252首治療心血管神經(jīng)官能癥方劑的用藥規(guī)律分析

鄭毅成，魯衛(wèi)星，張富璋

（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029）

心血管神經(jīng)官能癥（cardiovascular neurosis,CN）為功能性疾患，目前認(rèn)為該病與自主神經(jīng)紊亂導(dǎo)致的軀體感覺障礙有關(guān)，患者通常有心悸煩悶、胸部偶痛、失眠焦慮等情況，與異常情緒、過度勞累、繁重壓力等有關(guān)。CN一般無陽性體征，常見的心血管檢查，如心電圖查電生理可無異常，或部分可見竇性心動(dòng)過速；測量血壓可大致正常，或輕度升高；超聲心動(dòng)查心臟結(jié)構(gòu)示正常；冠脈CT查心臟血管可無異常；D-二聚體和肺CT查栓塞情況可無異常；心肌聲學(xué)造影查心肌微循環(huán)亦無異常等等。西醫(yī)治療以消除誘因、心理輔導(dǎo)及藥物干預(yù)為主。心理輔導(dǎo)要求醫(yī)者向患者實(shí)施心理疏導(dǎo),減輕其內(nèi)心壓力，改善負(fù)面情緒，并不斷傳遞可以戰(zhàn)勝疾病的希望，患者心理狀態(tài)的改善對于防治心血管疾病至關(guān)重要[1]。藥物干預(yù)包括降低心率、營養(yǎng)神經(jīng)、抗焦慮抑郁等，其中藥物治療又以抗焦慮抑郁及鎮(zhèn)靜催眠為主，此類藥物不僅需要長期應(yīng)用，十分考驗(yàn)患者的用藥依從性，而且藥物的副作用也比較明顯。諸多臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)通過整體思維，采用辨證論治的特點(diǎn)，在治療本病中發(fā)揮著明顯的優(yōu)勢[2]。本研究通過由大量處方構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫，并依靠數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探尋中藥治療CN的規(guī)律，以期為中醫(yī)藥防治CN給予辨證用藥的指導(dǎo)和經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)，日期限定為2000年1月－2020年8月，檢索策略：（心血管神經(jīng)官能癥OR心臟神經(jīng)官能癥OR心血管神經(jīng)癥OR心臟神經(jīng)癥）AND（中醫(yī)藥OR中醫(yī)OR中藥）。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入觀察性實(shí)驗(yàn)、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)、名方經(jīng)方等文獻(xiàn)，且研究符合中藥治療有效，有效率≥80%或高于西醫(yī)方案至少10個(gè)百分點(diǎn)；(2)研究對象依照診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為心血管神經(jīng)官能癥（包括檢索策略中的其他相關(guān)病名）；(3)主方包含完整的藥物組成和劑量，藥物加減不作統(tǒng)計(jì)；(4)處方中藥均需通過湯劑或?qū)嬈庸こ深w粒劑、散劑等內(nèi)服。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)與前述納入標(biāo)準(zhǔn)不符；(2)治療組包含西醫(yī)療法或其他中醫(yī)療法（如針刺、刮痧等）；(3)動(dòng)物試驗(yàn)、綜述類、個(gè)案等文獻(xiàn)；(4)相同處方由同一研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)，只取1篇。

1.2 方法根據(jù)《中國藥典》（2020年版）[3]和《中華本草》（網(wǎng)絡(luò)版）規(guī)范中藥名稱、四氣五味等；參考《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第4版）[4]歸納中藥的分類歸屬。例如杭白芍、白芍藥記錄為白芍、棗仁記錄為酸棗仁、丹皮記錄為牡丹皮，因中藥飲片炮制方法不同會(huì)導(dǎo)致藥物性味、功效等發(fā)生變化，故中藥飲片的炮制也考慮到命名規(guī)范中，如炙甘草和甘草、何首烏和制何首烏、附子和炮附片等分別作為不同的兩種藥物作記錄。同理，將四氣五味、中藥功效分類等也按照規(guī)范記錄。通過Excel 2019將數(shù)據(jù)錄入表格，建立CN處方數(shù)據(jù)庫，過程采取兩人錄入、相互審查的形式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用Excel 2019對整理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行用藥、功效分類、四氣五味、歸經(jīng)等頻數(shù)分析；運(yùn)用SPSS Modeler 18.0內(nèi)部建模工具行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置條件為支持度≥13%、置信度≥85%、提升度＞1，最大前項(xiàng)數(shù)為4，并通過內(nèi)部可視化工具導(dǎo)出復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；應(yīng)用SPSS Statistics 25.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析共納入252首處方，中藥158味，總用藥頻數(shù)2525次，將頻數(shù)最高的前30味中藥記為高頻核心藥物。見表1。

