AchE、NT-3對(duì)喚醒麻醉下三叉神經(jīng)半月節(jié)微球囊壓迫術(shù)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

周 啟，鄧玲玲

（1湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，長(zhǎng)沙 410021；2長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院麻醉科，長(zhǎng)沙 410035）

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是臨床常見(jiàn)的面部疼痛，主要表現(xiàn)為三叉神經(jīng)中一支或多支區(qū)域短暫性、陣發(fā)性、反復(fù)性的電擊樣劇痛[1]。喚醒麻醉下三叉神經(jīng)半月節(jié)微球囊壓迫術(shù)（percutaneous microballoon compression，PMC）是新型的經(jīng)皮微創(chuàng)術(shù)式，操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、安全性高，適用于伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病無(wú)法開(kāi)顱手術(shù)、高齡及藥物治療無(wú)效的TN患者，但是仍存在部分患者術(shù)后疼痛無(wú)改善，或部分改善、復(fù)發(fā)的現(xiàn)象[2]。乙酰膽堿酯酶（acetylcholinester?ase，AchE）是膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵酶，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)及紅細(xì)胞中，參與神經(jīng)細(xì)胞生物學(xué)行為及神經(jīng)肌肉接頭發(fā)育、神經(jīng)受體強(qiáng)化，進(jìn)一步探索其生理功能是臨床研究神經(jīng)系統(tǒng)損傷與修復(fù)的重要基礎(chǔ)[3]。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（neurotrophin-3，NT-3）由星型膠質(zhì)細(xì)胞合成及分泌，研究發(fā)現(xiàn)其是神經(jīng)元增殖、分化、功能維持，以及神經(jīng)損傷后修復(fù)及再生的必需因子，且在病理性、生理性神經(jīng)疼痛傳導(dǎo)中起到關(guān)鍵作用[4]。本研究選取100例行PMC治療的TN患者，分析AchE、NT-3水平對(duì)其預(yù)后的影響，并探討兩者預(yù)測(cè)價(jià)值，以期指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年1月—2018年1月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行喚醒麻醉下三叉神經(jīng)半月節(jié)微球囊壓迫術(shù)的TN患者100例（按照優(yōu)效性平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量計(jì)算公式取α=0.025，β=0.2，則μ1-α=1.96，μ1-β=0.84，將以上參數(shù)代入上述公式得出樣本量），其中男性48例，女性52例，年齡29~78歲，平均年齡（59.54±10.74）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《三叉神經(jīng)痛與面神經(jīng)疾病學(xué)》中TN診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，≥3個(gè)月的疼痛反復(fù)、局限性發(fā)作，突發(fā)突止；疼痛區(qū)域?yàn)槿嫔窠?jīng)面部分布區(qū)單支或多支；存在明確扳機(jī)點(diǎn)；疼痛緩解期無(wú)任何癥狀；（2）發(fā)作形式固定、刻板；（3）符合PMC手術(shù)指征；（4）同意接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征；（2）三叉神經(jīng)損毀史，開(kāi)顱外科治療史；（3）經(jīng)顱腦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦膜瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、膽脂瘤、三叉神經(jīng)鞘瘤等顱內(nèi)、外繼發(fā)性病變；（5）臨床資料缺失。本研究在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行，患者或家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血清AchE、NT-3水平檢測(cè)術(shù)前抽取100例患者空腹靜脈血5 mL，離心收集上清冷凍保存待用。采用膽堿酯酶酶抗原免疫測(cè)定法檢測(cè)AchE，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)NT-3，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書要求設(shè)計(jì)檢測(cè)步驟。

