IgG免疫復(fù)合物通過其受體介導(dǎo)炎癥的作用機(jī)制研究進(jìn)展①

李西蒙 齊 云 高 源

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京100193）

抗原和相應(yīng)抗體結(jié)合形成的復(fù)合物稱為免疫復(fù)合物（immune complexes，ICs）。內(nèi)在或外來抗原存在時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)不斷產(chǎn)生抗體與相應(yīng)抗原形成ICs。生理情況下ICs 形成是有益的，如抗體聚集至病原體表面與其形成的ICs 更易被單核巨噬細(xì)胞吞噬清除。但I(xiàn)Cs 若為中等大小或數(shù)量過多超出機(jī)體清除能力，就易沉積于血管壁或腎小球基底膜處，難以被免疫細(xì)胞清除而誘發(fā)機(jī)體損傷［1］。ICs中的IgG 免疫復(fù)合物（IgG immune complexes，IgG-ICs）與多種人類炎癥疾病相關(guān)，如內(nèi)源性抗原相關(guān)自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等，以及外源性抗原相關(guān)的各類疾病，如血清病、登革熱等，且常伴隨嚴(yán)重病理改變。故探究IgG-ICs 參與炎癥的機(jī)制將為相關(guān)疾病治療提供幫助。研究表明，IgG-ICs可通過激活表達(dá)于多種免疫細(xì)胞細(xì)胞膜的Fcγ 受體（Fc fragment of IgG receptors，F(xiàn)cγRs）活化補(bǔ)體，以及結(jié)合新生兒Fc受體（neonatal crystallizable fragment receptor，F(xiàn)cRn）和胞內(nèi)Fc受體等IgG相關(guān)受體介導(dǎo)炎癥發(fā)生。

1 IgG-ICs 通過與細(xì)胞膜激活型受體FcγRs結(jié)合介導(dǎo)炎癥

人類FcγRs 有FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ3 類，其中FcγRⅡ有FcγRⅡA、FcγRⅡB、FcγRⅡC 3種亞型，F(xiàn)cγRⅢ有FcγRⅢA 和FcγRⅢB 2 種亞型。功能上，F(xiàn)cγRs 可分為激活型和抑制型，F(xiàn)cγRⅡB 屬于抑制型，其余皆為激活型［2］。除FcγRⅠ外，IgG與FcγRs其他亞型親和力較低，需形成IgG-ICs 方可與之結(jié)合［3］。IgG-ICs結(jié)合激活型FcγRs介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞吞噬作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）及炎癥因子釋放等，在炎癥發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.1 IgG-ICs 通過激活型受體FcγRs 各亞型參與炎癥發(fā)生

1.1.1 FcγRⅠ FcγRⅠ是人類IgG 唯一的高親和力受體，可結(jié)合單體IgG，由此易被誤解為“FcγRⅠ被單體IgG 占據(jù)，而不與IgG-ICs 結(jié)合”。但研究表明，在腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等刺激下，蛋白磷酸酶1（protein phosphatase 1，PP1）活性增強(qiáng)，肌動(dòng)蛋白聚合，共同增強(qiáng)FcγRⅠ“內(nèi)-外信號(hào)”，促進(jìn)IgG-ICs與FcγRⅠ結(jié)合［4］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，IgG-ICs數(shù)分鐘內(nèi)即可取代單體IgG，與FcγRⅠ結(jié)合［5］。提示單體IgG 雖 與FcγR Ⅰ親 和 力 較 高，但I(xiàn)gG-ICs 仍 可 與FcγRⅠ結(jié)合。

FcγRⅠ多表達(dá)于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞次之，在IFN-γ 或粒細(xì)胞集落刺激因子刺激下表達(dá)于中性粒細(xì)胞［2］。IgG-ICs 結(jié)合FcγRⅠ可促進(jìn)TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-23等多種炎癥因子表達(dá)［6］。KEMPERS 等［7］發(fā)現(xiàn)，RA 患者滑膜中抗瓜氨酸蛋白抗體表達(dá)豐富并多以IgG 型存在，其形成的ICs 主要通過結(jié)合FcγRⅠ及下文所述的FcγRⅢA 激活中性粒細(xì)胞，此過程在RA 發(fā)病過程中可能發(fā)揮重要作用。