表1 高頻核心藥物頻數(shù)

2.2 功效分類頻數(shù)分析總共涉及功效19類，其中補(bǔ)虛藥占比遠(yuǎn)高于其他類別，占比為29.78%，共有4類功效占比都超過了10%。具體功效分類頻次與占比見表2。

表2 功效分類頻數(shù)分析

2.3 藥物四氣五味、歸經(jīng)頻數(shù)分析藥物四氣以寒性（924次）、溫性（825次）、平性（634次）為主，見圖1。藥味則以甘（1 331次）、苦（1 240次）、辛（962次）三味為主，見圖2。通過藥物歸經(jīng)分析得出，心（1 279次）、脾（1 228次）、肺（1 210次）、肝（1 194次）四經(jīng)出現(xiàn)頻繁，見圖3。

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示18條相關(guān)信息，見表3。對158味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得出由19味核心藥物組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，其中柴胡、白芍、當(dāng)歸、白術(shù)等藥物的強(qiáng)鏈接數(shù)量最為密集，見圖4。

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.5聚類分析將用藥頻數(shù)位于前30味的藥物進(jìn)行聚類分析，共得出五個(gè)聚類結(jié)果，分別為：第一類，龍骨、牡蠣、桂枝、合歡皮；第二類，五味子、麥冬、生地黃、柏子仁、酸棗仁、遠(yuǎn)志、茯神、當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪、黨參、炙甘草；第三類，丹參、川芎、香附、枳殼、柴胡、白芍、郁金、甘草；第四類，陳皮、石菖蒲、茯苓；第五類，梔子、牡丹皮、黃連。見圖5。

圖5 聚類分析圖

3 討論

CN在中醫(yī)學(xué)命名繁多，但主要與“心悸”、“臟躁”等相對應(yīng)[5]。中醫(yī)認(rèn)為該病是由于外感或內(nèi)傷，導(dǎo)致病者君主之官氣血未充，陰陽失序，身心缺失濡養(yǎng)，并出現(xiàn)痰飲、瘀血阻塞心脈而致病[6]。此外，本病也與肝脾關(guān)系緊密，木郁土壅，肝郁乘脾，再加之脾胃本虛已久，運(yùn)化水谷失常，則營養(yǎng)生成匱乏，導(dǎo)致心失所養(yǎng)[7]。治療上，多以疏肝解郁、寧心安神、理氣調(diào)血、益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰等為法[8-11]。

本研究通過用藥頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，柴胡、白芍等疏肝柔肝作用的中藥；茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)等調(diào)理氣血的中藥；酸棗仁、遠(yuǎn)志等寧心安神的藥物使用頻繁。通過功效分類頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，高頻分類項(xiàng)為補(bǔ)虛藥、安神藥、行氣藥、清熱藥、活血化瘀藥等。結(jié)合藥物和功效分類，可得出治療CN以疏肝理氣、補(bǔ)益氣血、解郁安神、清熱活血為主。史大卓[12]善用安神之劑治療CN，其用藥涉及許多本研究高頻核心藥物，如直接安神法用酸棗仁、遠(yuǎn)志等；間接安神法包括清心除熱（用梔子、黃連等）、收斂心氣（用五味子、龍牡等）、疏泄肝氣（柴胡、香附等）。由于CN常合并焦慮抑郁狀態(tài)，所以西醫(yī)在懷疑本病時(shí)常通過心理量表進(jìn)行判斷，且在治療上采用心理干預(yù)和抗焦慮抑郁、鎮(zhèn)靜催眠相結(jié)合的模式。通過西醫(yī)對CN的診療方式也從側(cè)面表露出，中醫(yī)對于CN疏肝解郁、鎮(zhèn)靜安神的治法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療思路不謀而合，也突出中醫(yī)療法的針對性和有效性。

