顳頂葉高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療阿爾茨海默病的臨床效果觀察

李 潔，藍(lán)麗康（通訊作者），紀(jì)力群

（麗水市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 浙江 麗水 323000）

阿爾茨海默病（AD）常見(jiàn)但治療效果不佳[1-2]。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（HF rTMS）可以改善AD 患者的認(rèn)知功能[3]，其刺激靶點(diǎn)通常在左背外側(cè)前額葉[4]，而對(duì)于顳頂葉研究甚少。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)顳頂葉是一個(gè)非常重要的多模式皮層腦區(qū)，接受刺激后可改善海馬的生理功能，提高聯(lián)想記憶功能[5-7]。本研究以輕中度AD 患者為研究對(duì)象進(jìn)行對(duì)照研究，以顳頂葉為刺激靶點(diǎn)進(jìn)行HF rTMS 治療，采用簡(jiǎn)易智能精神量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MOCA）、AD 評(píng)定量表認(rèn)知分表（ADAS-Cog）評(píng)估患者的認(rèn)知功能，探究以顳頂葉為刺激靶點(diǎn)的HF rTMS 治療對(duì)AD 患者認(rèn)知功能的改善作用，尋找AD 新的有效刺激靶點(diǎn)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年10 月于本院就診的輕中度AD 患者126 例，其中輕度85 例和中度41 例。按照隨機(jī)原則，分為輕度對(duì)照組44 例以及輕度治療組41 例，中度對(duì)照組21 例以及中度治療組20 例。研究對(duì)象一般資料（性別、年齡、病程、學(xué)歷等）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有研究對(duì)象知情且積極配合。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床符合輕中度AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床癡呆程度量表（CDR）評(píng)分為1 ～2 分；②年齡≥60 周歲、能配合完成本試驗(yàn)所有問(wèn)卷量表及經(jīng)顱磁刺激治療且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各類(lèi)腦血管病、腦小血管病、腦淀粉樣變、顱內(nèi)原發(fā)及轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)性及繼發(fā)性腦積水、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外傷、癲癇等疾病或病史；②伴其他重要臟器嚴(yán)重疾患或其他嚴(yán)重軀體性疾??；③酗酒、藥物濫用者；④精神類(lèi)疾患；⑤有嚴(yán)重的聽(tīng)/視覺(jué)方面的問(wèn)題；⑥血液相關(guān)測(cè)試發(fā)現(xiàn)低鈣血癥、VB12 或葉酸不足、梅毒或HIV 感染以及甲狀腺功能減退；⑦帕金森綜合征或者相關(guān)病史；⑧有經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證。

1.2 HR rTMS 治療方法

所有入組患者均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量多奈哌齊10 mg/d 聯(lián)合HF rTMS 治療，對(duì)照組給予HF rTMS 偽刺激，偽刺激采用一樣的參數(shù)設(shè)置，但線圈與頭皮成90°角。HR rTMS治療：（1）閾值測(cè)定：測(cè)定皮層靜息運(yùn)動(dòng)閾值（RMT）和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)閾數(shù)值。（2）HF rTMS 頻率設(shè)置為10 Hz，90%RMT，隨機(jī)刺激兩側(cè)顳頂葉，20 min/（次·d），5 次/周×6 周，見(jiàn)圖1。

圖1 HR rTMS 刺激區(qū)域?yàn)閮蓚?cè)顳頂葉，儀器為英國(guó)Magstim 公司生產(chǎn)的Magstim Rapid 2（50 Hz），采用“8”字形線圈

1.3 觀察指標(biāo)

由2 名神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行臨床相關(guān)資料收集后將所有患者給予多奈哌齊聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療并由專(zhuān)人進(jìn)行量表評(píng)估。分別在治療前、治療6 周后即刻（6th W）以及總體療程結(jié)束繼續(xù)觀察6 周時(shí)（12th W）通過(guò)MMSE、MoCA 及ADAS-Cog 進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)。ADAS-Cog改善4 分判定為治療有效。記錄治療中相關(guān)副作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 各組治療前后量表評(píng)分比較

