阻塞性睡眠呼吸暫停對心臟自主神經(jīng)穩(wěn)態(tài)的影響

穆熱提·阿卜迪肖庫爾 馮艷

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是睡眠時上呼吸道的阻塞引起的呼吸暫停和低通氣。OSAHS 病理性呼吸會擾亂患者正常睡眠過程中的呼吸活動，引起患者動脈血氧飽和度(SaO2)降低、高碳酸血癥等病理變化。研究表明OSAHS與心血管疾病具有顯著的相關性，其被認為是心律失常、冠心病等心血管疾病發(fā)病可控的獨立危險因素[1]。心臟自主神經(jīng)中交感和副交感神經(jīng)相互作用的平衡維持著心臟正常的電活動，一旦兩者的平衡狀態(tài)遭到破壞，將出現(xiàn)各種電活動的異常、心律失常，甚至猝死。心率變異(HRV)是評估心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的一項無創(chuàng)檢測方法，晨起外周血兒茶酚胺檢查可反映患者夜間交感神經(jīng)活動情況。筆者主要通過對本院OSAHS患者的睡眠監(jiān)測、HRV、外周血兒茶酚胺(Catecholamine，CA)濃度等資料進行分析，評估OSAHS 患者心臟自主神經(jīng)活動，旨在了解OSAHS患者上述資料的變化特點及其相關因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

該項研究通過新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有參與調(diào)查患者均知情并簽署同意書。本研究納入了2018年1～12月因睡眠打鼾就診于本院完善多導睡眠監(jiān)測(PSG)且診斷為OSAHS患者為觀察組，有打鼾癥狀同期完善PSG 檢查后未達到OSAHS標準患者為對照組。

1.2 納入排除標準

1.2.1 OSAHS診斷標準 符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011 年修訂版)》[2]：每夜7 h 睡眠過程中呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)≥5 次/小時(AHI：平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和)，并伴打鼾、白天嗜睡等癥狀。根據(jù)AHI將OSAHS分為輕度(5≤AHI≤15)，中度(15＜AHI≤30)，重度(AHI＞30)。

1.2.2 排除標準 排除中樞或復雜性SAHS患者；除外服用洋地黃類藥物及先天性心臟病等心血管疾?。慌懦X血管病、帕金森病、嚴重器官功能不全或衰竭患者，除外慢性阻塞性肺疾病、代謝性中毒、水電解質(zhì)紊亂及口服中樞興奮及抑制藥物者；除外合并甲狀腺功能、腺垂體功能異常、原發(fā)性醛固酮增多癥等內(nèi)分泌疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 基線資料 統(tǒng)計分析兩組患者的性別、年齡、頸圍、腹圍、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等資料。

1.3.2 PSG 指標 多導睡眠監(jiān)測采用澳大利亞PSG 儀Compumedics E 系列對受試者進行夜間連續(xù)睡眠監(jiān)測7 h后進行分析，檢查當天禁止飲酒、禁止服用催眠藥、鎮(zhèn)靜劑及咖啡因。監(jiān)測結(jié)果由專業(yè)醫(yī)師判讀分析驗證，分析資料包括：AHI、夜間平均血氧飽和度(MSaO2，%)、夜間最低血氧飽和度(LSaO2，%)、夜間平均心率、夜間最快心率。

1.3.3 HRV 所有納入病例均采用 Med Ex MAECG-200動態(tài)心電記錄儀及分析系統(tǒng)進行動態(tài)心電圖監(jiān)測和數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)記錄時長至少22 h，獲取HRV 的時域性指標：正常竇性RR 間期總體標準差(SDNN)，正常連續(xù)竇性RR 間期差值均方根(r MSSD)，相鄰RR 間期差值＞50 ms占間期總數(shù)的百分比(PNN50%)。

