右側(cè)小腦對(duì)卒中后失語的潛在作用：基于格蘭杰因果分析的初步研究

張曉彤，李娜，陳兆聰，梁井鳳，喻勇，武惠香，康莊，丘衛(wèi)紅

1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，a.康復(fù)醫(yī)學(xué)科；b.放射科，廣東廣州市510630

失語是由于腦損傷導(dǎo)致已習(xí)得的語言能力受損的臨床綜合征，常表現(xiàn)為理解、表達(dá)等障礙，是左側(cè)大腦半球卒中后的常見并發(fā)癥之一[1]。我國(guó)腦卒中患者數(shù)量增加且有年輕化趨勢(shì)[2]，卒中后失語(post-stroke aphasia,PSA)影響患者生活質(zhì)量的同時(shí)，也為社會(huì)帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PSA 的語言康復(fù)效果常不理想，是康復(fù)醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一，其中一個(gè)原因可能是由于語言優(yōu)勢(shì)半球結(jié)構(gòu)損傷后語言功能網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)機(jī)制的不明確造成的，探尋PSA 的語言網(wǎng)絡(luò)重組機(jī)制是近年來的研究熱點(diǎn)之一。另一方面，小腦在正常語言進(jìn)程中的非運(yùn)動(dòng)性調(diào)控作用日益受重視。相關(guān)研究表明[5]，“語言小腦”具有右側(cè)偏側(cè)化趨勢(shì)[3-4]，且通過小腦-大腦之間信息交互參與語言進(jìn)程。在關(guān)注PSA 患者雙側(cè)大腦半球功能重組的同時(shí)，探討小腦-大腦功能通路在卒中后失語的功能重組情況，或有助于進(jìn)一步了解PSA 的語言網(wǎng)絡(luò)重組機(jī)制，且為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)帶來新的治療靶點(diǎn)或方案。

近年來，研究者們?cè)诨陟o息態(tài)功能磁共振成像(resting functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)的基礎(chǔ)上，以語言相關(guān)腦區(qū)作為研究重點(diǎn)，通過分析腦卒中后與語言功能相關(guān)腦區(qū)之間功能連接的強(qiáng)度變化，探討PSA語言網(wǎng)絡(luò)潛在的重組機(jī)制，為PSA康復(fù)治療提供了重要的理論依據(jù)[6-7]。與功能連接相比，有效連接因其能夠提供腦區(qū)之間信息流方向而進(jìn)一步提示區(qū)域間的功能重組情況[8-9]，近年來常用于腦功能網(wǎng)絡(luò)重組的研究指標(biāo)。

格蘭杰因果分析(Granger causality analysis,GCA)是rs-fMRI 研究中分析有效連接的重要方法，目前常用作精神疾病、卒中后抑郁或運(yùn)動(dòng)障礙的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)重組分析[10-14]，但是目前學(xué)術(shù)上暫無針對(duì)PSA 患者的GCA 分析。本研究基于rs-fMRI 技術(shù)，分析PSA患者相較于健康對(duì)照的低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuations,ALFF)及格蘭杰因果(Granger causality,GC)差異，為PSA 語言網(wǎng)絡(luò)重組提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019 年5 月至2021 年5 月在本院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院的PSA 患者19 例，所有患者在入院后行語言功能評(píng)估及fMRI 檢查，均符合2019 年版“中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)”診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，診斷為左側(cè)大腦半球缺血性腦卒中；經(jīng)中文版西方失語癥成套檢驗(yàn)(Western Aphasia Battery,WAB)[16]評(píng)定為失語。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～70 歲；②病程15～180 d，病情穩(wěn)定；③無精神神經(jīng)疾病既往史；④母語為漢語，發(fā)病前語言功能正常；⑤小學(xué)以上文化程度；⑥右利手。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)障礙、嚴(yán)重認(rèn)知障礙、依從性差，不能配合；②聽力、視覺障礙；③磁共振檢查禁忌證。

同時(shí)納入17 例性別、年齡匹配的健康人作為對(duì)照。

病例組與對(duì)照組年齡、性別無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.[2019]02-492-01)，所有受試者均知情同意并自愿參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 fMRI數(shù)據(jù)采集

采用Discovery MR750 3.0 T 超導(dǎo)型磁共振掃描儀(美國(guó)GE 公司)對(duì)受試者進(jìn)行影像學(xué)數(shù)據(jù)采集。rs-fMRI 掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 35 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240×240 mm，層厚4 mm。3D-MPRAGE 成像參數(shù)：TR 8200 ms,TE 3.2 ms，層厚1.2 mm，采集矩陣256×256。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)分析

基于MATLAB 2020a 采用Restplus 軟件包(http://restfmri.net/forum/restplus)對(duì)rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