輕度治療組MMSE 評(píng)分（見(jiàn)表1）、MoCA 評(píng)分（見(jiàn)表2）、ADAS-Cog 評(píng)分（見(jiàn)表3）。輕度AD 治療組的基線水平與對(duì)照組之間相比無(wú)顯著差異（P＞0.05）；6th W、12th W 時(shí)，兩組間評(píng)分差異顯著（P＜0.05）（表1 ～3）。中度治療組MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分與對(duì)照組在基線水平、6th W、12th W 時(shí)相比均無(wú)顯著差異，見(jiàn)表1 ～3。

表1 治療前后MMSE 量表評(píng)分比較（ ± s，分）

表1 治療前后MMSE 量表評(píng)分比較（ ± s，分）

組別例數(shù)MMSE 評(píng)分基線水平6th W12th W輕度治療組4122.9±2.226.4±2.326.6±2.0輕度對(duì)照組4422.1±2.323.2±2.622.7±2.5 P 0.8310.0450.037中度治療組2015.9±2.116.4±2.215.8±2.3中度對(duì)照組2116.5±2.516.6±2.815.9±2.6 P 0.7920.8420.853

表2 治療前后MoCA 量表評(píng)分比較（ ± s，分）

表2 治療前后MoCA 量表評(píng)分比較（ ± s，分）

組別例數(shù)MoCA 評(píng)分基線水平6th W12th W輕度治療組4122.6±1.925.9±1.726.3±1.3輕度對(duì)照組4423.0±1.323.1±1.223.1±1.4 P 0.8780.0420.035中度治療組2016.3±1.517.4±1.917.1±1.5中度對(duì)照組2117.5±1.617.6±1.117.3±1.6 P 0.7650.8900.831

表3 治療前后ADAS-Cog 量表評(píng)分比較（ ± s，分）

表3 治療前后ADAS-Cog 量表評(píng)分比較（ ± s，分）

組別例數(shù)ADAS-Cog 評(píng)分基線水平6th W12th W輕度治療組4119.5±5.114.5±4.314.3±5.5輕度對(duì)照組4419.1±4.919.8±5.519.3±5.8 P 0.5990.0310.021中度治療組2033.3±5.633.9±5.432.7±5.2中度對(duì)照組2134.5±5.335.6±5.034.9±5.6 P 0.6030.6510.597

2.2 治療不良反應(yīng)發(fā)生率

治療前存在睡眠障礙的患者在治療后出現(xiàn)睡眠障礙加重現(xiàn)象，發(fā)生率為63.1%。2 例出現(xiàn)輕度頭皮灼傷和頭痛，且在后續(xù)治療后逐漸消失。

3.討論

高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（HF rTMS）是一項(xiàng)非侵入性腦刺激技術(shù)，它通過(guò)對(duì)目標(biāo)皮層進(jìn)行有規(guī)律的高頻重復(fù)磁脈沖刺激，從而對(duì)大腦生理活動(dòng)產(chǎn)生影響，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦功能[8]。AD 認(rèn)知功能障礙與海馬萎縮有關(guān)。朱海軍[5]等研究發(fā)現(xiàn)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改變小鼠海馬齒狀回顆粒神經(jīng)元電生理特性以及提高神經(jīng)元興奮性，改善小鼠的認(rèn)知損傷并緩解神經(jīng)電特性指標(biāo)的衰退。顳頂葉是一個(gè)非常重要的多模式皮層腦區(qū)，通過(guò)刺激顳頂葉皮層可改善海馬的生理功能[6]，改善人的聯(lián)想記憶能力[7]。但是目前國(guó)內(nèi)外的研究焦點(diǎn)多集中在左背外側(cè)前額葉和輕度AD 患者，而對(duì)于顳頂葉及中度AD 患者的研究甚少。

