新藥時(shí)代自體造血干細(xì)胞移植在骨髓瘤治療中的地位

闕伊湄 徐延潔 李春蕊

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性克隆漿細(xì)胞疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第二位常見惡性腫瘤[1]。MM多發(fā)于老年，目前仍難以治愈，幾乎所有患者最終都可能復(fù)發(fā)。檢測手段的改進(jìn)和完善使得MM的診斷率不斷提高，各類新藥及免疫療法的應(yīng)用使得患者生存期不斷延長[1-2]。在過去的三十年中，MM的治療僅依賴于烷化劑和皮質(zhì)類固醇，而在本世紀(jì)早期(即新藥時(shí)代)，治療該疾病的措施范圍開始大幅擴(kuò)展。隨著蛋白酶體阻滯劑(硼替佐米和卡非佐米)、免疫調(diào)節(jié)劑(來那度胺和泊馬度胺)、單克隆抗體(抗CD38單抗Daratumumab和抗SLAMF7單抗Elotuzumab)、核輸出蛋白酶體抑制劑(Selinexor)、組蛋白去乙?；缸铚?帕比司他)、抗體藥物偶聯(lián)物(如Belantamab mafodotin)等新型小分子藥物的引入，以及和嵌合抗原受體T細(xì)胞產(chǎn)品(如Ide-cel、CT103A)等新型免疫療法的應(yīng)用，使得該疾病的治療方式發(fā)生了翻天覆地的變化。在新藥時(shí)代背景下，MM患者面臨著更多的選擇。

自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)是MM的標(biāo)準(zhǔn)治療策略之一[3]。MM是一種惰性腫瘤，由于選擇的誘導(dǎo)治療方案、移植前緩解深度和移植后鞏固維持治療方案的不同，患者接受ASCT治療的獲益程度尚有爭議。在新藥時(shí)代下，ASCT在骨髓瘤治療中的地位如何？是否還需首選ASCT作為誘導(dǎo)治療后一線鞏固治療？ASCT能否使所有患者獲益？

一、新藥誘導(dǎo)治療提高ASCT前緩解率

對于適合移植的新診斷的MM患者(NDMM)，新藥誘導(dǎo)治療序貫ASCT仍是目前的一線治療選擇，而含有蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的三藥方案是誘導(dǎo)治療的首選方案[4]。一項(xiàng)臨床研究分析了以VCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)或VRD方案(硼替佐米、來那度胺、地塞米松)誘導(dǎo)治療后序貫ASCT的NDMM患者，其中46例接受VRD方案，213例接受VCD方案。結(jié)果顯示與接受VCD方案患者相比，接受VRD方案的患者具有更高的總緩解率(ORR，98%比79%，P<0.001)及更長的無進(jìn)展生存(PFS)率(82%比32%)[5]。另一項(xiàng)研究表明接受VRD方案誘導(dǎo)治療的患者與接受RD方案(來那度胺+地塞米松)治療的患者相比，具有更長的PFS期(43個(gè)月比30個(gè)月，P=0.0018)、OS期(75個(gè)月比64個(gè)月，P=0.025)及ORR(82%比72%，P=0.02)[6]。但在患有急性腎功能不全的患者中，初始誘導(dǎo)治療時(shí)應(yīng)避免使用以來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案。對這類患者可以考慮先接受VCD或VTD方案(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)誘導(dǎo)治療，后可根據(jù)需要調(diào)整來那度胺的劑量轉(zhuǎn)用VRD方案治療。

