再生療法和康復治療的聯(lián)合應用對神經(jīng)疾病運動功能的康復效果：Scoping綜述

劉于暢，徐昕

上海體育學院，上海市200438

神經(jīng)疾病可嚴重影響患者的運動功能，并可導致巨大的經(jīng)濟支出，是患者和護理人員負擔的主要來源。美國等國家每年在相關費用上的支出超過8000億美元[1]。雖然已經(jīng)開發(fā)了許多治療方法[2]，但仍然沒有達成共識的有效的治療方法來促進神經(jīng)疾病運動功能的恢復，而康復醫(yī)學是促進患者運動功能恢復和改善患者生活質(zhì)量的重要組成部分[3]。

當內(nèi)源性再生機制不足或完全喪失時，再生醫(yī)學技術已被研究作為增強宿主組織愈合能力的一種手段，其目標是通過在基因、細胞、組織或器官等水平上，促進機體自我修復與再生，或構建新的組織與器官以維持、修復、再生或改善損傷組織和器官功能。近年來，再生療法已成為治療神經(jīng)疾病的一種有前景的治療方法。但該方法目前還不能被通用，再生療法通常需要移植細胞的存活和分化為成熟細胞，并進一步功能化為組織或器官。然而，目前缺乏關于如何支持細胞移植后的存活、分化和功能化的相關信息。隨著再生醫(yī)學越來越多地應用于臨床，再生醫(yī)學干預后如何實施臨床手段和患者管理使這些技術達到最好的治療效果是一個重要的有待解決的問題。

“再生康復”的理念就是為了解決這個問題而發(fā)展起來的。該詞首次出現(xiàn)在2010 年，Ambrosio 等以骨骼肌損傷為例，提出再生療法和康復治療聯(lián)合應用時，骨骼肌損傷的治療可以獲得最大的功能效益[4]。此后美國物理醫(yī)學會將再生康復定義為：是康復醫(yī)學和再生醫(yī)學的原理和方法的整合，其最終目標是開發(fā)創(chuàng)新和有效的方法，通過促進組織再生、重塑和修復來優(yōu)化功能的恢復[5]。再生療法和康復治療的聯(lián)合干預是優(yōu)化患者功能恢復的一個關鍵領域[6-7]。

眾所周知，包括運動療法、物理因子治療等在內(nèi)的康復治療方法具有直接的再生效益，如調(diào)節(jié)局部干細胞微環(huán)境、影響干細胞分化和動員、促進生長因子的分泌、增強血管生成等[8]。多項研究表明[9-11]，康復治療的介入可促進移植后組織的再生。并且康復治療可通過修剪神經(jīng)突觸改善由于細胞療法短時間產(chǎn)生的過多神經(jīng)連接而導致功能障礙[12]。因此，康復醫(yī)學將在再生醫(yī)學中發(fā)揮重要作用。

干細胞治療作為腦卒中的新興范例(Stem Cell Therapies as an Emerging Paradigm in Stroke,STEPS)指南提出，康復治療將在干細胞療法過程中發(fā)揮重要作用[13]。盡管人們對再生康復作為一種治療神經(jīng)疾病的全新方法寄予希望，但該領域研究仍處于起步狀態(tài)，其證據(jù)支持仍然有限。本文采用Scoping 綜述方法，通過檢索、選擇和整理分析“再生康復”領域的研究文獻，評估再生療法和康復治療的聯(lián)合干預對神經(jīng)疾病運動功能恢復的影響，分析相關的研究進展，為未來相關理論研究和臨床實踐提供參考與借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以Arksey 等[14]提出的Scoping 綜述方法對再生療法(包括細胞療法、營養(yǎng)因子注射、組織工程等)和康復治療聯(lián)合作用于神經(jīng)疾病的研究應用進行分析。中文檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed 和Web of Science，檢索時間為建庫至2021年4月1日，并輔以參考文獻回溯及手工檢索。

中文檢索詞：神經(jīng)疾病、再生醫(yī)學、干細胞、細胞療法、組織工程、康復、運動、物理療法、運動功能。

英文檢索詞：neurological diseases、regenerative medicine、cell therapy、tissue therapy、tissue engineering、rehabilitation、exercise training、physical therapy、physical stimulations、motor function。