1.3.4 晨血CA 代謝產(chǎn)物檢測 患者完善PSG 檢查第二日晨起留取5ml外周血標本，應用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(1iquid chromatography-tandem mass spectrometric，LC-MS)檢測血甲氧基腎上腺素(MN，ng/L)、甲氧基去甲腎上腺素(NMN，ng/L)、VMA1(香草扁桃酸1，ng/24 hr)、VMA2(香草扁桃酸2，ng/24 hr)，腎上腺素和去甲腎上腺素在體內(nèi)主要通過兒茶酚甲基轉(zhuǎn)換酶和單胺氧化酶的作用生成中間代謝產(chǎn)物MN 和NMN，最終代謝產(chǎn)物是香草扁桃，而MN 和NMN 有較好的穩(wěn)定性。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料正態(tài)性用單樣本Kolmorow-Smironov檢驗、方差齊性用Levene檢驗，P＞0.05 表示樣本數(shù)據(jù)呈正態(tài)、方差齊；滿足條件計量資料，觀察組與對照組兩組間數(shù)據(jù)比較采用兩獨立樣本T 檢驗，觀察組組內(nèi)三組比較采用單因素方差分析LSD檢驗，結(jié)果以±s表示，P＜0.05示差異有統(tǒng)計學意義。

對不符要求的計量資料進行非參數(shù)檢驗的秩和檢驗，兩獨立樣本間采用Mann-Whitney(Wilcoxon-W)檢驗法，多組樣本之間采用Kruskal-Wallis-H 檢驗法，多組間兩兩進行K-W-H 單因素成對比較，數(shù)據(jù)結(jié)果以中位數(shù)(最小值，最大值)[M(min，max)]表示，P＜0.05示差異有統(tǒng)計學意義；計數(shù)資料以[例數(shù)，率(n，%)表示]，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson 相關性(雙變量相關)。

2 結(jié)果

2.1 基線特征比較

對照組73例；觀察組193例，其中輕度47例、中度72例、重度74例。兩組患者在性別、年齡、頸圍、腹圍、BMI等方面均有差異(P均＜0.01)，見表1。

表1 各組患者的基線資料

2.2 PSG 及HRV 資料比較

觀察組夜間MSaO2、LSaO2、r MSSD、PNN50%均明顯小于對照組(P均＜0.01)，AHI、夜間最快心率均明顯大于對照組(P均＜0.01)；夜間平均心率、SDNN 兩組無差異。觀察組輕、中、重組間比較中，重度組夜間MSaO2、LSa O2均明顯低于輕、中度組(P＜0.05)，AHI明顯大于輕、中度組(P＜0.05)；在PNN50%方面重、中度組明顯小于輕度組(P＜0.05)；而輕、中、重三組在夜間最快心率、SDNN、r MSSD 等方面無差異，見表2、3。

表2 各組患者夜間PSG 比較

表3 各組患者HRV 時域指標的比較

2.3 CA 代謝產(chǎn)物比較

觀察組血MN、NMN 及VMA2水平明顯高于對照組(P均＜0.05)，血VMA1兩組無差異。觀察組輕、中、重組間比較，中、重度組患者MN水平明顯高于輕度組(P＜0.05)；重度組患者NMN 水平明顯高于輕、中度組(P＜0.05)；VMA1、VMA2在不同嚴重程度OSAHS患者間無差異，見表4。

表4 各組患者血兒茶酚胺資料

2.4 相關性分析

OSAHS患者的年齡與SDNN、r MSSD、p NN50%呈負相關，患者年齡與血NMN 呈正相關；OSAHS患者AHI與SDNN、p NN50%呈負相關，與血NMN 呈正相關；OSAHS患者LSaO2與SDNN、p NN50%呈正相關，與VMA2呈負相關，表5。