二、ASCT與新藥治療療效比較

新藥時(shí)代，MM患者誘導(dǎo)治療緩解程度的大大加深使ASCT后總體預(yù)后顯著改善。然而新藥誘導(dǎo)后繼續(xù)行新藥鞏固治療能否取代ASCT帶來的獲益尚無確切定論。Cavo等[7]針對NDMM患者開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究(EMN02/HO95)。該研究對早期接受ASCT治療或VMP方案(硼替佐米+美法侖+潑尼松)治療的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示中位隨訪60.5個(gè)月時(shí)，與VMP方案治療組相比，ASCT治療可顯著改善患者PFS期(中位PFS期57個(gè)月比42個(gè)月，HR=0.73，95%CI0.62～0.85，P=0.000 1)；然而兩組患者OS期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)具有不良預(yù)后因素如國際分期系統(tǒng)(ISS)2～3期、修訂的國際分期系統(tǒng)(R-ISS)2～3期及伴有至少一種染色體核型異常[t(4;14)，t(14;16)，del(17p)]的患者更能從ASCT中獲益。在另一項(xiàng)研究中，Attal等[8]對ASCT和VRD方案的療效進(jìn)行了正式比較，700例患者在3個(gè)周期VRD方案誘導(dǎo)治療后，被隨機(jī)分配到ASCT組(ASCT后聯(lián)合2個(gè)周期VRD方案鞏固治療)和非ASCT組(直接繼續(xù)5個(gè)療程VRD方案鞏固治療)，所有患者后續(xù)均接受來那度胺維持治療，結(jié)果表明ASCT組患者具有更高的完全緩解(CR)率(59%比48%，P=0.03)和微小殘留病灶(MRD)陰性率(79%比65%，P<0.001)，且ASCT組患者中位PFS期更長(50個(gè)月比36個(gè)月，P<0.001)。兩組患者OS期的中位值均尚未達(dá)到，但8年OS率相似(62.2%比60.2%，P=0.81)，兩組之間OS率的差異可能需要更長時(shí)間的隨訪得以顯現(xiàn)。Cho等[9]發(fā)現(xiàn)在采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/CT評估的局灶性病變>3處患者中，與未接受ASCT治療患者相比，接受ASCT治療患者2年P(guān)FS率(60.2%比23.5%，P<0.001)和OS率(91.7%比63.6%，P=0.005)均顯著延長。在局灶性病變≤3處患者中，與不接受ASCT治療的患者相比，接受ASCT治療與更高的2年P(guān)FS率相關(guān)(74.0%比54.9%，P=0.040)，但OS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.115)。這提示我們新藥鞏固治療尚不能取代ASCT帶來的獲益，接受ASCT治療可顯著延長患者PFS期，但對OS期影響有限，尚需進(jìn)一步觀察。

三、單次移植或串聯(lián)移植

串聯(lián)ASCT是指在第一次ASCT后6個(gè)月內(nèi)按治療計(jì)劃行第二次ASCT。有Meta分析結(jié)果表明，在新型藥物誘導(dǎo)療法出現(xiàn)前，串聯(lián)ASCT與單次ASCT相比，患者PFS或OS并無任何獲益[10]。然而在新藥背景下，誘導(dǎo)治療后選擇單次移植或串聯(lián)移植仍存在爭議。

Tang等[11]分析了VRD方案誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合串聯(lián)ASCT治療MM的療效,共納入252例NDMM患者，根據(jù)診斷時(shí)熒光原位雜交結(jié)果，將其分為多打擊MM組(47例)、單打擊MM組(81例)和標(biāo)危組(124例)，結(jié)果表明與非移植相比，單次移植可顯著提高單打擊組和標(biāo)危組的2年P(guān)FS率和OS率，但只有串聯(lián)ASCT可顯著改善多打擊組MM的2年P(guān)FS率[(77.8±3.9)%，P=0.024]和OS率[(83.3±5.6)%，P=0.037]。此外Cavo等[12]也發(fā)現(xiàn)高危或超高危MM患者可從串聯(lián)ASCT治療中獲益。該研究通過對909例NDMM患者的10年隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，患者在接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療方案(VTD或PAD方案)后，隨機(jī)分為兩組，一組接受了單次ASCT，另一組接受串聯(lián)ASCT，結(jié)果表明串聯(lián)ASCT組患者較單次ASCT組患者獲得了更長的PFS期(47個(gè)月比38個(gè)月，P=0.000 8)和OS率(10年OS率：58%比47%，P=0.000 2)。此外亞組分析結(jié)果顯示，高?；颊遊包括ISS分期為進(jìn)展期、具有t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、17p-等不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常]及誘導(dǎo)治療后未獲得CR患者在接受串聯(lián)ASCT治療后獲益更顯著。在EMN02/HO95試驗(yàn)中，患者在接受4個(gè)療程的VCD方案誘導(dǎo)治療后被隨機(jī)分配到VMP方案強(qiáng)化治療或單次或串聯(lián)ASCT治療組，結(jié)果表明串聯(lián)ASCT的3年P(guān)FS率為73%，而單次ASCT的3年P(guān)FS率為64%(HR=0.70，95%CI0.50～0.98，P=0.040)。串聯(lián)ASCT可降低高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.42，95%CI0.21～0.84，P=0.014)。且與單次ASCT相比，接受串聯(lián)ASCT的患者三年生存期也延長(89%比82%，HR=0.52，95%CI0.31～0.86，P=0.011)[13]。這些研究結(jié)果均表明串聯(lián)ASCT較單次ASCT可顯著延長患者PFS期和OS期，尤其是對細(xì)胞遺傳學(xué)高危、ISS分期晚、移植前未達(dá)到CR的患者獲益最明顯。