1.2.2 喚醒麻醉下三叉神經(jīng)半月節(jié)微球囊壓迫術(shù)100例患者均采用全麻方式，咪達(dá)唑侖2 mg、雷莫司瓊0.3 mg、丙泊酚3~4 mg/kg、地塞米松10 mg靜脈注射。然后置入Ambu喉罩3＃或4＃。采用靜脈持續(xù)微量輸液泵推注丙泊酚1~2 mg/kg，并持續(xù)吸入1%~2%丙泊酚保留自主呼吸維持麻醉。全麻后保持患者仰臥位，頭稍微后傾10~20°。定位穿刺點(diǎn)（患側(cè)口角外側(cè)2~3 cm位置，以同側(cè)顴弓水平外耳道前方3 cm、瞳孔下方0.5 cm為參考點(diǎn)）。經(jīng)Hartel前入路法穿刺，采用CTZ-14號(hào)導(dǎo)管針，C型臂引導(dǎo)下將穿刺針刺入卵圓孔并進(jìn)行確認(rèn)。拔出穿刺針芯后，將5號(hào)球囊（帶有導(dǎo)管）導(dǎo)入Meckel腔隙中，撤出導(dǎo)管后向球囊中注入造影劑0.3 mL，術(shù)中通過(guò)C型臂確認(rèn)球囊位于Meckel腔中。繼續(xù)充盈球囊至出現(xiàn)理想的倒梨形，最終充盈量0.5~0.8 mL。<40歲、40~60歲、＞60~80歲、＞80歲球囊壓迫時(shí)間分別為2 min、3 min、3.5 min、4 min。逐漸喚醒患者后將其喉罩拔除，刺激其術(shù)前疼痛位置與“扳機(jī)點(diǎn)”，詢問(wèn)患者感受，并觀察患側(cè)眼球是否存在運(yùn)動(dòng)障礙及結(jié)膜充血，如患者主訴患側(cè)有麻木感或者無(wú)疼痛時(shí)結(jié)束手術(shù)。如效果不佳，重新調(diào)整球囊套管，重新壓迫30~120 s，患者主訴達(dá)到預(yù)期后將穿刺針撤出。

1.2.3 預(yù)后判斷患者出院后開(kāi)始隨訪，以《三叉神經(jīng)痛》及美國(guó)巴羅神經(jīng)學(xué)研究所（Barrow Neurological Institute，BNI）疼痛評(píng)分量表對(duì)術(shù)后疼痛緩解程度進(jìn)行評(píng)估[6-7]，評(píng)分I為治愈，II~III為有效，IV~V為無(wú)效。疼痛未緩解或任何形式的復(fù)發(fā)為隨訪終點(diǎn)事件，隨訪至2021年1月。

1.2.4 收集臨床資料并賦值收集患者術(shù)前及術(shù)中臨床資料，包括年齡（<60歲=0，≥60歲=1）、性別（女=0，男=1）、高血壓（無(wú)=0，有=1）、家族史（無(wú)=0，有=1）、患側(cè)（左=0，右=1）、癥狀類型（典型性=0，非典型性=1）、疼痛累及位置（V1支=0，V2支=1，V3支=2，V1＋V2支=3，V2＋V3支=4，V1＋V2＋V3支=5）、蛛網(wǎng)膜粘連（無(wú)=0，有=1）、后顱窩容積狹窄（無(wú)=0，有=1）、巖靜脈遮擋（無(wú)=0，有=1）、神經(jīng)血管壓迫位置（出腦干區(qū)=0，非出腦干區(qū)=1），責(zé)任血管壓迫形式（動(dòng)脈壓迫=0，靜脈壓迫=1，動(dòng)、靜脈聯(lián)合壓迫=2），責(zé)任血管壓迫程度（單純接觸型=0，單純粘連型=1，接觸伴移位型=2，粘連伴移位型=3，萎縮型=4），體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、病程、球囊壓迫時(shí)間、球囊造影劑充盈量、AchE、NT-3為連續(xù)變量，以上述因素為自變量，以是否發(fā)生預(yù)后不良（否=0，是=1）為因變量行Logistic回歸分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，兩兩樣本比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]描述，采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析法計(jì)算導(dǎo)致PMC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素比值比（odds ratio，OR）、95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)建立受試者工作特征曲線（receiver op?erating curve，ROC）分析AchE、NT-3對(duì)PMC預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果隨訪至2021年1月，平均隨訪時(shí)間（28.54±6.13）個(gè)月，100例患者中15例脫落（因患者個(gè)人原因?qū)е旅撀?2例，因研究人員未及時(shí)記錄數(shù)據(jù)導(dǎo)致脫落3例），最終納入85例，其中9例疼痛未緩解，21例疼痛復(fù)發(fā)，最早復(fù)發(fā)于術(shù)后3個(gè)月，最晚復(fù)發(fā)于術(shù)后32個(gè)月，平均復(fù)發(fā)時(shí)間（23.46±3.95）個(gè)月。PMC預(yù)后不良30例（35.29%），設(shè)為不良組，其余55例（64.71%）設(shè)為良好組。

