抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變中的臨床研究

梁 敏，王歆蕙 (青島市第八人民醫(yī)院，山東 青島 26600)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabeticmellitus，DM)最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一。其病理特征為視網(wǎng)膜新生血管形成及血視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞[1],在國(guó)際上經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)也為較高致盲性疾病之一[2]。DR患者因繼發(fā)糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)、增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(pro-liferative diabetic retinopathy，PDR)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)等并發(fā)癥，而導(dǎo)致視力逐漸或突然下降，最終至失明。業(yè)內(nèi)同仁研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)參與并介導(dǎo)了糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生及進(jìn)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，抗VEGF藥物治療DR已成為有效治療手段之一[3-4]。本研究著重探討了抗VEGF藥物治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變而繼發(fā)的上述三種并發(fā)性病種臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性研究2014年1月～2019年1月本院眼科中心收治的糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者580例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，以隨機(jī)數(shù)字表法分為玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療觀察組60例(120眼)，康柏西普聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射治療觀察組60例(120眼)，對(duì)照組60例(120眼)采取玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療。觀察組男73例，女47例；年齡25～82歲，平均(72.41±4.13)歲，病程平均(1.61±0.27)年；對(duì)照組男22例，女38例，年齡56～78歲，平均(62.41±2.82)歲；病程平均(1.55±0.32)年。兩組患者的年齡、性別、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Ⅱ型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；通過(guò)熒光眼底血管造影(FFA)及3D-OCT檢查確診為糖尿病性視網(wǎng)膜病變，患有繼發(fā)于DR的黃斑水腫、新生血管性青光眼、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者；無(wú)影響眼底檢查或3D-OCT成像的瞳孔異?；蚯忾g質(zhì)混濁。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：患有虹膜新生血管；患有任何類(lèi)型的視網(wǎng)膜脫離或玻璃體出血；任一眼有活動(dòng)性的眼周或眼部炎性反應(yīng)；3個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)玻璃體腔注射抗VEGF藥物或皮質(zhì)類(lèi)固醇激素。

1.2方法：對(duì)照組為回顧早期行曲安奈德治療患者，每次治療注射(昆明積大制藥股份有限公司生產(chǎn) 規(guī)格40 mg/ml)曲安奈德2 ml，共進(jìn)行3次治療。康柏西普組患者為單獨(dú)注射(成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn) 規(guī)格10 mg/ml)康柏西普0.05 ml。曲安奈德聯(lián)合康柏西普組患者為注射康柏西普前7 d先行注射曲安奈德，再行注射康柏西普。兩組患者均經(jīng)每10天注射一次的3次注射治療，對(duì)兩組患者的矯正視力(BCVA)度；黃斑厚度；眼壓；CRP及VEGF表達(dá)水平指數(shù)；生理及生存質(zhì)量；心理狀態(tài)量化指數(shù)；并發(fā)癥發(fā)生率；以及患者對(duì)治療效果期望值與實(shí)際治療效果各因素加權(quán)后，以100分為滿(mǎn)分進(jìn)行量化得到的醫(yī)護(hù)滿(mǎn)意度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；以典型病例治療前后的檢查圖片為依據(jù)，進(jìn)行病例分析。

2 結(jié)果

2.1三組患者視力水平、生理生存質(zhì)量、心理狀態(tài)、并發(fā)癥發(fā)生率指標(biāo)比較：BCVA以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表顯然驗(yàn)光進(jìn)行測(cè)定；生理及生存質(zhì)量以《視功能損害眼病患者生活質(zhì)量調(diào)查表》為藍(lán)本進(jìn)行生存質(zhì)量特異性量表維度評(píng)分；心理狀態(tài)以SAS量化表評(píng)分；以上數(shù)據(jù)為治療1個(gè)月后所得指標(biāo)。三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者視力水平、生理生存質(zhì)量、心理狀態(tài) 、并發(fā)癥發(fā)生率指標(biāo)比較

2.2三組患者黃斑厚度、眼壓、CRP、VEGF、醫(yī)護(hù)滿(mǎn)意度指標(biāo)比較：眼底造影采用TOPCON公司TRC-50DX型熒光眼底造影及數(shù)字分析系統(tǒng)；OCT檢查采用TOPCON公司3D OCT-1000型OCTA儀；眼壓TOPCON以公司CT80A非接觸眼壓測(cè)量?jī)x測(cè)得；CRP及VEGF以酶聯(lián)法測(cè)得，以上數(shù)據(jù)為治療1個(gè)月后所得指標(biāo)。三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者黃斑厚度、眼壓、CRP、VEGF、醫(yī)護(hù)理滿(mǎn)意度表達(dá)水平指數(shù)比較