中醫(yī)藥味理論上，甘善補(bǔ)和，苦善泄火堅(jiān)陰，辛善推助氣血，綜合四氣藥味及歸經(jīng)結(jié)果，體現(xiàn)了中藥治療心血管神經(jīng)官能癥藥以溫補(bǔ)心脾、清火養(yǎng)陰、理氣活血為主，注重調(diào)養(yǎng)心脾，調(diào)節(jié)肝脾肺以暢達(dá)氣機(jī)之升降。姜麗紅[13]治療心血管神經(jīng)官能癥通過調(diào)節(jié)肺氣宣降、脾胃調(diào)樞、肝氣疏泄，以達(dá)到氣機(jī)運(yùn)行平衡，氣血通暢，陰陽調(diào)和。霍瑞樓[14]研究發(fā)現(xiàn)，通過逍遙散合歸脾湯，采用健脾養(yǎng)心、疏肝安神的方法可以改善心臟自主神經(jīng)的功能，對于CN療效顯著。CN患者心臟本身不存在器質(zhì)性病變，大多數(shù)患者存在心理、社會(huì)問題，這些問題或由應(yīng)激事件引起，或由長期不良情緒積累而爆發(fā)，亦或由生活工作環(huán)境造成。中醫(yī)上心為君主、主導(dǎo)神明，心發(fā)揮正常功能依賴于脾胃為其化生精氣、化赤津血，然長期過重壓力及緊張狀態(tài)，甚或突發(fā)應(yīng)激事件，會(huì)損傷脾胃功能，影響其為心輸送營養(yǎng)物質(zhì)，造成心之氣血不足，導(dǎo)致神明迷惑、主宰不能，進(jìn)而引發(fā)情志疾病，這體現(xiàn)了調(diào)養(yǎng)心脾在治療CN中的重要性。除心氣心血虧虛外，部分患者平素?zé)┰暌着?、輾轉(zhuǎn)寐差，或?yàn)殛幪擉w質(zhì)，多屬心火偏旺、陰血不足，治療則重在清火養(yǎng)陰。CN常伴心理疾患，尤以焦慮抑郁為主，中醫(yī)上針對情志病善從氣機(jī)入手，即調(diào)理氣機(jī)郁滯、氣行不暢等，而氣的正常運(yùn)行主要依靠肝脾肺三臟的調(diào)節(jié)。中醫(yī)常通過調(diào)節(jié)肺氣宣降、肝氣疏泄、脾氣和中來暢達(dá)氣機(jī)之升降，故在中藥選擇上則需廣泛應(yīng)用善走肝脾肺三經(jīng)的理氣藥，通過理氣藥的行氣、降氣、益氣等作用來達(dá)到調(diào)節(jié)氣機(jī)的目的。CN的自主神經(jīng)紊亂常由大腦皮層缺血缺氧所致，尤其是血管痙攣所致的缺血為重要因素，中醫(yī)講血液虧虛、血行不暢均可致瘀血的形成，可見瘀阻血絡(luò)也是形成CN的重要機(jī)制，故適當(dāng)使用活血化瘀的藥物也是治療CN的有效方法。此外，氣滯、氣虛也可促進(jìn)瘀血的形成，因此擅用理氣藥配伍活血藥也是治療關(guān)鍵。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則分析數(shù)據(jù)來看，在挖掘出的所有信息中，柴胡出現(xiàn)次數(shù)達(dá)14次，其次為白芍11次，可見疏肝柔肝對于本病的調(diào)理十分重要。從支持度排名前五位的組合發(fā)現(xiàn)，其藥物共同構(gòu)成四逆散加減，方劑作用為疏肝理脾，反映了肝脾氣郁為本病的關(guān)鍵病機(jī)。龍骨和牡蠣為經(jīng)典的對藥組合，既可重鎮(zhèn)安神、斂陰平肝，又能收斂心氣，與心血管神經(jīng)官能癥的心神不寧、心氣耗散、肝郁陽亢的病機(jī)相貼切。此外，梔子-牡丹皮也為常用組合，取丹梔清火之義，用于肝郁化火、心火偏盛階段，以虛火為主，說明在治療心血管神經(jīng)官能癥時(shí)應(yīng)合理運(yùn)用清心瀉肝之法。曹語等[15]研究發(fā)現(xiàn)，通過系統(tǒng)評價(jià)及對所納入研究的處方進(jìn)行分析，在治療CN方面，龍骨和牡蠣使用的頻次較高且有效。李思寧[16]對于肝郁化火、肝火上炎的心血管神經(jīng)官能癥善用牡丹皮和梔子配合疏肝安神之品?？v觀復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，在所有強(qiáng)鏈接中，由柴胡、白芍、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、枳殼、丹參、酸棗仁構(gòu)成的組合強(qiáng)度更為密集，說明這些藥物在治療CN中較為常用，從側(cè)面反映出疏肝行氣解郁、補(bǔ)虛安神活血之法在本病中的重要性?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，柴胡、白芍、枳殼的有效成分具有鎮(zhèn)靜抗抑郁作用，可有效改善睡眠障礙[17]；丹參、當(dāng)歸相伍可增加當(dāng)歸阿魏酸的含量，對失眠有輔助療效[18]；酸棗仁的活性成分可有效改善失眠、焦躁等中樞不良反應(yīng)[19]；茯苓三萜類、多糖類成分具有鎮(zhèn)靜和改善抑郁樣行為的作用[20-21]；白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、內(nèi)酯Ⅰ可分別發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)和抗抑郁樣作用[22]。