2.2 不良組、良好組血清AchE、NT-3及其他可能影響因素的差異比較與良好組比較，不良組責(zé)任血管萎縮型壓迫構(gòu)成比及血清AchE、NT-3水平較高，責(zé)任血管動(dòng)脈壓迫構(gòu)成比較低，病程較長(zhǎng)（P<0.05）；兩組年齡、性別、高血壓、家族史、患側(cè)、癥狀類型、疼痛累及位置、蛛網(wǎng)膜粘連、后顱窩容積狹窄、巖靜脈遮擋、神經(jīng)血管壓迫位置、BMI、病程、球囊壓迫時(shí)間、球囊造影劑充盈量臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組可能影響因素差異比較

2.3Logistic回歸分析法分析PMC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析顯示，病程長(zhǎng)、責(zé)任血管萎縮型壓迫及血清AchE、NT-3水平高是PMC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，責(zé)任血管動(dòng)脈壓迫是PMC預(yù)后的保護(hù)性因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 Logistic回歸分析法分析PMC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

2.4 AchE、NT-3對(duì)PMC預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值A(chǔ)chE、NT-3聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)以串聯(lián)方式進(jìn)行。AchE、NT-3預(yù)測(cè)PMC預(yù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為2.67 U/mL、135.40 ng/L，單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)PMC預(yù)后不良的AUC分別為0.665、0.701、0.795。兩者聯(lián)合的預(yù)測(cè) 價(jià) 值高 于 單獨(dú)AchE、NT-3檢 測(cè)（Z=3.154，P=0.042；Z=2.421，P=0.016）。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 AchE、NT-3單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)PMC預(yù)后的ROC曲線圖

表3 AchE、NT-3單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)PMC預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

目前關(guān)于TN的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，多認(rèn)為是三叉神經(jīng)半月結(jié)中感覺(jué)根及（或）其周圍支長(zhǎng)期被血管壓迫，導(dǎo)致脫髓鞘改變，神經(jīng)束原本的痛覺(jué)傳導(dǎo)抑制作用被削弱甚至消失，激活并反復(fù)激發(fā)三叉神經(jīng)背核的自我反饋性，增加受損神經(jīng)痛覺(jué)敏感性，痛覺(jué)閾值降低，從而引發(fā)疼痛[8-9]。目前TN治療首選方式仍為藥物治療，其中卡馬西平因疼痛控制率較高而有著廣泛的應(yīng)用。但隨著用藥周期的延長(zhǎng)，超過(guò)30%的患者因藥效減退需持續(xù)增加劑量以維持效果，最終導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)用藥，不得不尋求手術(shù)治療[10]。PMC的原理為通過(guò)制造三叉神經(jīng)半月節(jié)組織機(jī)械性損傷，降低三叉神經(jīng)興奮性，阻斷神經(jīng)中樞接收三叉神經(jīng)傳入沖動(dòng)信號(hào)，從而起到確切治療效果，但其遠(yuǎn)期預(yù)后仍受到多種因素影響，且尚未完全明確[11]。