然而在另一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期BMT-CTN 0702臨床試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為串聯(lián)ASCT序貫?zāi)嵌劝肪S持治療組(247例)、單次ASCT序貫?zāi)嵌劝肪S持治療組(257例)及單次ASCT聯(lián)合四個(gè)療程VRD方案鞏固治療序貫來那度胺單藥維持治療組(254例)，結(jié)果表明3組患者的反應(yīng)深度、PFS期和OS期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者在接受串聯(lián)ASCT治療后在PFS或OS上沒有顯著獲益[14]。

目前誘導(dǎo)治療后選擇單次ASCT或串聯(lián)ASCT尚存在爭議。與單次ASCT相比，接受串聯(lián)ASCT治療的患者，尤其是高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者，在生存期上可能獲益。然而由于二次移植后移植相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率及與其相關(guān)的死亡率均較單次ASCT高，故選擇單次移植或串聯(lián)移植還有待進(jìn)一步研究。

四、ASCT后使用新藥提高鞏固及維持治療療效

ASCT后鞏固治療的目的是加強(qiáng)血液學(xué)反應(yīng)并抑制殘留病灶。移植后維持治療包括使用1～2種劑量低于誘導(dǎo)劑量的藥物，目的是維持ASCT達(dá)到的反應(yīng)深度。在新藥時(shí)代，ASCT后患者接受以新藥為基礎(chǔ)的鞏固維持治療能否進(jìn)一步改善緩解率與生存率還有待進(jìn)一步研究探討。

為了調(diào)查新藥能否改善ASCT治療后MM患者的預(yù)后，Shimazu等[15]對2007年1月～2018年12月期間前期接受ASCT治療的7 323例患者進(jìn)行了回顧性研究，根據(jù)傳統(tǒng)藥物到新藥的使用時(shí)間將其分為第1組(2007～2010年)、第2組(2011～2016年)和第3組(2017～2018年)，結(jié)果顯示3組的2年OS率和5年OS率比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，2年OS率分別為85.8%(95%CI84.1%～87.4%)、89.1%(95%CI88.0%～90.1%)和92.3%(95%CI90.0%～94.2%)，5年OS率分別為64.9%(95%CI62.4%～67.3%)、71.6%(95%CI69.7%～73.3%)和未達(dá)到。這表明隨著時(shí)間的推移，新藥的引入使得ASCT后的患者OS顯著改善(第1組<第2組<第3組)。

硼替佐米經(jīng)常用于自體移植后的鞏固或維持治療，特別是對患有高危疾病的患者[16]。有研究表明在ASCT后使用基于硼替佐米的鞏固治療方案，與不含硼替佐米的鞏固治療方案相比，可使患者的PFS期顯著改善(HR=0.77，95%CI0.68～0.88，P<0.001)，但不能改善患者的OS期(HR=0.98，95%CI0.78～1.24，P=0.87)[17-18]。此外另有研究表明在新診斷的MM患者中，在ASCT后使用KRD方案(卡非佐米+來那度胺+地塞米松)行鞏固治療有利于提高M(jìn)RD轉(zhuǎn)陰率并改善骨代謝[19]。

ASCT后的維持治療可以延緩MM患者的疾病進(jìn)展并延長生存期。與不含硼替佐米的維持治療方案相比，ASCT后使用基于硼替佐米的維持治療不僅可使患者OS期顯著改善(HR=0.72，95%CI0.54～0.96，P=0.025)，PFS期亦有明顯改善趨勢(HR=0.84，95%CI0.699～1.001，P=0.052)[17-18]。Gregersen等[20]的研究表明，在挽救性ASCT后使用KD方案(卡非佐米和地塞米松)，與觀察治療組(86例)相比，維持治療組(82例)患者中位進(jìn)展時(shí)間可顯著延長(25.1個(gè)月比16.7個(gè)月，P=0.000 4)。且該方案維持治療總體上耐受良好，不良反應(yīng)可控。伊沙佐米每周1次口服給藥，用藥方便且不良反應(yīng)低，因此非常適合用于維持治療。一項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(TOURMALINE-MM3，NCT02181413)共納入656例患者，其中接受伊沙佐米維持治療患者395例，接受安慰劑治療患者261例，中位隨訪期31個(gè)月，結(jié)果表明與安慰劑組相比，ASCT后以伊沙佐米為基礎(chǔ)的維持治療方案可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低28%(中位PFS期：26.5個(gè)比21.3個(gè)月，HR=0.72，95%CI0.58～0.89，P=0.002 3)[21]。伊沙佐米維持治療可延長患者PFS期，增加MRD轉(zhuǎn)陰率，且安全性良好。伊沙佐米可考慮作為ASCT后患者的維持治療選擇之一。