1.1.2 FcγRⅡA 與FcγRⅡC FcγRⅡA 是分布最為廣泛的亞型，IgG-ICs與其結(jié)合介導(dǎo)炎癥的研究較多［8］。ZHONG 等［9］發(fā)現(xiàn)，IgG-ICs 可促進(jìn)人單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)部功能重構(gòu)，使其過度活躍，受刺激即產(chǎn)生超量炎癥因子尤其是TNF-α。2012年CHEN 等［10］發(fā)現(xiàn)，可溶性IgG-ICs 與FcγRⅡA 結(jié)合誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)絡(luò)（neutrophil extracellular traps，NETs）釋 放。 但2016年ALEMáN 等［11］發(fā)現(xiàn)以上過程產(chǎn)生的ROS 是由吞噬作用誘導(dǎo)的，無法刺激NETs釋放。

FcγRⅡ另一亞型FcγRⅡC 表達(dá)于自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞和CD19+B細(xì)胞，但證實(shí)其在后者有表達(dá)的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，IgG-ICs 結(jié)合FcγRⅡC 可介導(dǎo)NK 細(xì)胞ADCC 作用及B 細(xì)胞功能增強(qiáng)，促進(jìn)抗體生成［8］。

1.1.3 FcγRⅢ FcγRⅢA 在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、部分T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞上表達(dá)。FcγRⅢB 表達(dá)于中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，是糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨定蛋白，缺乏跨膜和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，與膜上微區(qū)域或脂筏相連后可參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［12-13］。

IgG-ICs 通過FcγRⅢ何種亞型活化中性粒細(xì)胞存在爭議。BEHNEN 等［14］發(fā)現(xiàn)，組織中固定的ICs結(jié) 合FcγR ⅢB 可 誘 導(dǎo)NETs 產(chǎn) 生。 但2019年GOLAY 等［15］首次發(fā)現(xiàn)FcγRⅢA 在中性粒細(xì)胞上低表達(dá)且與IgG1 的親和力是FcγRⅢB 的8～10 倍，故猜測(cè)活化中性粒細(xì)胞的關(guān)鍵介質(zhì)是FcγRⅢA 而非FcγRⅢB。此外，既往研究認(rèn)為FcγRⅢB 協(xié)助FcγRⅡA 發(fā)揮作用，但CHEN 等［10］發(fā)現(xiàn)FcγRⅢB 可通過GPI 錨定受體和液相內(nèi)吞作用清除可溶性ICs，不需要FcγRⅡA。因此關(guān)于FcγRⅢA 和FcγRⅢB 在活化中性粒細(xì)胞中的作用，以及是否需要FcγRⅡA 傳遞信號(hào)仍需深入研究。

1.2 IgG-ICs 結(jié)合激活型受體FcγRs 引發(fā)的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制 IgG-ICs 結(jié)合激活型FcγRs 介導(dǎo)炎癥多過程均需免疫受體酪氨酸激活基序（immuno receptor tyrosine-based activation motif，ITAM）活化。FcγRⅡA 和FcγRⅡC 的ITAM 處于細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域內(nèi)，F(xiàn)cγRⅠ和FcγRⅢA 的ITAM 位于γ 鏈胞內(nèi)區(qū)，F(xiàn)cγRⅢB 無胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，故無ITAM［16］。IgG-ICs 結(jié)合激活型FcγRs 后，受體聚集成簇，活化Src 激酶Lyn/Fyn，磷酸化ITAM 中的酪氨酸殘基，進(jìn)而激活脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk），誘導(dǎo)Vav、磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、轉(zhuǎn)化生長因子激酶1（TGF beta-activated kinase 1，TAK1）、非 七 激酶 子（son of sevenless，SOS）、Bruton 酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）、磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，常稱AKT）等蛋白活化，啟動(dòng)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）途徑，最終促進(jìn)炎癥因子釋放［17］。