本研究Logistic回歸分析顯示，病程長(zhǎng)、責(zé)任血管萎縮型壓迫及血清AchE、NT-3水平高是PMC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，責(zé)任血管動(dòng)脈壓迫是PMC預(yù)后的保護(hù)性因素。（1）推測(cè)病程長(zhǎng)增加PMC預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的原因?yàn)椋貉鼙婚L(zhǎng)期壓迫導(dǎo)致神經(jīng)根損傷，長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)脫髓鞘造成的中樞超敏化具有不可逆性，即便在PMC后也無(wú)法得以有效緩解，但確切機(jī)制仍有待深入研究。（2）動(dòng)脈壓迫是PMC預(yù)后的保護(hù)性因素，相較于單純靜脈壓迫及動(dòng)、靜脈聯(lián)合壓迫，動(dòng)脈壓迫在PMC球囊壓迫后可獲取更好的效果。此外有研究指出[12]，典型性TN患者不僅存在發(fā)病初期典型的間隙性發(fā)作及“扳機(jī)點(diǎn)”，且在術(shù)后多發(fā)現(xiàn)有顯著及明確的動(dòng)脈性壓迫，該類型患者預(yù)后可能與其存在一定關(guān)聯(lián)。（3）秦磊等[13]研究顯示，責(zé)任血管對(duì)三叉神經(jīng)根的壓迫程度是影響該病預(yù)后的重要因素之一。壓迫程度不僅與病程長(zhǎng)短關(guān)系密切，且對(duì)神經(jīng)受損程度具有決定性影響。對(duì)于病程較短的TN患者而言，血管和神經(jīng)的關(guān)系多為單純接觸，隨著病程的推移，逐漸向粘連、移位、萎縮轉(zhuǎn)變，神經(jīng)受壓迫的程度隨之加重，導(dǎo)致PMC預(yù)后不良。（4）AchE同時(shí)具有氨肽酶與羧肽酶活性，其通過(guò)降解乙酰膽堿，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用，維持乙酰膽堿正常濃度[14]。AchE水平變化是神經(jīng)突觸及神經(jīng)細(xì)胞生理功能與病理狀態(tài)的反映，其水平異常升高時(shí)表明突觸間隙中乙酰膽堿升高，神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，TN痛覺(jué)閾值降低，加重病情，影響PMC預(yù)后。且有學(xué)者指出，AchE水平與腦組織氧化應(yīng)激程度表現(xiàn)為正相關(guān)，可能是其影響TN預(yù)后的原因之一[15]。（5）NT-3是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的重要成員之一，可通過(guò)介導(dǎo)蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路保護(hù)神經(jīng)元功能，保障其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)并誘導(dǎo)其增殖、分化，并支持雪旺細(xì)胞存活和分化，刺激軸突再生和髓鞘形成。TN患者發(fā)生神經(jīng)損傷后，傷害性感受神經(jīng)元與交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生偶聯(lián)，形成并維持神經(jīng)痛。Xun等[16]研究表明，下調(diào)神經(jīng)病理性疼痛大鼠NT-3表達(dá)可明顯減輕痛覺(jué)超敏，減少背根神經(jīng)節(jié)發(fā)生交感纖維出芽，提示內(nèi)源性NT-3異常高表達(dá)與神經(jīng)痛及交感神經(jīng)出芽有關(guān)，可能也是NT-3參與TN神經(jīng)損傷后修復(fù)的機(jī)制。DOS REIS等[17]發(fā)現(xiàn)，采用NT-3反義寡核苷酸或NT-3抗體干預(yù)對(duì)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的Aβ纖維發(fā)芽具有抑制作用，且在神經(jīng)痛發(fā)展至晚期階段，NT-3抗體可明顯減輕痛覺(jué)超敏，推測(cè)其高水平是導(dǎo)致TN疼痛的重要原因，降低對(duì)PMC中所致機(jī)械性損傷的敏感性，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。

本研究ROC曲線顯示，AchE、NT-3預(yù)測(cè)PMC預(yù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為2.67 U/mL、135.40 ng/L，單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)PMC預(yù)后不良的AUC分別為0.665、0.701、0.795，提示兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)PMC預(yù)后不良的價(jià)值高于單獨(dú)檢測(cè)。因此，臨床在PMC前需加強(qiáng)對(duì)血清AchE、NT-3水平的監(jiān)測(cè)，積極控制兩者水平，提高術(shù)后疼痛控制率，避免或減少?gòu)?fù)發(fā)。

綜上所述，AchE、NT-3水平高是喚醒麻醉下PMC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，兩者聯(lián)合對(duì)其預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。然而，在客觀條件的限制下，本研究納入樣本量減少，在今后研究中需持續(xù)改進(jìn)，對(duì)喚醒麻醉下PMC血清指標(biāo)的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行更為深入的研究。