大腦中動脈高分辨率MR斑塊特征與缺血性卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究

任舒靜，王兆露，蘇春秋，施海彬，吳飛云，洪汛寧，魯珊珊

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，2神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京210029

顱內(nèi)動脈粥樣硬化疾病（intracranial atherosclerotic disease，ICAD）是亞洲缺血性卒中患者最常見的病因。據(jù)報道，我國約有46.6%的急性缺血性卒中由ICAD引起，即使是經(jīng)過規(guī)范的臨床治療，相關(guān)的腦血管事件每年的復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)17.1%～38.2%［1］。目前，高分辨磁共振血管壁成像技術(shù)（high-resolution vessel wall imaging，HR-VWI）是評價顱內(nèi)動脈粥樣硬化最廣泛、最為可靠的在體無創(chuàng)影像檢查技術(shù)，不僅能對病變血管管壁進(jìn)行定性及定量分析，如血管狹窄率及血管重構(gòu)，同時能顯示動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)、位置、信號特點(diǎn)等。既往研究表明，斑塊強(qiáng)化比率、T1信號強(qiáng)度、血管重構(gòu)模式等與癥狀性缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān)［2-8］，但斑塊特征對于缺血性卒中復(fù)發(fā)事件的意義尚不明確。因此，本研究基于HR-VWI探討大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）粥樣硬化斑塊特征與卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，為預(yù)警缺血性卒中復(fù)發(fā)提供影像學(xué)標(biāo)志物。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究回顧性收集了南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年7月—2019年7月所有完成HR-VWI掃描進(jìn)行顱內(nèi)血管病變評估的患者。具體納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①2周內(nèi)MCA供血區(qū)發(fā)生急性缺血性卒中事件，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）顯示高信號梗死灶或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）；②HR-VWI圖像上確認(rèn)MCA存在斑塊；③有完整的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料；④磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或頸動脈超聲圖像示同側(cè)頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）狹窄程度＜30%；⑤有高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等1個及以上動脈粥樣硬化危險因素；⑥圖像質(zhì)量良好，達(dá)到評估條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有動脈炎、夾層、煙霧病等非動脈粥樣硬化性血管?。虎谟蟹款?、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎等心源性栓塞的高危因素；③后循環(huán)或大腦前動脈供血區(qū)缺血性卒中患者；④MCA供血區(qū)慢性腦卒中患者；⑤圖像質(zhì)量差不能進(jìn)一步分析。進(jìn)一步將癥狀性缺血性卒中患者分為兩組：①初發(fā)組：首次發(fā)生缺血性卒中事件；②復(fù)發(fā)組：同一側(cè)MCA供血區(qū)曾發(fā)生1次或以上缺血性卒中事件，患者原神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征好轉(zhuǎn)和消失后，再次出現(xiàn)同側(cè)新的缺血癥狀及體征，或頭顱DWI發(fā)現(xiàn)同側(cè)新的急性梗死灶。將滿足納入標(biāo)準(zhǔn)2～4及排除標(biāo)準(zhǔn)，但從未發(fā)生缺血性卒中事件的患者納入非癥狀對照組。

1.2 方法

1.2.1 HR-VWI圖像采集

采用德國西門子公司3.0T MR 32或20通道頭線圈進(jìn)行掃描，MRI序列包括三維時間飛躍磁共振腦血管造影（three-dimensional time-of-flight magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）、DWI、利用可變翻轉(zhuǎn)角實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化采集的三維快速自旋回波（sampling perfection with application optimized contrast using different angle evolutions，SPACE）T1加權(quán)平掃及增強(qiáng)、二維黑血（two-dimensional black blood，2D-BB）快速自旋回波T1及T2加權(quán)。具體掃描參數(shù)如下：①3D-TOF-MRA：重復(fù)時間/回波時間（repetition time/echo time，TR/TE）=22 ms/3.6 ms，翻轉(zhuǎn)角=18°，視野（field of view，F(xiàn)OV）=210 mm×190 mm，分辨率=0.55 mm×0.55 mm×0.55 mm；②DWI：b值=0或1 000 mm2/s，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm，矩陣=192×192，層厚=5 mm；③3D-T1-SPACE：TR/TE=900/4.2 ms，F(xiàn)OV=240 mm×216 mm，自旋回波因子=43，回波間隙=4.2 ms，分辨率=0.75 mm×0.75 mm×0.75 mm，并且重建為0.40 mm×0.40 mm×0.75 mm；④2D-BB T2WI：TR/TE=2400/50 ms，F(xiàn)OV=130 mm×130 mm，矩陣=320×320，分辨率=0.4 mm×0.4 mm，層厚=2 mm；⑤2D-BB T1WI：TR/TE=600/10 ms，F(xiàn)OV=130 mm×130 mm，矩陣=320×320，分辨率=0.4 mm×0.4 mm，層厚=2 mm。3D-T1-SPACE增強(qiáng)掃描采用Gd-DTPA對比劑，注射劑量0.1 mmol/kg，注射對比劑5 min后掃描。