1.2 研究納入標準和排除標準

納入標準：①語言為英文或中文；②納入的文獻為全文；③主題是關于神經(jīng)疾病的研究；④研究的干預方式涉及再生療法和康復治療的聯(lián)合作用；⑤臨床研究或基礎研究。

排除標準：①學位論文；②不能獲取全文；③單獨研究再生療法或者康復治療對神經(jīng)疾病的影響；④個案研究、觀點、評述類文章。

1.3 文獻篩選和資料提取

在電子數(shù)據(jù)庫搜索中確定文獻后，由兩名成員獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時間、國家、研究目的、研究對象、研究方法和過程、研究結果和結論。文件篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2 結果

2.1 納入文獻基本特征

經(jīng)過篩選最終納入26 篇文獻，其中英文17 篇，中文9篇。約85%的文獻發(fā)表時間為2014年之后。文獻主要來自8 個國家(中國15 篇，日本4 篇，美國2篇，韓國、伊朗、巴西、加拿大、新加坡各1篇)。26篇文獻中有23 篇動物實驗，3 篇臨床試驗，其中隨機對照試驗1篇、非隨機對照試驗2篇，共有128例患者參與研究。納入的文獻Scoping 分析結果見表1和表2。

表1 納入文獻的Scoping分析結果(基礎研究)

表2 納入文獻的Scoping分析結果(臨床研究)

2.2 再生康復的干預方法

2.2.1 再生療法

在再生康復的目前應用研究中，關于再生醫(yī)學所應用的干預方式主要為干細胞移植，如脂肪間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、神經(jīng)嵴干細胞，此外還包括生物支架移植、富血小板血漿注射、嗅鞘細胞移植、神經(jīng)營養(yǎng)因子注射。

2.2.2 康復治療方法

在基礎研究中，所采用的康復治療干預多為跑臺運動和滾筒訓練，此外還有涉及物理因子治療，如電刺激、重復經(jīng)顱磁刺激、低溫療法、超短波，以及傳統(tǒng)康復，如針灸；而在臨床研究中，再生康復所采用的康復治療干預多為綜合性康復治療措施，包括運動療法(如轉移訓練、平衡協(xié)調(diào)訓練、肌力訓練、關節(jié)活動度訓練、斜板床站立訓練等)、物理因子治療、作業(yè)治療、高壓氧治療、針灸等。

2.3 運動功能的評價方法

動物實驗中運動功能的評價方法有行為學測試法(如抓握測試、任務導向性測試、斜坡實驗測試等)、肌力測量、大鼠脊髓損傷行為評分、步態(tài)分析。在臨床研究中，對患者運動功能的評價方法主要為量表法，如美國脊髓損傷協(xié)會(American Spinal Cord Injury Association,ASIA)運動評分、功能獨立性評定(Functional Independence Measure,FIM)、Fugl-Meyer 評 定法、改良Barthel指數(shù)。

2.4 再生療法和神經(jīng)康復的聯(lián)合干預對神經(jīng)疾病運動功能的干預效果

2.4.1 腦卒中

9 項研究考察再生療法和康復治療的聯(lián)合應用對腦卒中的影響，1項為臨床研究，8項為動物研究。動物研究均以大鼠中腦動脈閉塞為模型，其中4 項以跑臺運動作為康復策略，證實間充質(zhì)干細胞移植和跑臺運動相結合可顯著降低凋亡細胞的數(shù)量，減少病灶梗死面積，增加神經(jīng)干細胞的遷移、分化、存活率，以及誘導突觸發(fā)生，進而改善運動功能[9,16,19,28]。Mu 等[27]以豐富環(huán)境康復策略，同樣證實聯(lián)合治療可改善大鼠前肢功能恢復。豐富環(huán)境是指在籠子內(nèi)提供不同類型的活動工具，如滾筒、爬梯，以增強認知和感覺運動刺激[38]。此外，有3 項研究以物理因子刺激作為康復策略，如低溫刺激、電刺激以及經(jīng)顱磁刺激，證明物理因子治療與細胞移植相結合可減少細胞凋亡、炎癥反應以及病灶梗死面積，并可以通過促進神經(jīng)元分化和移植細胞向目標區(qū)域的遷移來促進運動功能的恢復[10,21-22]。