1.2.1 MAPK 途徑 IgG-ICs 活化SOS、Vav、PLCγ、TAK1 后均可激活MAPK 途徑尤其是激活p38 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2），進(jìn)而促進(jìn)CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）-β和C/EBP-δ 轉(zhuǎn)錄活性和增強(qiáng)蛋白表達(dá)，釋放炎癥因子和趨化因子TNF-α、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP）-2和MIP-1α［18］。研究發(fā)現(xiàn)，IgG-ICs 可誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞胞內(nèi)C/EBP-β和C/EBP-δ激活，相比于野生型小鼠，C/EBP-β基因缺失小鼠支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6 和CXC/CC 趨化因子及細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）顯著減少［19］。因此C/EBP-β 和C/EBP-δ 是IgG-ICs 活化MAPK 途徑后介導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子和趨化因子的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。

1.2.2 NF-κB 途徑 YAN 等［18］發(fā)現(xiàn)，IgG-ICs 刺激巨噬細(xì)胞活化可誘導(dǎo)胞內(nèi)NF-κB p65磷酸化水平顯著提高，繼而促使其轉(zhuǎn)錄入核，促進(jìn)多種炎癥因子釋放。此外研究發(fā)現(xiàn)，IgG-ICs 結(jié)合激活型FcγRs 可通過促進(jìn)ROS釋放啟動(dòng)NF-κB途徑［20］。

1.2.3 STAT3 途徑 IgG-ICs 可激活肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)STAT3，敲低STAT3基因后，炎癥介質(zhì)釋放顯著減少，但中間機(jī)制尚不清楚［21］。IgG-ICs可能通過活化AKT 蛋白促進(jìn)STAT3 活化，隨后STAT3 入核參與炎癥因子轉(zhuǎn)錄。

2 IgG-ICs 通過與細(xì)胞膜上抑制型受體FcγRⅡB結(jié)合調(diào)控炎癥反應(yīng)

FcγRⅡB 是FcγRs 中唯一的抑制型受體，有B1和B22 種異構(gòu)體［8］。多數(shù)研究認(rèn)為FcγRⅡB1 是B細(xì)胞上唯一表達(dá)的FcγR，IgG-ICs與其結(jié)合可抑制B 細(xì)胞活化、增殖和抗原產(chǎn)生。FcγRⅡB2 廣泛表達(dá)于大多數(shù)免疫細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)控炎癥的作用［12］。

IgG-ICs 結(jié)合FcγRⅡB 后激活Src 激酶Lyn，繼而磷酸化ITIM（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif）中酪氨酸殘基，招募含有SH2 結(jié)構(gòu)的5'肌醇磷酸酶-1（SH2-domain containing inositol 5'phosphatase，SHIP-1）與ITIM結(jié)合，過多ITIM磷酸化時(shí)也會(huì)招募蛋白酪氨酸磷酸酶-1（SH2-domain containing protein tyrosine phosphatase-1，SHP-1）與 其 結(jié) 合。SHIP-1 主要通過2 種途徑抑制免疫細(xì)胞活化：一是通過水解3，4，5- 三磷酸磷脂酰肌醇［phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PtdIns（3，4，5）P3］抑制下游多種蛋白活化，降低胞內(nèi)鈣水平，還可通過促進(jìn)PI3K水解抑制PI3K途徑信號(hào)傳導(dǎo)［2］；二是活化接頭蛋白酪氨酸激酶衰減蛋白（downstream of kinase，Dok），從而抑制Ras通路活化［17］。

除以上依賴ITIM 活化的途徑，表達(dá)在B 細(xì)胞上的FcγRⅡB 還可通過自身受體的聚集依賴?yán)野彼峒っ竎-Abl 進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)B 細(xì)胞凋亡以調(diào)控B 細(xì)胞的免疫反應(yīng)［22］。激活的跨膜（transmembrane，TM）結(jié)構(gòu)域也可通過阻止B 細(xì)胞抗原受體（B-cell receptor，BCR）的構(gòu)象變化，抑制BCR 對(duì)下游信號(hào)的傳導(dǎo)［23］。

IgG-ICs 結(jié)合FcγRⅡB 可抑制在大多數(shù)免疫細(xì)胞上與其共表達(dá)的激活型FcγRs 或BCR 的信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控免疫的正常進(jìn)行。因此FcγRⅡB 的表達(dá)下調(diào)或激活型受體的過度表達(dá)會(huì)引發(fā)IgG-ICs 介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)［12］。IgG-ICs 結(jié)合激活型或抑制型FcγRs引發(fā)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制圖見圖1。