1.2.2 HR-VWI圖像分析

由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)影像醫(yī)生獨(dú)立評估所有的HR-VWI圖像，評估內(nèi)容如下：①確定責(zé)任斑塊：如果梗死同側(cè)MCA只有1個斑塊，則確定它為責(zé)任斑塊；如果梗死同側(cè)MCA有多個斑塊，則確定管腔最狹窄處的斑塊為責(zé)任斑塊。②HR-VWI斑塊及管壁定量及定性分析：選擇責(zé)任斑塊管腔最狹窄處，手動勾畫血管壁外周輪廓及管壁內(nèi)輪廓，測量出相應(yīng)的外周管壁面積（outer wall area，OWA）、管腔面積（lumen area，LA）。選擇狹窄MCA近端無明顯斑塊的層面作為參照血管，測量參照血管的OWA及LA。

斑塊特征及其定量及定性分析方法如下：①管腔狹窄率（面積法）=（1-LA責(zé)任斑塊/LA參照）×100%；②斑塊強(qiáng)化比率：分別在平掃及增強(qiáng)圖像的同一斑塊層面勾畫相同的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），測量ROI的平均信號強(qiáng)度（signal intensity，SI）。斑塊強(qiáng)化比率定義為（SI增強(qiáng)-SI平掃）/SI平掃×100%［9］；③斑塊強(qiáng)化等級：0級，無強(qiáng)化，指斑塊強(qiáng)化程度與正常管壁相當(dāng)；1級，輕度強(qiáng)化，指斑塊強(qiáng)化程度高于正常管壁，但弱于垂體柄強(qiáng)化；2級，明顯強(qiáng)化，指斑塊強(qiáng)化程度與垂體柄相當(dāng)甚至更高［3］；④斑塊負(fù)荷=（1-LA責(zé)任斑塊/OWA責(zé)任斑塊）×100%［6，10］；⑤T1高信號：定義為平掃圖像上責(zé)任斑塊SI大于正常參照血管管壁SI的150%［7］，提示斑塊內(nèi)出血；⑥重構(gòu)指數(shù)（remodeling index，RI）：RI=OWA責(zé)任斑塊/OWA參照×100%，RI＞1.05為正性重構(gòu)；0.95≤RI≤1.05為非重構(gòu)；RI＜0.95為負(fù)性重構(gòu)［8］；⑦斑塊位置：將MCA的垂直橫斷面劃分為前壁、后壁、上壁、下壁4個象限［11］。當(dāng)MCA斑塊橫跨2個象限時，則以斑塊的主要分布象限作為斑塊所在的位置。當(dāng)斑塊分布超越2個象限時，則定義此斑塊為環(huán)周斑塊［12］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)依標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)計(jì)量資料均符合正態(tài)分布。3組間計(jì)量資料的比較先采用方差分析，有差異時再行兩兩比較，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率法或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。將缺血性卒中復(fù)發(fā)可能的影響因素分別進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，將單因素分析中有意義（P＜0.1）的因素納入多因素Logistic回歸分析（逐步后退法）。危險因素之間的相關(guān)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)。用Kappa值或組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評估2名醫(yī)生測量結(jié)果的一致性：＜0.40為一致性較差；0.40～0.75為一致性中等；＞0.75為一致性較好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料的比較