表5 OASHA 患者HRV、CA 代謝產(chǎn)物與其他指標的相關性分析

3 討論

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)的評估方法目前主要包括：神經(jīng)電生理方法、血漿CA 水平檢測、神經(jīng)遞質(zhì)類似物水平檢測、神經(jīng)遞質(zhì)相關代謝酶的檢測、HRV。本研究筆者結(jié)合無創(chuàng)(HRV)和有創(chuàng)(血CA 代謝產(chǎn)物水平)兩種檢測方法對OSAHS患者ANS穩(wěn)態(tài)進行評估。HRV 代表心臟正常搏動過程中連續(xù)RR 間期之間的差異，包括時域分析、頻域分析和非線性分析。在時域分析中SDNN 反映交感-副交感神經(jīng)在心臟神經(jīng)調(diào)節(jié)中的平衡，SDNN 值降低主要提示交感神經(jīng)亢進；而r MSSD 和PNN50%是反映迷走神經(jīng)張力的敏感指標，其降低提示迷走神經(jīng)張力降低[3]，HRV 能夠評價竇房結(jié)水平的自主神經(jīng)調(diào)控功能，從而反映心臟ANS整體平衡狀態(tài)[4]。本研究結(jié)果表明，OSAHS 患者PNN50%低于非OSAHS 患者，而且在OSAHS患者中，中、重度OSAHS患者PNN50%低于輕度患者，這一結(jié)果與目前國內(nèi)外研究相一致[5－7]，筆者認為OSAHS患者相對非OSAHS患者存在夜間迷走神經(jīng)張力減弱。為了更加全面地評估OSAHS患者心臟ANS功能水平，筆者還分析了OSAHS患者晨起外周血CA 及代謝物濃度，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者晨血MN、NMN、VMA2濃度明顯高于非OSAHS 患者。在OSAHS 患者中MN、NMN 水平隨著AHI的升高而進一步升高，重度OSAHS 患者的晨血NMN 水平明顯高于輕度、中度者。在一定程度上說明OSAHS患者夜間交感神經(jīng)活性高于非OSAHS 患者，而且隨著OSAHS嚴重程度加重患者交感神經(jīng)也更加興奮，這個結(jié)論與筆者分析HRV 后所得結(jié)論相呼應。VMA1和VMA2作為血CA 的代謝產(chǎn)物在不同嚴重程度OSAHS患者無明顯變化，與MN、NMN 的變化趨勢并不一致，認為被采集者的心理狀態(tài)、用藥、飲食、生活習慣，甚至采血時坐位或臥位等因素都有可能影響CA 的代謝，遂在以后的研究中應對上述可能的影響因素進行標化，盡量減少它們對研究結(jié)果的影響。筆者還發(fā)現(xiàn)在HRV 中主要代表心臟交感神經(jīng)活躍程度的SDNN 在OSAHS 患者和非OSAHS間無明顯差異，一般認為心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))之間是拮抗作用，按照這個理論在OSAHS中夜間迷走神經(jīng)張力降低，那么交感神經(jīng)張力也應該相應的增強，但在本研究中根據(jù)HRV參數(shù)發(fā)現(xiàn)OSAHS患者僅有迷走神經(jīng)張力降低，而交感神經(jīng)張力無明顯變化，認為這可能跟心臟自主神經(jīng)的調(diào)控特點有關。

