）、SUVmax（P=0.033 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）的PFS組間比較差異有統(tǒng)計學意義，術前治療（P=0.000 ）、T分期（P=0.044 ）、MTV（P=0.003 ）、TLG（P=0.000）的OS組間比較差異有統(tǒng)計學意義。采取單因素Cox風險回歸模型分析可得，NLR（P=0.003）、術前治療（P=0.006 ）、T分期（P=0.025 ）、淋巴結轉移（P=0.011 ）、SUVmax（P=0.037 ）、MTV（P=0.000 ）、TLG（P=0.000 ）具備對術后PFS的預測價值，術前治療（P=0.001）、MTV（P=0.019 ）、TLG（P=0.002 ）具備對術后OS的預測價值。將預后因素納入多因素Cox模型中進一步分析顯示，淋巴結轉移情況（P=0.016 ）與TLG（P=0.000 ）是膀胱癌根治術后PFS的獨立預后因素，術前治療情況（P=0.014 ）與TLG（P=0.013 ）是根治術后OS的獨立預后因素（表4）。

表4 不同參數(shù)組膀胱癌患者無進展生存期與總生存期的Cox回歸分析Tab 4 Cox regression of different factors for PFS and OS in bladder cancer patients

圖3 Kaplan-Meier生存曲線比較膀胱癌患者不同參數(shù)組的預后差異Fig 3 Survival analysis of different factors in bladder cancer patients by Kaplan-Meier method

表3 不同參數(shù)組膀胱癌患者生存曲線的Log-rank檢驗Tab 3 Log-rank test for survival curves of different factors in bladder cancer patients

Continued Tab

3 討論

對于惡性腫瘤手術治療的獲益，術后生存情況是經(jīng)常采用的評價指標。目前應用最廣的膀胱癌預后模型為歐洲癌癥研究和治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的評分系統(tǒng)，但EORTC評分依賴于術后病理的分級和分期，不能避免過度手術造成的醫(yī)療資源浪費［7］。因此通過腫瘤的影像學特征預測術后生存情況的術前檢查逐漸被外科所重視，超聲、平掃CT等常規(guī)影像學檢查僅能反映腫瘤的形態(tài)、體積等基礎特征，缺乏判斷病灶代謝的能力。超聲造影利用微泡造影劑提升了對腫瘤微血管的顯像水平，能夠方便快捷地通過血流灌注獲得腫瘤功能特征，但超聲圖像質量受操作者技術水平和腫瘤位置等因素限制較大［8］。動態(tài)增強CT通過腫瘤新生微血管造影，擴大與肌層、脂肪、尿液的密度差異，對于晚期膀胱腫瘤的侵襲深度具有較高的診斷能力。但動態(tài)增強CT對于強化不明顯的早期膀胱癌診斷準確率偏低，且由于盆腔動態(tài)CT的輻射劑量較高，并未廣泛用于膀胱腫瘤的術前檢查［9］。磁共振彌散加權成像（magnetic resonance diffusion-weighted imaging，MR-DWI）利用腫瘤組織的高細胞密度、高核漿比等特征造成的水分子彌散受限，在鑒別腫瘤和炎癥反應以及膀胱癌分期中具有優(yōu)勢，但由于分辨率的限制，對于微小病灶與轉移淋巴結的靈敏度欠佳［10-11］。

