肺結(jié)核合并糖尿病患者藥物性肝損傷影響因素分析

張洋婷 盧學(xué)昭 李曉娜 仲昭億 王娜 蔡靜 馬愛國(guó) 劉玉峰 汪求真

我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的患病率也逐年增高。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者機(jī)體免疫功能降低，發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的2～3倍[1]，兩病共患(PTB-DM)的發(fā)病率也逐年增高[2-4]。有效的抗結(jié)核治療方案需多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療6～24個(gè)月，但期間會(huì)出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，以抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI)最為常見和影響最大。當(dāng)結(jié)核病患者同時(shí)罹患糖尿病時(shí)，其結(jié)核病臨床癥狀更嚴(yán)重、治療更復(fù)雜、療程更長(zhǎng)、預(yù)后更差。目前，對(duì)PTB-DM患者治療過程中發(fā)生ATB-DILI影響因素的報(bào)道較少。為此，筆者采用前瞻性隊(duì)列研究的方法，收集PTB-DM住院患者的相關(guān)臨床資料，分析其發(fā)生ATB-DILI的影響因素，為降低ATB-DILI的發(fā)生率提供理論依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

1.患者選擇：采用前瞻性隊(duì)列研究的方法，連續(xù)納入2017年10月至2019年3月青島市中心醫(yī)院北部院區(qū)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的458例住院PTB-DM患者作為研究對(duì)象。其中，男394例(86.0%)，女64例(14.0%)；年齡范圍為18～90歲，平均年齡為(53.46±13.21)歲。

入組標(biāo)準(zhǔn)：納入自愿參加本次研究的18～90歲且被確診為PTB-DM的患者。排除合并肝功能異常、惡性腫瘤、HIV感染、慢性肝臟疾病、嚴(yán)重胃腸道疾病或精神疾病者，以及孕婦或哺乳期女性、服用免疫抑制劑者、溝通障礙者、服用可引起肝損傷藥物者[如非甾體抗炎藥、抗生素、他汀類、降糖藥(格列齊特、格列美脲等)]。本研究通過青島市疾病預(yù)防控制中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[審批號(hào)(2014)-10]，所有研究對(duì)象均經(jīng)知情同意。

由于未見PTB-DM患者在不同暴露因素下發(fā)生ATB-DILI的研究報(bào)道，故查閱文獻(xiàn)[5]，以單純PTB患者和PTB-DM患者的ATB-DILI發(fā)生率(分別為p0=0.052，p1=0.182)分別預(yù)測(cè)本研究中血糖控制良好和血糖控制不良的PTB-DM患者的ATB-DILI發(fā)生率[取α=0.05(單側(cè))，β=0.10]，計(jì)算得出血糖控制良好和血糖控制不良組應(yīng)各納入78例患者，考慮到20%的失訪率，每組應(yīng)各納入98例患者。本研究納入的血糖控制良好和血糖控制不良的研究對(duì)象數(shù)均符合樣本量要求。

二、研究方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]；肺結(jié)核的診斷參照《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[7]和《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[8]。

2.調(diào)查方法：通過自行設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)式調(diào)查問卷收集研究對(duì)象治療前的人口學(xué)特征(年齡、性別、婚姻狀況、文化水平、職業(yè))、膳食、吸煙、飲酒、體力活動(dòng)水平、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、痰涂片結(jié)果、患者類型、結(jié)核病臨床癥狀、血生化指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)、血糖控制水平、保肝藥物使用情況及種類等信息；隨訪8個(gè)月后分析患者發(fā)生ATB-DILI的情況及其影響因素。

3.ATB-DILI的程度判讀：結(jié)合患者臨床癥狀、肝功能指標(biāo)、超聲等相關(guān)數(shù)據(jù)，根據(jù)ATB-DILI的診斷指南[9]將其嚴(yán)重程度分為0～5 級(jí)，分別為無肝損傷、輕度肝損傷、中度肝損傷、重度肝損傷、重度肝衰竭和致命。