圖1 IgG-ICs 結(jié)合激活型或抑制型FcγRs 引發(fā)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制圖Fig.1 Diagram ofIgG-ICstriggeringintracellularsignaling via ligating activating or inhibitory FcγRs

3 IgG-ICs通過活化補(bǔ)體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

3.1 IgG-ICs 通過活化多種補(bǔ)體片段直接誘導(dǎo)炎癥反應(yīng) IgG-ICs可通過補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，一方面形成和補(bǔ)體結(jié)合的IgG-ICs，在血管或腎小球處大量沉積［24］；另一方面產(chǎn)生多種補(bǔ)體片段。其中C3a 和C5a 結(jié)合相應(yīng)G 蛋白偶聯(lián)受體C3aR和C5aR1，激活PI3K、AKT等關(guān)鍵蛋白，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒以及炎癥因子釋放，發(fā)揮對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化作用，還可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及B 細(xì)胞活化［25-26］。此外C5a的另一受體C5aR2（也稱C5L2）為非G蛋白偶聯(lián)受體，在免疫細(xì)胞上表達(dá)量低且功能復(fù)雜，研究較少［27-28］。目前發(fā)現(xiàn)C5aR2 有助于C5a 轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮細(xì)胞中，以啟動(dòng)C5aR1 介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞在組織中的黏附［27］。

此外其他補(bǔ)體片段也在炎癥過程中發(fā)揮作用，C3 的裂解片段C3d 與Ⅱ型補(bǔ)體受體（complement receptor type Ⅱ，CR2）結(jié)合可通過BCR-CR2共刺激放大BCR 的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)抗體產(chǎn)生［29］。C5b 可結(jié)合至靶細(xì)胞或病原體表面，并與C6、C7、C8 和C9 共同形成膜攻擊復(fù)合物，誘導(dǎo)靶細(xì)胞或病原體的直接裂解［25］。

3.2 IgG-ICs 通過活化C5a 以調(diào)控其與FcγRs 結(jié)合介導(dǎo)炎癥 IgG-ICs 還可通過C5a 調(diào)控FcγRs 表達(dá)，C5a 與其受體的結(jié)合可上調(diào)激活型FcγRs 表達(dá)，下調(diào)抑制型FcγRⅡB 表達(dá)，打破免疫反應(yīng)的平衡，此現(xiàn)象在肺泡巨噬細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞中均有發(fā)現(xiàn)。隨后研究發(fā)現(xiàn)以上調(diào)控依賴下游信號(hào)Gαi2的轉(zhuǎn)導(dǎo)［30］。反之IgG-ICs 與表達(dá)上調(diào)的激活型FcγRs 結(jié)合可促進(jìn)C5 的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步放大C5a 參與的對(duì)激活型/抑制型FcγRs 表達(dá)的調(diào)控，此現(xiàn)象在Kupffer 細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)。C5aR 與FcγRs 這2 個(gè)受體建立了上述共同促進(jìn)的反饋環(huán)。因此IgGICs 活化的C5a 可通過調(diào)控激活型/抑制型FcγRs 的比例引發(fā)免疫細(xì)胞過度激活，進(jìn)而發(fā)揮間接促炎作用，其機(jī)制見圖2。

圖2 IgG-ICs 通過活化C5a 調(diào)控其與FcγRs 的結(jié)合間接誘導(dǎo)炎癥發(fā)生示意圖Fig.2 Schematic diagram of IgG-ICs indirectly inducing inflammation through activating C5a to regulate its binding to FcγRs

4 IgG-ICs 通過與轉(zhuǎn)運(yùn)受體FcRn 結(jié)合介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

轉(zhuǎn)運(yùn)受體FcRn 在調(diào)控IgG-ICs半衰期中發(fā)揮重要作用。FcRn最早被認(rèn)為是母親向新生兒傳遞IgG過程中重要的轉(zhuǎn)運(yùn)受體，幫助新生兒在自身免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全時(shí)獲得來自母親的體液免疫，表達(dá)于多組織器官，在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B 細(xì)胞等免疫細(xì)胞上也有表達(dá)。酸性條件下，IgG 與FcRn 結(jié)合可延長血清中IgG 半衰期，保護(hù)循環(huán)中的IgG-ICs［31］。BLUMBERG 等［32］發(fā)現(xiàn)阻斷FcRn 后循環(huán)中所有單體IgG 亞型和IgG-ICs含量均下降，IgG-ICs相關(guān)炎癥反應(yīng)也被抑制。