數(shù)據(jù)預(yù)處理：去除前10 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，時(shí)間層矯正，頭動(dòng)校正(去除頭動(dòng)平移＞3 mm、轉(zhuǎn)動(dòng)角＞3°的數(shù)據(jù))?？臻g標(biāo)準(zhǔn)化，平滑(平滑核6 mm)，去線性漂移。

基于預(yù)處理后的rs-fMRI 功能像構(gòu)建個(gè)體全腦ALFF 圖譜，標(biāo)準(zhǔn)化后得到mALFF。選擇兩組間mALFF 存在顯著性差異的腦區(qū)激活峰值點(diǎn)為中心，半徑6 mm 為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。將ROI內(nèi)平均時(shí)間序列定義為種子點(diǎn)時(shí)間序列x(n)，全腦其余體素響應(yīng)時(shí)間序列為x(n)，基于全腦體素計(jì)算x(n)對(duì)y(n)以及y(n)對(duì)x(n)的影響。

GCA是一種用于探究某一時(shí)間序列能否對(duì)另一時(shí)間序列作預(yù)測(cè)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)，其基本思想是相較于變量y過去的信息而言，若變量x的過去信息更能解釋變量y將來的變化，則認(rèn)為變量x對(duì)變量y存在因果關(guān)系[10]。以GC 值作為區(qū)域間有效連接的指標(biāo)，并將GC 標(biāo)準(zhǔn)化為Z 分布(zGC)以提高數(shù)據(jù)正態(tài)性。最后進(jìn)行zGC 組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，顯著性水平α=0.05。結(jié)果經(jīng)GRF 多重比較校正(voxel level ＜0.01,cluster level ＜0.05)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以()表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以M(Ql,Qu)表示。定性資料用相對(duì)比表示，組間比較采用Fisher 確切概率法。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 語言功能情況

病例組失語指數(shù)(aphasia quotient,AQ) 31.4(24.41,46.19)，聽理解98.00(99.25,138.01)，命名19.00(9.42,32.89)，復(fù)述36.00(20.02,50.50)，自發(fā)言語5.00(3.68,6.95)。

2.2 mALFF

與對(duì)照組相比，病例組全腦mALFF 普遍降低，左側(cè)額下回三角部(left inferior frontal gyrus triangle,LIFGtri)、左側(cè)額中回(left medial frontal gyrus,LMFG)顯著降低(P＜0.05)。見表2、圖1。

表2 兩組mALFF有顯著性差異的腦區(qū)

圖1 兩組比較ALFF有顯著性差異的腦區(qū)

2.3 GCA

ROI→全腦的GCA 結(jié)果顯示，LIFGtri→LMFG和LMFG→右側(cè)小腦CrusI 的有效連接強(qiáng)度降低。全腦→ROI 的GCA 結(jié)果顯示，右側(cè)小腦CrusII→LIFGtri、右側(cè)小腦CrusI→LMFG 的有效連接強(qiáng)度增高(表3、圖2、圖3)。

圖2 以LIFGtri為ROI的GCA結(jié)果

圖3 以LMFG為ROI的GCA結(jié)果

表3 兩組比較GCA有顯著性差異的腦區(qū)

3 討論

ALFF 反映局部神經(jīng)元的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)[5,17]，通過比較PSA 患者與健康對(duì)照的神經(jīng)功能活動(dòng)差異，有助于推測(cè)導(dǎo)致PSA 語言障礙的關(guān)鍵腦區(qū)。本研究顯示，病例組LIFGtri及LMFG 的ALFF 值低于對(duì)照組。既往研究證實(shí)，LIFGtri作為語言網(wǎng)絡(luò)背側(cè)通路的關(guān)鍵區(qū)域之一，對(duì)語言表達(dá)起關(guān)鍵作用[18]。有研究表明[19]，額中回是語言網(wǎng)絡(luò)中整合腹側(cè)通路和背側(cè)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在語義處理和語言表達(dá)過程中起重要作用。本研究與既往研究相符，提示卒中后語言關(guān)鍵中樞的局部神經(jīng)功能活動(dòng)減弱是導(dǎo)致患者出現(xiàn)語言障礙的原因。