本研究共納入105例患者，其中非癥狀組25例，初發(fā)組61例，復(fù)發(fā)組19例。3組患者之間臨床資料的比較結(jié)果如表1所示。3組患者性別、年齡及危險因素（高血壓、糖尿病及吸煙）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與非癥狀組及初發(fā)組分別相比，復(fù)發(fā)組患者服用阿司匹林、氯吡格雷及他汀3種藥物的比例更高（P均＜0.05），血液中低密度脂蛋白膽固醇水平也更低（P均＜0.05）。非癥狀組與初發(fā)組相比，患者中服用3種藥物的人數(shù)比例及血液中低密度脂蛋白膽固醇水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3組患者之間臨床資料的比較Table 1 Comparisons among 3 groups in terms of clinical characteristics

2.2 血管壁及斑塊特征的比較

2名醫(yī)生對狹窄率、斑塊強(qiáng)化比率、強(qiáng)化等級及斑塊負(fù)荷的評估一致性較好（ICC：0.772～0.837），對重構(gòu)指數(shù)、T1高信號及斑塊位置的評估取得中等程度一致性（Kappa或ICC：0.694～0.737）。初發(fā)組與非癥狀組相比，有更大的斑塊負(fù)荷（82.1%vs.74.0%，P=0.024）、斑塊強(qiáng)化比率（96.9%vs.31.5%，P＜0.001）、重構(gòu)指數(shù)（1.01vs.0.88，P=0.005）、更多的明顯強(qiáng)化（72.1%vs.12.0%，P＜0.001）及正性重構(gòu)（41.0%vs.16.0%，P=0.026）。復(fù)發(fā)組與非癥狀組相比，有更大的斑塊負(fù)荷（91.8%vs.74.0%，P＜0.001）、斑塊強(qiáng)化比率（88.2%vs.31.5%，P＜0.001）、狹窄率（83.2%vs.53.1%，P=0.005）、更多的明顯強(qiáng)化（68.4%vs.12.0%，P＜0.001）、環(huán)周斑塊（52.6%vs.8.0%，P=0.001）及正性重構(gòu)（47.4%vs.16.0%，P=0.024）。復(fù)發(fā)組與初發(fā)組相比，有更大的斑塊負(fù)荷（91.8%vs.82.1%，P=0.005）、狹 窄率（83.2%vs.61.9%，P=0.006）及更多的環(huán)周斑塊（52.6%vs.21.3%，P=0.008，表2）。3組代表性病例如圖1所示。

圖1 非癥狀組、初發(fā)組及復(fù)發(fā)組的代表性病例Figure 1 Representative patients with no occurrence of clinical event，with the first episode of acute ischemic stroke/TIA and with recurrent acute ischemic stroke/TIA

表2 3組患者之間血管壁及斑塊特征的比較Table 2 Comparisons among 3 groups in terms of plaque features［依s，n（%）］

表2 3組患者之間血管壁及斑塊特征的比較Table 2 Comparisons among 3 groups in terms of plaque features［依s，n（%）］

*：采用卡方檢驗(yàn)；#：采用Fisher精確概率法；&：Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。

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2.3 管壁及斑塊特征與缺血性卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性

單因素Logistic回歸分析表明，斑塊負(fù)荷（OR=1.075，95%CI：1.019～1.133，P=0.008）、狹窄率（OR=1.032，95%CI：1.007～1.057，P=0.011）及環(huán)周斑塊（OR=1.423，95%CI：1.084～1.869，P=0.011）這三者可能是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（P＜0.1）。相關(guān)性分析顯示斑塊負(fù)荷、狹窄率及環(huán)周斑塊這三者互相之間存在顯著相關(guān)（斑塊負(fù)荷vs.狹窄率，r=0.936，P＜0.001；斑塊負(fù)荷vs.環(huán)周斑塊，r=0.520，P＜0.001；狹 窄 率vs.環(huán) 周 斑 塊，r=0.484，P＜0.001）。為了避免危險因素的多重共線性，使用逐步后退法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，斑塊負(fù)荷是與MCA缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)的唯一獨(dú)立危險因素（OR=1.075，95%CI：1.019～1.133，P=0.008，表3）。

表3 初發(fā)組與復(fù)發(fā)組Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis between group 1 and group 2