心臟交感神經(jīng)主要支配心臟心室區(qū)域，心臟副交感神經(jīng)纖維行走于迷走神經(jīng)(vagus nerve)內(nèi)，因此將心臟副交感神經(jīng)稱為迷走神經(jīng)，主要支配心臟竇房結(jié)區(qū)域。雖然心臟同時受交感和迷走神經(jīng)支配，根據(jù)心臟自主神經(jīng)支配分布及藥理作用，正常情況下自主神經(jīng)支配心臟電活動時迷走神經(jīng)占主導優(yōu)勢，而且這種優(yōu)勢作用在夜間更加明顯。在本研究中根據(jù)HRV 及血CA 綜合分析，筆者認為OSAHS患者存在明顯的心臟自主神經(jīng)紊亂，迷走神經(jīng)張力減弱而交感神經(jīng)興奮增加。但當OSAHS對患者夜間自主神經(jīng)穩(wěn)態(tài)造成影響時，其對迷走神經(jīng)的影響大于其對交感神經(jīng)的影響，OSAHS患者在睡眠期間迷走神經(jīng)張力降低的程度較交感神經(jīng)興奮的程度更明顯，所以在本次研究中反應迷走神經(jīng)張力的PNN50%變化更為明顯，而提示交感神經(jīng)亢進程度的SDNN 在兩組患者中無明顯變化。OSAHS患者心臟自主神經(jīng)紊亂主要的表現(xiàn)形式為迷走神經(jīng)張力降低，也就是說OSAHS患者的迷走神經(jīng)相對于交感神經(jīng)的主導優(yōu)勢減弱，而且這種優(yōu)勢會隨著疾病的嚴重的加重而進一步減弱，同時迷走神經(jīng)對于心血管系統(tǒng)的保護作用也隨之減弱。心臟的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)對心血管不良事件的進程有重要影響，迷走神經(jīng)活性的增加通過多種直接及間接機制從抗炎、抑制結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)等多個方面對心臟產(chǎn)生保護作用[8]。在以往關于OSAHS與心血管疾病之間研究中，更多關注的是交感神經(jīng)過度興奮在心血管不良事件發(fā)生發(fā)展中的作用，而往往忽略了迷走神經(jīng)張力減弱對心血管系統(tǒng)的影響。在相關性分析中，OSAHS 患者AHI與SDNN、PNN50%成負相關，而與 NMN 成正相關。OSAHS 患者年齡與SDNN、r MSSD、PNN50%成負相關，而與NMN 成正相關。年齡相關趨勢基本與OSAHS疾病嚴重程度的標志性指標AHI相似，說明OSAHS的嚴重程度隨著年齡的增長而加重，筆者認為OSAHS患者隨著年齡的增長夜間迷走神經(jīng)的調(diào)控優(yōu)勢進一步減弱可能與心血管疾病高發(fā)有一定的關系。

竇房結(jié)起搏細胞自律性地產(chǎn)生動作電位并經(jīng)傳導系統(tǒng)到達心肌細胞而控制心臟的節(jié)律和收縮運動，P細胞作為竇房結(jié)自律細胞，其動作電位沒有平臺期，只有0，3，4期，4期自動去極化達到閾值電位水平時便可爆發(fā)動作電位。P細胞動作電位4期自動去極化機制涉及外向電流減弱和內(nèi)向電流增強兩個方面，其中延遲整流鉀電流(IK)、超極化激活的內(nèi)向離子電流(If)和T 型鈣電流(ICa-T)較為重要。交感神經(jīng)通過CA 作用于β腎上腺素能受體增強If和ICa-T產(chǎn)生正性變時效應。迷走神經(jīng)分泌乙酰膽堿通過M 型膽堿能受體激活乙酰膽堿敏感的鉀電流(IK-Ach)引起P細胞膜的超極化，同時通過抑制腺苷酸環(huán)化酶的活化，使c AMP 生成減少，進而鈣通道的磷酸化受抑制，結(jié)果使鈣電流(ICa)減少，兩者都產(chǎn)生負性變時效應，即自律性降低[9]。OSAHS 導致心臟迷走神經(jīng)張力降低的確切機制尚不明確，但OSAHS患者間歇性缺氧會激活全身性炎癥反應，使炎癥介質(zhì)增加包括各種因子、補體和氧自由基，比如IL-1，IL-6和TNF 等[10]。筆者認為炎性介質(zhì)可能會通過影響迷走神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生、影響突觸前后可塑性和神經(jīng)毒性發(fā)揮作用，最終影響迷走神經(jīng)對心臟的調(diào)控，其機制需進一步研究。