1 項臨床非隨機同期對比觀察試驗發(fā)現(xiàn)，對于出血性腦卒中患者，細胞移植和綜合康復治療聯(lián)合干預可顯著減小病灶范圍，改善患者的Fugl-Meyer評定量表評分、改良Barthel指數(shù)[36]。

續(xù)表

2.4.2 脊髓損傷

關于脊髓損傷，納入分析12 項研究，其中2 項為臨床研究，10 項為動物研究。Weishaupt 等[15]發(fā)現(xiàn)BDNF 注射和功能訓練聯(lián)合干預對肢體功能的改善具有顯著的協(xié)同作用。Lin 等[26]將再生組織工程和步態(tài)訓練聯(lián)合應用，4 周后觀察到康復組踝背屈肌群的肌力顯著大于非康復組。Tashiro 等[17]和Kim 等[20]發(fā)現(xiàn)干細胞移植和跑臺運動的聯(lián)合干預可通過促進神經(jīng)元分化、中樞模式發(fā)生器成熟、軸突再生、BDNF 和突觸素I的表達，促進運動功能恢復。此外，細胞移植聯(lián)合早期康復訓練，可抑制受損脊髓中Nogo-A、Ng R的蛋白表達[30]，降低半胱氨酸蛋白酶-3 和髓過氧化物酶的表達[33]，增高神經(jīng)干細胞的存活率和分化率[29]，增加BNDF 的表達[31]，促進脊髓損傷大鼠神經(jīng)突觸和血管的再生[34]，進而改善大鼠下肢運動功能。

在臨床研究中，徐遠紅等[37]發(fā)現(xiàn)干細胞移植和綜合康復治療的聯(lián)合干預組FIM 評分優(yōu)于單一治療；但Larson 等[35]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合干預和單獨運動干預組之間在運動功能上沒有顯著性差異，可能由于樣本量小，并且沒有對細胞移植組進行長期隨訪，而只記錄了早期的恢復效果。

2.4.3 周圍神經(jīng)損傷

關于周圍神經(jīng)損傷，納入3 項動物實驗，均以坐骨神經(jīng)損傷為模型。Zhu 等[11]發(fā)現(xiàn)富血小板血漿注射和低劑量超短波的聯(lián)合干預使軸突再生、有髓神經(jīng)纖維密度和直徑以及髓鞘厚度顯著增加，肌肉萎縮顯著改善。Du等[23]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細胞移植1 h后進行持續(xù)1 h的電刺激(頻率20 Hz、脈寬100 μs)可通過增加施萬細胞分化程度、神經(jīng)元數(shù)量及腓腸肌濕重，改善大鼠步態(tài)。Song 等[18]報道在植入神經(jīng)導管后增加電刺激可通過提高BDNF、GDNF 和NT-3 的水平加快神經(jīng)再生。但兩項研究均沒有對運動功能變化進行研究。

2.4.4 其他神經(jīng)疾病

在帕金森疾病的研究中，Cucarián 等[25]將間充質(zhì)干細胞移植到大鼠紋狀體后使其進行跑臺訓練，結果顯示單獨運動組和聯(lián)合干預組在運動表現(xiàn)方面恢復最佳。在腦癱疾病的研究中，介小素等[32]發(fā)現(xiàn)針刺和神經(jīng)干細胞聯(lián)合治療可以明顯改善腦癱幼鼠的運動能力，并提出其機制可能與其抑制Bax 蛋白表達、上調(diào)Bcl-2蛋白表達、減少神經(jīng)細胞凋亡有關。