3 討論

顱內(nèi)動脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性卒中的首要原因，并以發(fā)生于MCA的粥樣硬化斑塊為主。缺血性卒中具有致死、致殘、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，并且每次復(fù)發(fā)造成的功能損害及疾病負(fù)擔(dān)均明顯大于首次發(fā)作，因此防治腦卒中復(fù)發(fā)意義重大。年齡、高血壓病、糖尿病作為缺血性卒中復(fù)發(fā)的臨床危險因素已得到公認(rèn)，但有關(guān)顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中復(fù)發(fā)之間關(guān)系的研究少見［13］。本研究基于HR-VWI探討MCA粥樣硬化斑塊特征與卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，斑塊負(fù)荷是MCA缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險因素，有助于為預(yù)警缺血性卒中復(fù)發(fā)提供有價值的影像學(xué)標(biāo)志物。

本研究中，3組患者在年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與初發(fā)組比較，復(fù)發(fā)組患者中服用阿司匹林、氯吡格雷、他汀的比例更高，血低密度脂蛋白膽固醇水平更低。這表明，即使經(jīng)過規(guī)范的臨床藥物治療，一些患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險依然沒有降低。因此，僅依靠臨床指標(biāo)預(yù)測卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險是不充分的，探討預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的影像學(xué)標(biāo)志物有較大的臨床意義。

在非癥狀組與初發(fā)組的對比中，發(fā)現(xiàn)明顯強(qiáng)化、正性重構(gòu)與更大的斑塊負(fù)荷是不穩(wěn)定斑塊的重要特征，從而容易引發(fā)缺血性卒中事件，這與既往研究結(jié)果一致［3，8，10，14］。楊萬群等［15-16］的研究顯示，炎癥參與粥樣硬化斑塊的形成與進(jìn)展，斑塊強(qiáng)化程度可反映斑塊內(nèi)新生血管形成、炎細(xì)胞浸潤的程度，而新生血管、炎細(xì)胞的聚集與斑塊破裂有關(guān)，從而較易引發(fā)急性缺血性卒中事件。本研究單因素回歸顯示，管腔狹窄率、斑塊負(fù)荷及環(huán)周斑塊與缺血性卒中事件復(fù)發(fā)相關(guān)，且三者之間存在相關(guān)性。多因素回歸顯示，斑塊負(fù)荷是唯一與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險因素，這與Ran等［6］研究結(jié)果一致。這可能是因?yàn)榘邏K負(fù)荷同時體現(xiàn)了管腔狹窄率及環(huán)周斑塊兩方面管壁的異常改變：管腔狹窄率越大，環(huán)周斑塊越多，則管壁斑塊負(fù)荷越大。既往張雪鳳等［17］多項(xiàng)研究認(rèn)為MCA管腔狹窄率高是卒中復(fù)發(fā)的重要危險因素，但由于正性重構(gòu)的存在，僅憑管腔狹窄率預(yù)測卒中復(fù)發(fā)容易低估管壁斑塊負(fù)荷，本研究結(jié)果解釋了依據(jù)管腔狹窄率預(yù)測卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的局限性，而斑塊負(fù)荷是兼顧管腔狹窄率及是否環(huán)周斑塊的綜合影像學(xué)標(biāo)志物，也是唯一與缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險因素。

本研究存在一些不足：①本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較小，今后需要多中心、前瞻性、大樣本研究來評估斑塊特征對缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)判價值；②斑塊特征測量時存在不可避免的主觀誤差，比如在評估斑塊信號強(qiáng)度時我們采用勾畫ROI的方式，更精確客觀的測量方法可能進(jìn)一步提高結(jié)果的可靠性；③由于顱內(nèi)動脈細(xì)小，目前3.0T HR-VWI血管壁成像的分辨率觀察粥樣硬化斑塊的病理成分如纖維帽、脂質(zhì)核心等存在局限性［18］，今后更高的磁場強(qiáng)度、優(yōu)化的成像序列及參數(shù)將為分辨斑塊成分提供更多信息［19-20］。

綜上所述，斑塊負(fù)荷是與MCA缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險因素，可作為預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的有效影像學(xué)標(biāo)志物。