2.3典型病例患者治療前后的檢查圖片：見(jiàn)圖1～3。

2.3.1病例1：患者，女，25歲，糖尿病病史12年，近視史8年 ，且近視度逐漸升高，1個(gè)月前出現(xiàn)無(wú)誘因視物不清，以左眼較重。視力檢查：右眼0.02，矯正0.5，左眼指數(shù)/30 cm矯正無(wú)助，眼壓：右眼21 mm Hg，左眼17 mm Hg。視網(wǎng)膜可見(jiàn)散在出血、滲出，呈水腫狀態(tài)，符合糖尿病性黃斑水腫病變癥狀，治療前后檢查圖片見(jiàn)圖1。

抗VEGF藥物康柏西普注射前可見(jiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層明顯增厚見(jiàn)圖1-B，伴囊樣改變，中心小凹消失，顯示黃斑區(qū)明顯水腫見(jiàn)圖1-A ；注射后黃斑中心小凹出現(xiàn)見(jiàn)圖1-C，神經(jīng)上皮層厚度較前明顯改善見(jiàn)圖1-D圖1 病例1治療前后檢查圖片

2.3.2病例2：患者，女，76歲，糖尿病病史10年，高血壓史10年，面神經(jīng)麻痹史20余年，2個(gè)月前出現(xiàn)右眼視物不清，左眼視物不見(jiàn)。眼科檢查：視力：右眼0.05，矯正0.2，左眼無(wú)光感，眼壓：右眼26 mm Hg，左眼52 mm Hg。視網(wǎng)膜可見(jiàn)散在出血、滲出，OCT檢查黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層增厚，RPE層光帶粗糙，左眼因屈光介質(zhì)影響成像不清。臨床診斷符合糖尿病性新生血管性青光眼，治療前后檢查圖片見(jiàn)圖2。

在給予前房穿刺放液降低眼壓后可見(jiàn)黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層增厚、黃斑裂孔見(jiàn)圖2-B，新生血管見(jiàn)圖2-A；抗VEGF藥物康柏西普注射后，可見(jiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層與視網(wǎng)膜色素上皮層愈合，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層完全對(duì)合見(jiàn)圖2-D，新生血管狀態(tài)有所改善見(jiàn)圖2-C圖2 病例2治療前后檢查圖片

2.3.3病例3：患者，女，51歲，糖尿病，病史15年，高血壓史3年，1年前行玻璃腔體內(nèi)注射曲安奈德，2個(gè)月前行白內(nèi)障手術(shù)，20 d前出現(xiàn)無(wú)誘因視物不清，OCT檢查黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層略增厚，RPE/脈絡(luò)膜毛細(xì)血管光帶粗糙，符合糖尿病性增生性網(wǎng)膜病變癥狀，治療前后檢查圖片見(jiàn)圖3。

抗VEGF藥物康柏西普注射前可見(jiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層明顯增厚見(jiàn)圖3-A，視網(wǎng)膜血管增生無(wú)血管區(qū)見(jiàn)圖3-B；抗VEGF藥物康柏西普注射后，神經(jīng)上皮層厚度較前明顯改善見(jiàn)圖3-C，視網(wǎng)膜血管增生無(wú)血管區(qū)縮小見(jiàn)圖3-D圖3 病例3治療前后檢查圖片

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)和炎性因子的存在均具密切關(guān)聯(lián)，因此，抗VEGF 藥物的應(yīng)用在控制糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展過(guò)程中具重要作用[5-6]。本研究對(duì)于其出現(xiàn)的幾種因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平異常表達(dá)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變，應(yīng)用抗VEGF 藥物治療臨床應(yīng)用及護(hù)理干預(yù)要點(diǎn)進(jìn)行探討。

3.1抗VEGF藥物治療糖尿病性黃斑水腫:糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變也為常見(jiàn)致盲眼部疾病。玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物已成為業(yè)內(nèi)同仁所認(rèn)可的治療DME手段，其具有明顯抑制新生血管生長(zhǎng)以減輕水腫成效，繼而提高與保存患者部分視力[7]。

通過(guò)本科研結(jié)果觀察到，以往對(duì)于此病種的治療多采用玻璃腔體內(nèi)注射曲安奈德與激光光凝結(jié)合的方法，其效果欠佳，患者炎性因子(CRP)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGA)呈高表達(dá)水平，典型病例眼底檢查見(jiàn)圖1-A、圖1-B示。有研究表明，VEGA水平的高表達(dá)是導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成、視網(wǎng)膜增厚及至黃斑水腫的重要因素[8]，我國(guó)自主研發(fā)的抗VEGF融合蛋白藥物康柏西普，在臨床應(yīng)用中能穿透視網(wǎng)膜，起到抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成和減輕黃斑水腫的作用[9]，在臨床實(shí)踐中筆者認(rèn)識(shí)到黃斑水腫往往呈現(xiàn)炎性反應(yīng)，據(jù)此實(shí)踐了曲安奈德聯(lián)合康柏西普的治療方案，取得了較為滿(mǎn)意的臨床效果，詳見(jiàn)表1～2，典型病例治療后眼底復(fù)查結(jié)果見(jiàn)圖1-C、圖1-D示。該病種護(hù)理要點(diǎn)主要體現(xiàn)在，術(shù)前科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、通俗易理解地向患者講解該病種所造成的生理感受，盡可能詳盡地講解術(shù)前應(yīng)做的準(zhǔn)備、術(shù)中可能遇到的生理感受及術(shù)后為防止并發(fā)癥所采取的預(yù)防措施，以提高患者的治療依從性與生理耐受性[10]。