正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）是一種將代謝水平與解剖結構相結合的新型顯像方式，通過探測體內放射性核素分布反映機體的生理活動、細胞增殖等代謝情況。隨著圖像分析技術的進展，腫瘤代謝研究除半定量參數(shù)SUVmax外，常用的分析參數(shù)還包括MTV和TLG。SUVmax僅能表示病灶的最高代謝水平，不能反映機體腫瘤負荷。MTV是指腫瘤組織中高于某一攝取閾值的體積，用于評估腫瘤的代謝活躍部分。TLG是代謝體積與平均攝取值的復合參數(shù)，兼顧了腫瘤體積與代謝水平。既 往 研 究［12-13］證 明 相 較 于 傳 統(tǒng) 參 數(shù)SUVmax，MTV、TLG在肺癌、結直腸癌等腫瘤的診斷分期、生存預測方面準確率更高。但因為放射性氟元素主要經(jīng)由泌尿系統(tǒng)排泄，常規(guī)18F-FDG PET/CT檢查時膀胱內的放射性尿液嚴重干擾膀胱腫瘤病灶觀察，所以膀胱癌的術前檢查不推薦使用常規(guī)PET/CT。利尿延遲顯像利用呋塞米的利尿效應，在短時間內促進核素排泄，降低尿液放射性，進而提高病灶檢出率。2004年Diehl［14］首先報道了呋塞米在提高膀胱PET/CT圖像質量方面的應用，泌尿道腫瘤的利尿延遲顯像開始逐漸推廣。由于利尿延遲18FFDG PET/CT的準備時間較長，所以多數(shù)影像中心僅在膀胱病灶無法觀察時予以延遲顯像。因此當前延遲18F-FDG PET/CT顯像的臨床研究尚不充分，既往研究仍然以術前診斷為主，例如Kamel研究［15］證明延遲顯像能夠提升膀胱病灶的診斷特異性，Sharma研究［16］證明延遲顯像對于膀胱腫瘤T分期的準確度高于常規(guī)顯像。本研究首次將代謝參數(shù)與患者預后相結合，證實了術前代謝顯像對于膀胱癌的術后生存情況具有預測價值。研究比較了3項代謝參數(shù)的預后效能，發(fā)現(xiàn)SUVmax不具備預后價值（P=0.127 ），MTV（AUC=0.741 ，P=0.000 ）和TLG（AUC=0.760 ，P=0.000 ）均具有預測膀胱癌患者根治術后生存情況的能力。各項預后參數(shù)中僅有TLG同時為PFS（P=0.000 ）、OS（P=0.013 ）兩者的獨立預后因素。因此我們推薦對于擬行RC術的膀胱癌患者術前采用利尿延遲18FFDG PET/CT顯像，并通過TLG評估患者的不良預后風險。

根據(jù)臨床參數(shù)與代謝顯像參數(shù)的交叉檢驗，術前NLR（P=0.026 ）、血紅蛋白（P=0.004 ）、白蛋白（P=0.021）等臨床參數(shù)與TLG分組存在相關性。NLR是常用的全身炎癥反應指標，腫瘤細胞通過分泌趨化因子促進中性粒細胞生成，中性粒細胞又通過分泌特異性細胞因子催化腫瘤生長，而淋巴細胞計數(shù)下降則意味著機體對于腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能減弱［17］。本研究證明了膀胱癌患者中NLR與TLG具有正相關性，即高腫瘤負荷患者的系統(tǒng)性炎癥反應較低腫瘤負荷患者更高。血紅蛋白和白蛋白是評估腫瘤患者基礎營養(yǎng)水平的常用指標，惡性腫瘤患者的血紅蛋白可能因為造血原料競爭性缺乏、促紅細胞生成素分泌不足、機體異常免疫消耗等原因降低，而白蛋白可能由于腫瘤組織高代謝消耗、肝細胞合成受阻等因素降低［18-19］。本研究證明了高TLG患者中更易出現(xiàn)低血紅蛋白和低白蛋白，即腫瘤負荷是造成機體低營養(yǎng)狀態(tài)的原因。相較于18F-FDG PET/CT在淋巴結轉移（N分期）和遠處轉移（M分期）所公認的診斷價值，基于有氧糖酵解的腫瘤代謝顯像在T分期中的應用爭議更多。Kapitsinou等［20］認為腫瘤細胞的致癌信號激活促進了有氧糖酵解過程，造成腫瘤微環(huán)境改變，進而使得腫瘤侵襲性增強。本研究證實了腫瘤代謝負荷與腫瘤侵襲性相關，即高TLG患者的腫瘤T分期往往較晚。研究還發(fā)現(xiàn)膀胱病灶的PET/CT代謝參數(shù)與淋巴結轉移情況無關。我們認為原因一方面是本次研究獲得的淋巴結病理樣本偏少，既往研究建議的盆腔清掃范圍應包括髂內外、骶前、髂總等共計18個淋巴結［21］，而本研究對象的平均淋巴結清掃數(shù)量為12個，可能造成假陰性偏高。另一方面，本研究中76.0%的患者接受了術前治療，Yin［22］證明新輔助化療對于膀胱癌的擴散轉移具有抑制作用，我們推測術前治療對于轉移灶的代謝抑制作用相較于膀胱瘤體更強，因而造成原發(fā)灶與轉移灶的相關性降低。此外，SUVmax作為攝取極值，受局灶炎癥、血糖波動等因素的影響較大。利尿延遲顯像的注射后準備時間也相對較長，且存在多次延遲的可能，不同的衰變時間使得初始放射活度的一致性降低，進而影響SUVmax對于膀胱腫瘤的判斷價值，因此統(tǒng)計分析提示SUVmax與納入研究的臨床參數(shù)均無相關性，也不具備預后效能。