3 討論

早在1997 年，Polgar 等[39]便提出將“運動康復與神經(jīng)移植相結合”或“神經(jīng)外科康復”，即神經(jīng)移植后以運動為主的康復治療可導致移植神經(jīng)元與宿主微環(huán)境更好的整合。本文對該觀點進行論證，討論再生療法和康復治療聯(lián)合干預對神經(jīng)疾病運動功能的康復效果。多項研究結果表明，這些治療方法對運動功能的恢復具有協(xié)同作用，并有望應用于臨床，但有必要進一步積累證據(jù)。聯(lián)合干預對神經(jīng)疾病具有廣泛的影響，如可顯著改善神經(jīng)細胞分化程度[10]、促進軸突再生[20]、增加干細胞的遷移[23]、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌[18]、增加突觸形成[16]、抑制神經(jīng)元細胞和干細胞的凋亡[9]、減少梗死面積[19]，都可能促進肢體運動功能的恢復。這些聯(lián)合干預的成功例子預示著康復治療可繼續(xù)擴展到更廣泛的再生醫(yī)學領域。

再生康復在神經(jīng)疾病中的應用仍存在眾多有待解決的問題。如再生醫(yī)學和康復醫(yī)學聯(lián)合干預的實驗研究仍較少，多數(shù)研究還是基于動物模型，而實驗性康復治療干預與臨床實踐具有一定的差異性。如在實驗動物中，康復治療干預通常是通過跑臺訓練來模擬，雖然以可測量和可重復的方式激活神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，但并沒有模擬患者所接受的多種物理治療方法。此外，對康復指南缺乏共識是再生康復研究的另一個障礙。絕大部分可導致功能改善的物理刺激，很少在關鍵參數(shù)水平上有嚴格表征，例如康復治療介入的時間、頻率、強度和持續(xù)時間。

以再生醫(yī)學和康復醫(yī)學為中心的跨學科合作對于再生康復研究至關重要。因此，連接這些領域是未來必須解決的一個問題[40]。雖然跨學科研究在概念上可取，但合并這些領域的有效途徑仍不清楚，康復醫(yī)學工作者很少有機會學習再生醫(yī)學領域的相關知識。同樣的障礙也阻礙了再生醫(yī)學的工作者對康復醫(yī)學的了解，使再生醫(yī)學工作者往往更重視使用先進的技術來誘導分子水平、細胞水平以及組織水平的改變，而忽略了臨床康復治療所產(chǎn)生的效果。再生醫(yī)學與康復醫(yī)學之間的脫節(jié)阻礙了再生療法的有效臨床轉化。

為此，來自全球的16 個機構在2014 年組成國際再生康復聯(lián)盟，該組織成員以跨學科研究中心、相關專業(yè)課程、學位授予、國際研討會和合作資助為戰(zhàn)略措施，培養(yǎng)了一批在再生醫(yī)學和康復醫(yī)學的原理和方法方面都接受過嚴格培訓的臨床醫(yī)生、治療師和基礎研究者，旨在推動這一新興跨學科領域的發(fā)展。并且，世界衛(wèi)生組織康復指南建議應提供多學科的康復人力資源，并與高等教育部門合作，以滿足不同服務對象的健康需求[41]。而目前美國多所大學已經(jīng)成功引入再生康復的相關課程，并組建包括外科、基礎醫(yī)學和康復醫(yī)學跨學科研究小組[40]。

綜上所述，再生康復，即再生療法和康復治療的聯(lián)合應用為神經(jīng)疾病的治療開拓了新的領域。然而，該治療方法目前處于起步階段，仍需要進行大量的科學研究來提供理論和實證支撐。未來發(fā)展可參照國際相關戰(zhàn)略措施，建立包括康復醫(yī)學工作者和再生醫(yī)學工作者在內(nèi)的跨學科工作組，組織跨學科研討會議，深入交流再生醫(yī)學與康復醫(yī)學之間協(xié)同關系的研究成果，明晰與再生康復領域相關的新研究方向以及指導和培訓相關研究工作者，進一步推進基礎研究者、臨床醫(yī)生以及康復治療師協(xié)同工作以開發(fā)更有效的聯(lián)合治療方法。未來，康復醫(yī)師和治療師應將對組織、細胞和分子水平上的生物力學的理解整合到臨床實踐中，最大限度地利用康復治療方法以及發(fā)揮再生療法的作用，進一步促進康復治療在再生療法中的應用。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。