3.2抗VEGF藥物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變新生血管性青光眼:由于視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致中央靜脈視網(wǎng)膜阻塞所形成糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)的新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)，是繼發(fā)性眼部病理狀態(tài)之一，也稱(chēng)之為糖尿病性出血性青光眼，多表現(xiàn)為虹膜新生血管(Neovascular Iris, NVI)生成、房角關(guān)閉引起的眼內(nèi)壓升高，有研究表明，由于新生血管阻塞房水外流導(dǎo)致眼后缺血[11]，期間VEGF起了重要作用[12]，近年有研究證實(shí)，抗VEGF藥物應(yīng)用可有效地抑制NVI生成，降低眼內(nèi)壓，恢復(fù)部分房角功能[13]。

本科研結(jié)果顯示，以往傳統(tǒng)的治療方法如青光眼濾過(guò)手術(shù)、閥門(mén)管植入術(shù)、全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(panretinal photocoagulation, PRP)、睫狀體光凝術(shù)、藥物治療等，均未根本解決因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGA)呈高表達(dá)水平而導(dǎo)致的新生血管形成問(wèn)題，其典型病例眼底檢查見(jiàn)圖2-A、圖2-B示。在本科研實(shí)踐中采取了前房穿刺放液降低眼壓后注射抗VEGF藥物康柏西普，取得了較為良好的臨床效果，詳見(jiàn)表1～2，典型病例治療后眼底復(fù)查結(jié)果見(jiàn)圖2-C、圖2-D示。該病種護(hù)理要點(diǎn)主要體現(xiàn)在，鑒于此病種為糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)的新生血管性特殊青光眼類(lèi)型，其生理表現(xiàn)特征為眼內(nèi)壓升高所致眼部疼痛伴頭痛、視力下降。術(shù)前盡可能詳盡地講解此病種所造成生理感受的機(jī)理，講解其應(yīng)配合包括術(shù)前控制血糖及降壓治療在內(nèi)術(shù)前準(zhǔn)備的必要性，以期提高患者對(duì)于治療的心理依從性及生理耐受性[14]。

3.3抗VEGF藥物治療增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變:糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，由于視網(wǎng)膜長(zhǎng)時(shí)間缺血、缺氧使VEGF處于高表達(dá)水平，其患者多伴有白內(nèi)障癥狀。近年來(lái)業(yè)內(nèi)同仁探討了注射抗VEGF藥物后擇機(jī)行玻璃體切割聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)治療增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變[15]，本院研究并實(shí)施了增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變行超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入同時(shí)注射抗VEGF藥物的治療方法。

本科研結(jié)果顯示，由于此病種一定數(shù)量的患者伴有白內(nèi)障，因而在治療過(guò)程中一定程度的影像檢查及治療，其典型病例眼底檢查見(jiàn)圖3-A、圖3-B示。傳統(tǒng)的治療方案為現(xiàn)行玻璃體切割聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)，擇期再行注射抗VEGF藥物的治療方法，這樣不僅患者需行兩次手術(shù)治療，也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與社會(huì)負(fù)擔(dān)。在本科研實(shí)踐中采取的行超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入同時(shí)注射抗VEGF藥物的治療方法取得了較為良好的臨床治療效果，詳見(jiàn)表1-2，典型病例治療后眼底復(fù)查結(jié)果見(jiàn)圖3-C、圖3-D示。該病種護(hù)理要點(diǎn)主要側(cè)重于使患者理解眩暈、炫光是摘除白內(nèi)障后植入人工晶體所致，理解植入晶體后部分視力的恢復(fù)與糖尿病視網(wǎng)膜病變生理感受改變的差異以及抗VEGF藥物的治療效果生理體現(xiàn)較為漫長(zhǎng)的現(xiàn)實(shí)[16-17]。以專(zhuān)科護(hù)理干預(yù)的方式指導(dǎo)患者防術(shù)后感染及闡明出院后定期復(fù)查的必要。

綜上所述，抗VEGF藥物康柏西普玻璃腔體內(nèi)注射治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，臨床效果較為明顯，可有效延緩、阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGA)呈高表達(dá)水平而導(dǎo)致的新生血管形成，繼而保留了患者的部分視力，配合有效的專(zhuān)科護(hù)理干預(yù)取得了較好的社會(huì)效益，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。