來那度胺是2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的唯一一種用于MM患者ASCT后維持治療的藥物。Ho等[22]評估了213例MM患者在ASCT后接受來那度胺維持治療的效果，結(jié)果表明患者中位PFS期為4年(95%CI3.4～4.5)，中位OS期尚未達(dá)到，5年OS率為77%。排除維持治療期間3年內(nèi)因疾病進(jìn)展而停止來那度胺維持治療的患者，對使用來那度胺維持治療≥3年的患者，其PFS期及5年OS率均顯著優(yōu)于使用來那度胺維持治療<3年的患者(PFS：7.2年比4.4年，P<0.000 1；OS率：100%比85%，P=0.011)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(The Myeloma Ⅺ trial)共納入1 917例患者，其中1 137例患者被分配到來那度胺維持治療組，834例患者被分配到觀察組，中位隨訪期為31個(gè)月，結(jié)果表明在ASCT后使用來那度胺維持治療能有效提高患者生存期(3年OS率：87.5%比80.2%，HR=0.69，95%CI0.52～0.93，P=0.014)[23]。以上研究結(jié)果均提示我們，ASCT后患者接受以來那度胺為基礎(chǔ)的維持治療可獲益。

一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅲ期臨床研究(CASSIOPEIA)評估了在ASCT前后向VTD方案中添加達(dá)雷妥尤單抗能否提高NDMM患者的CR率,該研究共納入1 085例患者，并將其隨機(jī)分為D-VTD組(543例)和VTD組(542組),患者在ASCT前分別接受4個(gè)療程D-VTD或VTD方案的誘導(dǎo)治療，移植后接受兩個(gè)療程D-VTD或VTD方案鞏固治療，結(jié)果表明在ASCT前后采用達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合VTD方案較VTD方案可顯著提高患者的反應(yīng)深度[≥CR：211例(39%)比141例(26%)，P<0.000 1；MRD陰性率：346例(64%)比236例(44%)，P<0.000 1)]，延長患者的PFS率(HR=0.47,95%CI0.33～0.67,P<0.000 1)[24]。與達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米方案相比，達(dá)雷妥尤單抗+免疫調(diào)節(jié)藥物具有更長的中位PFS期(未達(dá)到比1年，P=0.004)[22]。

五、挽救性ASCT

即使ASCT后進(jìn)行鞏固和(或)維持治療，大多數(shù)MM患者仍會復(fù)發(fā)。在新藥時(shí)代，對既往行ASCT后再次復(fù)發(fā)的MM患者，挽救性ASCT亦是一種有效的治療方式。Baertsch等[25]回顧性分析了44例接受KRD方案化療重新誘導(dǎo)后再接受挽救性ASCT的患者，所有患者既往均接受過ASCT，其中位進(jìn)展時(shí)間為34.8個(gè)月，在重新誘導(dǎo)后和挽救性移植前，57%(25/44)患者最佳療效達(dá)到≥非常好的部分緩解(VGPR)，在行挽救性自體移植后，77%(34/44)患者最佳療效達(dá)到≥VGPR。從挽救ASCT開始，中位PFS期為23.3個(gè)月，這表明KRD方案再誘導(dǎo)后接受挽救性ASCT可獲得深度緩解，且進(jìn)一步維持治療可延長PFS期。對于復(fù)發(fā)/難治MM患者，新藥再誘導(dǎo)后行挽救ASCT是一種安全有效的策略。有研究建議僅對第一次ASCT治療后PFS期超過18個(gè)月的患者提供挽救性ASCT治療，因初次ASCT治療后18個(gè)月以后復(fù)發(fā)的患者預(yù)后優(yōu)于18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者[20]。另有研究對88例挽救性ASCT后接受第三次ASCT治療的患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第二次ASCT和第三次ASCT之間PFS期超過18個(gè)月的患者中位OS期可達(dá)27個(gè)月[27]。以上結(jié)果均提示，在新藥時(shí)代，對既往行ASCT后再次復(fù)發(fā)的MM患者，尤其是對ASCT治療后PFS期超過18個(gè)月的患者，行挽救性ASCT治療可獲益。

六、總結(jié)

近年來，隨著新藥的應(yīng)用，MM患者的生存預(yù)后得到了明顯改善，但ASCT在MM治療中仍占有重要地位。在新藥時(shí)代，MM患者誘導(dǎo)治療緩解程度的大大加深，進(jìn)一步促使ASCT后總體預(yù)后改善。對符合移植條件的患者，新藥鞏固治療尚不能取代ASCT帶來的獲益。誘導(dǎo)治療后選擇單次移植或串聯(lián)移植仍存在爭議。ASCT后使用新藥行鞏固及維持治療可強(qiáng)化ASCT的反應(yīng)，對ASCT后再復(fù)發(fā)的患者，新藥再誘導(dǎo)后行挽救自體移植亦是一種有效的治療方式。