4.其他主要指標(biāo)：(1)膳食多樣性：根據(jù)食物頻率表統(tǒng)計(jì)每例研究對(duì)象1周內(nèi)9類食物消費(fèi)的種類，采用膳食多樣化評(píng)分法(9分類)[10]計(jì)算膳食多樣化評(píng)分。每消費(fèi)一類食物計(jì)1分，兩類食物計(jì)2分，最高為9分；消費(fèi)同一類食物不重復(fù)計(jì)分，也不計(jì)食物的消費(fèi)頻次和數(shù)量。將評(píng)分按膳食多樣化水平分為3個(gè)等級(jí)：1～3分為不足，4～6分為適中，7～9分為充足。(2)BMI：BMI<18.5為消瘦；18.5≤BMI<24.0為正常；24.0≤BMI<28.0為超重；BMI≥28.0為肥胖[11]。(3)血糖控制不良：因研究對(duì)象缺失較多糖化血紅蛋白數(shù)值，本研究采用患者入院時(shí)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)作為評(píng)價(jià)血糖控制水平的指標(biāo)，以FPG>7.2 mmol/L為血糖控制不良[12]。(4)低蛋白血癥[13]：白蛋白<35 g/L。(5)貧血[13]：血紅蛋白<110 g/L(女性)或<120 g/L(男性)。(6)血脂異常：參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[14]標(biāo)準(zhǔn)將血脂異常分為高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥、混合型高脂血癥。(7)痰涂片結(jié)果判斷：分別記為陰性、+、++、+++、++++。

三、質(zhì)量控制

調(diào)查人員均嚴(yán)格按照系統(tǒng)培訓(xùn)的要求進(jìn)行調(diào)查詢問，體格檢查均按規(guī)范的方法進(jìn)行測(cè)量。實(shí)驗(yàn)設(shè)備定期進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)，保證實(shí)驗(yàn)儀器具備良好的靈敏度和精密度。數(shù)據(jù)錄入采用雙錄入法，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、ATB-DILI發(fā)生情況及單因素分析

458例PTB-DM患者隨訪8個(gè)月，發(fā)生ATB-DILI者53例(肝損傷組)，發(fā)生率為11.6%。ATB-DILI的發(fā)生時(shí)間范圍為7～240 d，中位數(shù)為45(22，68) d。本研究中輕度肝損傷者26例(49.1%)、中度肝損傷者17例(32.0%)、重度肝損傷者10例(18.9%)，無急性肝衰竭和死亡患者。單因素分析顯示，肝損傷組中吸煙、飲酒、低BMI、重度體力活動(dòng)、貧血、低高密度脂蛋白血癥、空腹血糖平均水平、血糖控制不良患者的比例均明顯高于未發(fā)生肝損傷組。具體見表1、2。

表1 各基本特征在發(fā)生肝損傷與未發(fā)生肝損傷的肺結(jié)核合并糖尿病患者中的分布情況 [例(構(gòu)成比，%)]

續(xù)表1

表2 不同臨床指標(biāo)在發(fā)生肝損傷與未發(fā)生肝損傷的肺結(jié)核合并糖尿病患者中的分布情況

二、膳食多樣化評(píng)分

研究對(duì)象膳食多樣化評(píng)分為(7.32±1.75)分，膳食多樣化水平較高。其中，肝損傷患者的膳食多樣化評(píng)分及膳食多樣性充足者比例均明顯低于無肝損傷組。具體見表3。

表3 發(fā)生與未發(fā)生肝損傷的肺結(jié)核合并糖尿病患者膳食多樣化評(píng)分情況

三、多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

以是否發(fā)生ATB-DILI為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，變量賦值見表4。結(jié)果顯示：在調(diào)整了吸煙、體力活動(dòng)、保肝藥物使用情況和貧血后，飲酒、消瘦和膳食多樣性不足是PTB-DM患者發(fā)生ATB-DILI的危險(xiǎn)因素，見表5。

表4 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析變量賦值表

表5 肺結(jié)核合并糖尿病患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

討 論

常用的異煙肼和利福平等一線抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟有一定損傷，且25%的肝損傷由異煙肼誘發(fā)[15]，這可能與其在肝臟代謝過程產(chǎn)生大量的活性自由基，誘發(fā)線粒體腫脹及功能受損、觸發(fā)細(xì)胞色素C 的釋放并上調(diào)凋亡信號(hào)，進(jìn)一步引起肝細(xì)胞氧化應(yīng)激水平升高、激發(fā)炎性反應(yīng)，誘發(fā)肝細(xì)胞損傷[16]有關(guān)；也可能與異煙肼的代謝物直接抑制小鼠線粒體復(fù)合物Ⅰ導(dǎo)致氧化應(yīng)激[17]、誘發(fā)HepG2細(xì)胞線粒體生物合成障礙[18]有關(guān)。而利福平的影響可能與其干擾膽汁酸分泌，并與異煙肼毒性產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)有關(guān)[19]。但發(fā)生ATB-DILI的確切機(jī)制尚無定論。