本文以126 例輕中度AD 患者進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，輕度AD 治療組MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、ADAS-Cog 評(píng)分在HF rTMS 治療后均有明顯改善，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)這種改善可持續(xù)6 周時(shí)間，這與目前國(guó)際上以經(jīng)典刺激部位DLPFC 為刺激靶點(diǎn)的研究結(jié)果類(lèi)似，我國(guó)趙俊武[9]研究也發(fā)現(xiàn)，作用于顳頂葉皮層的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療可顯著提高輕度AD 患者的認(rèn)知評(píng)分和語(yǔ)言能力評(píng)分。同時(shí)，本研究以中度AD 患者群進(jìn)行獨(dú)立研究分析發(fā)現(xiàn)治療后有關(guān)評(píng)分仍沒(méi)有得到明顯改善，鑒于目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)相關(guān)研究并未把中度AD 患者群獨(dú)立進(jìn)行研究，因此無(wú)明確數(shù)據(jù)可進(jìn)行比較，仍需大量試驗(yàn)對(duì)本文結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)，我們推測(cè)相對(duì)于短時(shí)間低頻和低輸出量的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，長(zhǎng)時(shí)間高頻和高輸出量的經(jīng)顱磁刺激可顯著改善輕度AD 患者的認(rèn)知功能，且可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，但具體持續(xù)時(shí)間目前并無(wú)定論，仍需在后續(xù)的研究中進(jìn)一步隨訪時(shí)間進(jìn)行明確，這與國(guó)際上以DLPFC 為刺激靶點(diǎn)的研究結(jié)果一致。本研究分析顯示輕中度AD 患者的醫(yī)治成效有很大程度的不同，差異性原因推測(cè)可能和中度患者海馬萎縮及功能損害更加明顯有關(guān)，同時(shí)隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的海馬明顯萎縮導(dǎo)致從顱骨到海馬的距離增加，這就要求只有達(dá)到一定程度的刺激強(qiáng)度、刺激頻率及有效刺激維持時(shí)間，才能有效改善海馬功能，增加腦區(qū)之間的功能聯(lián)系，進(jìn)而起到改善認(rèn)知的作用，也進(jìn)一步提示經(jīng)顱磁刺激治療效果和認(rèn)知障礙程度相關(guān)。

目前HF rTMS 改善認(rèn)知功能的機(jī)制尚不清楚，可能和HF rTMS 能減輕鈣超載、控制局部腦區(qū)血流量，并控制受體、蛋白含量，以改善突觸間可塑性同時(shí)重建皮層功能區(qū)等有關(guān)。本研究通過(guò)對(duì)顳頂葉的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激促進(jìn)AD 患者認(rèn)知功能的改善，推測(cè)可能與顳頂葉高頻磁刺激增加了大腦局部皮層血流灌注，促進(jìn)大腦皮層與皮層下功能區(qū)進(jìn)行神經(jīng)纖維功能連接，提高殘存海馬神經(jīng)元的興奮性并增強(qiáng)其突觸可塑性等機(jī)制有關(guān)，但仍需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及功能性實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究實(shí)施過(guò)程中，僅兩名患者出現(xiàn)輕度頭痛和頭皮灼傷副作用，且在后續(xù)治療中逐漸消失，提示顳頂葉10 Hz 90%RMT 的HFrTMS 安全且耐受性良好。但治療后部分患者睡眠障礙加重，考慮與高頻刺激有關(guān)，臨床可酌情給予改善睡眠藥物應(yīng)用。

綜上所述，AD 目前已成為世界重大公共衛(wèi)生課題，全世界都在積極尋找有效治療方法。通過(guò)對(duì)顳頂葉的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可能很大程度的促進(jìn)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的改善，有望成為新的刺激靶點(diǎn)，但鑒于本研究樣本量較少，仍需大量試驗(yàn)進(jìn)一步探討驗(yàn)證。