從系統(tǒng)聚類分析后得到的五個(gè)聚類結(jié)果看。第一類即桂甘龍牡湯，以重鎮(zhèn)安神、補(bǔ)斂心氣為主，加合歡皮增強(qiáng)解郁安神的作用。第二類即歸脾湯、天王補(bǔ)心丹、生脈散三方化裁，以氣陰雙補(bǔ)、寧心安神、健脾養(yǎng)心為主。第三類即柴胡疏肝散加減，以疏肝解郁、行氣活血為主。第四類重在健脾燥濕，祛痰安神。第五類則用于清心瀉肝。綜合以上五類組合及互補(bǔ)關(guān)系，可以推出心血管神經(jīng)官能癥的證型分布大致為氣陰兩虛、肝郁氣滯、痰瘀互結(jié)、肝郁化火。其中虛證主要針對心脾兩臟，肝郁化火要考慮到心肝之火，且以虛火為主，與痰搏結(jié)還可導(dǎo)致痰火擾心，此外辨證時(shí)還應(yīng)兼顧寧心安神之法。董齊齊等[23]通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，心血管神經(jīng)官能癥常見分型為肝氣郁結(jié)、氣陰兩虛、心神不安等，與本研究結(jié)論較為貼合。

本研究結(jié)果提示，應(yīng)用中藥治療CN要著重關(guān)注君主之心和后天之脾，通過補(bǔ)益心脾、清心寧神的方法達(dá)到神明清靈、營養(yǎng)充足的狀態(tài)，如此則不易受負(fù)面內(nèi)外環(huán)境的影響，從根本上使身體機(jī)能達(dá)到平衡，補(bǔ)益心脾常選擇四君、生脈之屬，清心寧神多用丹梔、龍牡、棗仁、合歡皮等。氣機(jī)的調(diào)和也是治療CN的關(guān)鍵，然本病多以肝郁為主，故需多用疏肝柔肝甚至瀉肝之品如柴胡、白芍、黃連等以解除肝郁之象，使肝氣疏泄暢達(dá)。此外，肺為氣之主，肺氣宣降和諧則氣機(jī)調(diào)和；脾胃為調(diào)氣樞紐，是掌控全身氣機(jī)的中心環(huán)節(jié)，因此為維持氣機(jī)調(diào)和，常需配伍肺脾經(jīng)的理氣藥，如陳皮、香附、枳殼、郁金等。痰和瘀是機(jī)體代謝障礙所積累的病理產(chǎn)物，常以濕聚、氣滯而成痰和氣虛、氣滯而成瘀多見，痰瘀互結(jié)往往又可夾雜濕邪、火邪等，共同導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，最終形成惡性循環(huán)，可見在調(diào)理氣血的問題上，除了抓住本質(zhì)問題，還要兼顧額外病理產(chǎn)物，即辨證時(shí)是否應(yīng)用祛瘀化痰的藥物也要考慮其中，臨證應(yīng)用可選二陳、溫膽之輩及丹參、川芎、郁金之類等?？傊?，中藥治療CN要從心肺肝脾入手，注重氣血同調(diào)、寒溫并用，并顧及火、痰、瘀等因素，使陰陽相序、心神充沛。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)出了中藥治療心血管神經(jīng)官能癥的核心藥物，以及藥物的四氣五味、歸經(jīng)、配伍規(guī)律等，綜合用藥應(yīng)以補(bǔ)益心脾、調(diào)理肝氣、解郁安神、清心瀉肝、祛瘀化痰等為主，為臨床辨證用藥提供了參考。