在基于全腦體素的GCA 分析中，與健康對(duì)照相比，PSA 患者LIFGtri→LMFG 的有效連接強(qiáng)度顯著降低。額葉各區(qū)間結(jié)構(gòu)聯(lián)系緊密，額下回-額內(nèi)側(cè)回之間存在著豐富的皮質(zhì)下連接，區(qū)域間有豐富的結(jié)構(gòu)聯(lián)系以完成信息交互[20]。結(jié)合ALFF 結(jié)果，我們推測(cè)LMFG 的局部神經(jīng)功能活動(dòng)降低除了自身結(jié)構(gòu)損傷外，還可能與LIFGtri 對(duì)其調(diào)控作用減弱有關(guān)。提示結(jié)構(gòu)受損的語言關(guān)鍵區(qū)域或由于功能聯(lián)系障礙，對(duì)周圍語言相關(guān)區(qū)域調(diào)控能力減弱，不利于語言功能的恢復(fù)。這也可能是既往研究中興奮性調(diào)控PSA 患者損傷半球Broca區(qū)有助于語言恢復(fù)[21-23]的原因之一。我們推測(cè)，高頻刺激左側(cè)Broca區(qū)，不僅有利于Broca區(qū)殘存區(qū)域的功能代償，還可能會(huì)通過增加Broca 區(qū)對(duì)損傷周圍語言相關(guān)區(qū)域的有效連接達(dá)到進(jìn)一步功能代償?shù)哪康摹Ｄ壳皶簾o相關(guān)研究探討神經(jīng)調(diào)控治療PSA 的語言網(wǎng)絡(luò)有效連接改變的機(jī)制，今后可通過分析神經(jīng)調(diào)控干預(yù)前后刺激靶點(diǎn)與大腦間的有效連接改變來驗(yàn)證相關(guān)假設(shè)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，左側(cè)腦區(qū)到右側(cè)小腦的有效連接強(qiáng)度減少，而右側(cè)小腦到左側(cè)相應(yīng)腦區(qū)的有效連接強(qiáng)度增加，提示幕上語言相關(guān)腦區(qū)局部神經(jīng)活動(dòng)的降低導(dǎo)致其對(duì)小腦相關(guān)腦區(qū)的功能調(diào)控減弱；右側(cè)小腦增加對(duì)相應(yīng)腦區(qū)的有效連接以代償小腦-大腦間減弱的交互信息流。

小腦在語言調(diào)控中的潛在作用正逐漸受到重視[24-25]，“語言小腦”是近年來的研究熱點(diǎn)[26-27]。與左側(cè)大腦半球?yàn)檎Z言優(yōu)勢(shì)半球相似，小腦調(diào)控語言功能也具有一定的“右側(cè)偏側(cè)化”特征。一項(xiàng)Meta 分析顯示[3]，小腦在多種語言任務(wù)進(jìn)程中均出現(xiàn)激活，其中激活最強(qiáng)的團(tuán)塊之一位于右側(cè)小腦Crus I/Crus II。右側(cè)小腦半球Crus I、II與對(duì)側(cè)前額葉連接密切[28]，提示右側(cè)小腦Crus I、II 在正常語言調(diào)控中可能起著重要作用。本研究提示，PSA 患者幕上語言區(qū)域到右側(cè)小腦相關(guān)腦區(qū)有效連接調(diào)控減弱，而右側(cè)小腦到左側(cè)語言相關(guān)腦區(qū)有效連接調(diào)控增強(qiáng)，以代償區(qū)域間信息交互減少的狀況。結(jié)合前人對(duì)右側(cè)小腦在正常語言過程中的發(fā)現(xiàn)，我們推測(cè)右側(cè)小腦在PSA 患者中起著潛在調(diào)控作用，右側(cè)小腦Crus I、II 的功能狀態(tài)改變，可能會(huì)通過右側(cè)小腦→左側(cè)語言相關(guān)腦區(qū)的有效連接通路而改變左側(cè)大腦半球語言相關(guān)殘存區(qū)域的功能狀態(tài)，而起到調(diào)控語言功能的目的。

小腦到大腦的調(diào)控作用是否有利于語言功能的恢復(fù)目前仍未有定論。既往采用興奮性tDCS 刺激右側(cè)小腦可以觀察到受試者語言能力的提升[29-30]；但采用抑制性tDCS 刺激右側(cè)小腦也得到相似的結(jié)果[31]。右側(cè)小腦可能是PSA 患者促進(jìn)語言恢復(fù)的潛在調(diào)控靶點(diǎn)，但是這種有效連接通路對(duì)語言功能的確切調(diào)控作用如何，以及對(duì)右側(cè)小腦進(jìn)行抑制還是興奮性調(diào)控才能達(dá)到語言功能恢復(fù)的目的仍值得探討。

值得注意的是，本研究并未發(fā)現(xiàn)LIFGtri、LMFG與大腦其他語言相關(guān)腦區(qū)，特別是右側(cè)大腦半球鏡像語言區(qū)的有效連接改變情況，推測(cè)可能是由于本研究納入的失語患者嚴(yán)重程度差異導(dǎo)致組間比較差異不顯著所致。既往研究提示，卒中后不同損傷程度的患者功能代償優(yōu)勢(shì)半球不一，結(jié)構(gòu)損傷嚴(yán)重的患者可能更需要右側(cè)大腦半球代償[32-33]。今后可通過細(xì)分PSA 嚴(yán)重程度并增加樣本量進(jìn)行進(jìn)一步探討。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。