腫瘤病灶ROI的勾畫方法有固定閾值與相對閾值2種。以固定值作為PET/CT圖像的ROI閾值雖然操作上更為便捷，但是利尿延遲顯像的準備時間存在差異，不同影像中心所使用的顯像劑純度、活度與掃描參數(shù)也存在差異，因此固定閾值不利于保證多中心數(shù)據(jù)的可比性。本研究采取相對閾值法勾畫病灶ROI，即以SUVmax的40%作為閾值，這樣可以減少顯像劑與顯像方法造成的偶然誤差。但相對閾值法容易受SUVmax異常影響，本研究未比較不同勾畫方式造成的代謝參數(shù)差異，因此需要進一步研究比較2種閾值的準確性。其次，由于本研究基于回顧性資料，研究對象的電子計算機斷層掃描和磁共振成像等影像資料未能統(tǒng)一，故利尿延遲PET/CT代謝參數(shù)相較于其他影像學定量參數(shù)的優(yōu)勢仍需要后續(xù)研究證實。為了綜合考慮各類參數(shù)、提高預后效能，我們將構建基于全部獨立預后參數(shù)的風險評分模型。膀胱癌患者僅需完善術前檢查，便可得到個體化的風險評分和手術獲益預測，從而幫助臨床醫(yī)師作出治療決策。此外，本次研究屬于單中心、樣本量較小的研究，研究結論存在選擇偏倚，例如本次研究對象的術后3年總生存率為87.5%，優(yōu)于既往報道［23］。對于術前利尿延遲18F-FDG PET/CT對于膀胱癌患者的實際獲益，仍然有待多中心的前瞻性臨床試驗提供進一步論證。

參·考·文·獻

[1]Witjes JA,Bruins HM,Cathomas R,et al.European association of urology guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer:summary of the 2020 guidelines[J].Eur Urol,2021,79(1):82-104.

[2]Fahmy O,Khairul-Asri MG,Schubert T,et al.A systematic review and meta-analysis on the oncological long-term outcomes after trimodality therapy and radical cystectomy with or without neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer[J].Urol Oncol,2018,36(2):43-53.

[3]Elsayed AS,Gibson S,Jing Z,et al.Rates and patterns of recurrences and survival outcomes after robot-assisted radical cystectomy:results from the international robotic cystectomy consortium[J].J Urol,2021,205(2):407-413.

[4]Kretschmer A,Grimm T,Buchner A,et al.Prospective evaluation of healthrelated quality of life after radical cystectomy:focus on peri-and postoperative complications[J].World J Urol,2017,35(8):1223-1231.