5 IgG-ICs 通過與胞內(nèi)TRIM21 結(jié)合介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

部分IgG-ICs 如包含病毒的IgG-ICs 還可跨膜進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)與三基序蛋白21（tripartite motif-containing protein，TRIM21）結(jié)合誘導(dǎo)炎癥發(fā)生。 IgG-ICs 與TRIM21 結(jié)合后可通過2 種途徑介導(dǎo)炎癥發(fā)生：一是通過招募AAA 型ATP 酶含纈酪肽蛋白（valosin-containing protein，VCP/P97）和26 S 蛋白酶體介導(dǎo)IgGICs 迅速降解；二是通過促進(jìn)Lys63（K63）連接的泛素化激活TAK1等下游信號(hào)，活化NF-κB、激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）、干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF）3、5、7 等轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)促炎因子表達(dá)［16］。

6 IgG-ICs通過其他IgG受體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

IgG-ICs 與Fc 受體樣蛋白（Fc receptor-like protein，F(xiàn)cRL）的結(jié)合近年來備受關(guān)注。FcRL 是免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，IgSF）成員，包括FcRL1～66 個(gè)跨膜受體。大多數(shù)FcRLs 主要表達(dá)于B 細(xì)胞，通常同時(shí)含有ITAM 和ITIM，因此其對(duì)B 細(xì)胞一般起雙向調(diào)節(jié)作用［33］。FcRL5在胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中含有2 個(gè)典型的ITIM 和1 個(gè)非典型的ITAM。IgGICs 結(jié)合FcRL5 可促進(jìn)ITIM 中酪氨酸殘基磷酸化，隨后招募SHP-1 與ITIM 結(jié)合，抑制BCR 的信號(hào)傳導(dǎo)。而FRANCO 等［34］發(fā)現(xiàn)含C3片段的IgG-ICs與一部分扁桃體B 細(xì)胞上共表達(dá)的CR2 和FcRL5 結(jié)合，可啟動(dòng)激活型信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)BCR 介導(dǎo)的鈣離子通道開放。因此IgG-ICs 通過FcRL5 對(duì)B 細(xì)胞的活化起雙向調(diào)控作用以參與炎癥發(fā)生。

7 結(jié)語與展望

IgG-ICs介導(dǎo)炎癥反應(yīng)存在多條途徑并與IgG的相關(guān)受體緊密聯(lián)系。FcγRs、補(bǔ)體以及FcRn 在IgGICs 介導(dǎo)的炎癥中發(fā)揮作用已被驗(yàn)證，尚需探索的是FcγRs各亞型與特定細(xì)胞反應(yīng)之間的關(guān)系。最新研究顯示，F(xiàn)cγRs 各亞型在各免疫細(xì)胞上的表達(dá)水平不同，如FcγRⅡB在B細(xì)胞表面表達(dá)量最高，單核細(xì)胞次之，中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)量極少，T 細(xì)胞上則不表達(dá)［35］。FcγRⅡB 表達(dá)量的多少與有無顯然與細(xì)胞對(duì)IgG-ICs 介導(dǎo)炎癥的強(qiáng)弱密切相關(guān)，這是值得研究與關(guān)注的。 此外本文聚焦的是IgG-ICs 介導(dǎo)炎癥的作用機(jī)制，但也有研究發(fā)現(xiàn)，游離IgG 在人單核細(xì)胞胞質(zhì)中可通過一條區(qū)別于本文總結(jié)的新途徑激活NF- κB 促進(jìn)IL-8 和TNF- α 釋 放，但 其 信 號(hào) 傳 導(dǎo) 機(jī) 制 并 不 清楚，且TRIM21 在其中未起免疫激活的作用，相反表現(xiàn)出對(duì)以上環(huán)節(jié)的負(fù)調(diào)控作用，因此也值得關(guān)注［36］。相信隨著研究的不斷深入，人類對(duì)IgG-ICs致炎機(jī)制的認(rèn)識(shí)會(huì)愈發(fā)提高，將為相關(guān)疾病的治療提供思路與支持。