[5]Humphrey PA,Moch H,Cubilla AL,et al.The 2016WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-part B:prostate and bladder tumours[J].Eur Urol,2016,70(1):106-119.

[6]Paner GP,Stadler WM,Hansel DE,et al.Updates in the eighth edition of the tumor-node-metastasis staging classification for urologic cancers[J].Eur Urol,2018,73(4):560-569.

[7]Sylvester RJ,van der Meijden AP,Oosterlinck W,et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables:a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials[J].Eur Urol,2006,49(3):466-5;discussion475-477.

[8]于潔,李凡.超聲造影應用于診斷膀胱良惡性腫瘤的研究進展[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2021,41(3):396-399.

[9]Kim JK,Park SY,Ahn HJ,et al.Bladder cancer:analysis of multi-detector row helical CT enhancement pattern and accuracy in tumor detection and perivesical staging[J].Radiology,2004,231(3):725-731.

[10]Hafeez S,Huddart R.Advances in bladder cancer imaging[J].BMC Med,2013,11:104.

[11]van der Pol CB,Chung A,Lim C,et al.Update on multiparametric MRI of urinary bladder cancer[J].J Magn Reson Imaging,2018,48(4):882-896.

[12]Shrestha S,Higuchi T,Shirai K,et al.Prognostic significance of semiquantitative FDG-PET parameters in stage I non-small cell lung cancer treated with carbon-ion radiotherapy[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2020,47(5):1220-1227.

[13]Woff E,Hendlisz A,Ameye L,et al.Validation of metabolically active tumor volume and total lesion glycolysis as 18F-FDG PET/CT-derived prognostic biomarkers in chemorefractory metastatic colorectal cancer[J].J Nucl Med,2019,60(2):178-184.

[14]Diehl M,Manolopoulou M,Risse J,et al.Urinary fluorine-18 fluorodeoxyglucose excretion with and without intravenous application of furosemide[J].Acta Med Austriaca,2004,31(3):76-78.

[15]Kamel EM,Jichlinski P,Prior JO,et al.Forced diuresis improves the diagnostic accuracy of 18F-FDG PET in abdominopelvic malignancies[J].J Nucl Med,2006,47(11):1803-1807.

[16]Sharma A,Mete UK,Sood A,et al.Utility of early dynamic and delayed post-diuretic18F-FDG PET/CT SUVmax in predicting tumour grade and Tstage of urinary bladder carcinoma:results from a prospective single centre study[J].Br J Radiol,2017,90(1072):20160787.

[17]Zhang X,Zhang W,Yuan X,et al.Neutrophils in cancer development and progression:roles,mechanisms,and implications(Review)[J].Int J Oncol,2016,49(3):857-867.

[18]Ornaghi PI,Afferi L,Antonelli A,et al.The impact of preoperative nutritional status on post-surgical complication and mortality rates in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer:a systematic review of the literature[J].World J Urol,2021,39(4):1045-1081.

[19]Xia L,Guzzo TJ.PreoperativeAnemiaand low hemoglobin level are associated with worse clinical outcomes in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy:a meta-analysis[J].Clin Genitourin Cancer,2017,15(2):263-272.e4.

[20]Kapitsinou PP,Haase VH.The VHL tumor suppressor and HIF:insights from genetic studies in mice[J].Cell Death Differ,2008,15(4):650-659.

[21]Gschwend J,Heck M,Lehmann J,et al.Extended versus limited lymph node dissection in bladder cancer patients undergoing radical cystectomy:survival results from a prospective,randomized trial[J].Eur Vrol,2019,75(4):604-611.

[22]Yin M,Joshi M,Meijer RP,et al.Neoadjuvant chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer:a systematic review and two-step meta-analysis[J].Oncologist,2016,21(6):708-715.

[23]謝尚訓,趙子涵,張士偉,等.機器人輔助腹腔鏡根治性膀胱切除術的預后風險因素[J].中華泌尿外科雜志,2021,42(2):97-103.