我國(guó)ATB-DILI的發(fā)生率為9.5%～10.6%[20-21]。本研究458例PTB-DM患者中ATB-DILI的發(fā)生率為11.6%，高于全國(guó)ATB-DILI的發(fā)生率，也高于單純PTB患者ATB-DILI的發(fā)生率(5.2%)[5]，提示相較于單純PTB患者，PTB-DM患者抗結(jié)核治療后發(fā)生ATB-DILI的現(xiàn)象可能更為常見，這可能與DM患者大多有微血管病變和微循環(huán)障礙、毛細(xì)血管基底膜增厚、氧彌散功能下降，并累及機(jī)體多個(gè)臟器缺血缺氧[22]有關(guān)，當(dāng)累及肝臟缺血缺氧時(shí)則會(huì)引起肝細(xì)胞內(nèi)二氧化碳蓄積、酸中毒，使肝細(xì)胞磷酸化能力下降、膽紅素代謝紊亂、白蛋白生成減少，進(jìn)一步加重抗結(jié)核治療患者的肝損傷[23]。本研究由于研究對(duì)象糖化血紅蛋白缺失值較多，采用空腹血糖作為血糖控制情況的評(píng)價(jià)指標(biāo)，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血糖控制不良是患者發(fā)生肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Lee等[12]和Martinez等[24]研究結(jié)論一致，但仍需要今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討，并考慮提高糖化血紅蛋白的檢測(cè)率，以使用糖化血紅蛋白這一“金標(biāo)準(zhǔn)”來評(píng)價(jià)二者的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性。本研究81.1%(43例)的ATB-DILI患者為輕中度肝損傷，且在停用抗結(jié)核藥物及進(jìn)行護(hù)肝治療1個(gè)月內(nèi)肝功能均恢復(fù)正常；10例發(fā)生重度肝損傷的患者均因在臨床癥狀出現(xiàn)1周后才就診，導(dǎo)致肝損傷加重，提示在抗結(jié)核藥物治療時(shí)，應(yīng)及時(shí)警惕和監(jiān)測(cè)ATB-DILI的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以避免出現(xiàn)不良反應(yīng)加重、治療時(shí)間延長(zhǎng)、治療效果不佳的情況。

有研究發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、飲酒和低蛋白血癥等是發(fā)生肝損傷的易感因素[25-28]。但本研究并未發(fā)現(xiàn)不同性別和年齡患者發(fā)生ATB-DILI的差異。這與吳啟文等[26]研究結(jié)果一致，但與何濤等[27]研究結(jié)果認(rèn)為女性是ATB-DILI發(fā)生的高危因素不一致，認(rèn)為可能是研究對(duì)象性別構(gòu)成比不同造成的。本研究中女性占14.0%，而何濤等[27]研究中的占比為54.7%。本研究未發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥是ATB-DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與楊學(xué)敏等[28]研究一致，但與何濤等[27]報(bào)道的結(jié)果不一致。PTB-DM患者發(fā)生肝損傷危險(xiǎn)因素的研究目前尚鮮見報(bào)道，低蛋白血癥與患者發(fā)生肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步探討。

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，飲酒、消瘦和膳食多樣性不足是PTB-DM患者發(fā)生ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，飲酒患者發(fā)生ATB-DILI的比例高于不飲酒者，與程亮等[29]和何濤等[27]研究結(jié)論一致，認(rèn)為與飲酒可誘發(fā)肝硬化，造成肝功能異常，不利于藥物吸收及毒素清除相關(guān)。同時(shí)，結(jié)核病是一種與營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)的慢性消耗性疾病，其營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生常以蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良為主(約占40%)，這可能與營(yíng)養(yǎng)不良可降低參與藥物代謝酶的活性，使藥物結(jié)合率和清除率下降，導(dǎo)致患者基礎(chǔ)分解代謝率較高，長(zhǎng)期處于蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不足狀態(tài)，進(jìn)一步加重PTB患者的ATB-DILI[30]有關(guān)；也與抗結(jié)核藥物常會(huì)引起患者出現(xiàn)一系列胃腸道反應(yīng)，降低患者食欲，進(jìn)一步加重營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，尤其是微量營(yíng)養(yǎng)素的能量代謝異常。而機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況又與膳食多樣性密切相關(guān)，膳食多樣性不足會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)素缺乏，進(jìn)而增加肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。本研究中，消瘦和膳食多樣性不足的患者發(fā)生ATB-DILI的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.808倍和2.199倍，均與以上研究相符。因此，對(duì)于消瘦的患者，應(yīng)注意其膳食多樣化，及時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療。本研究多因素回歸分析尚未發(fā)現(xiàn)吸煙是發(fā)生ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往有研究認(rèn)為吸煙產(chǎn)生的有害物質(zhì)可通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起細(xì)胞毒性[32]，還可抑制谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶、肝微粒體酶的活性，進(jìn)一步加重ATB-DILI的結(jié)論不一致，說明二者相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

綜上，PTB-DM患者ATB-DILI的發(fā)生率較高，血糖控制不良、飲酒、消瘦和膳食多樣性不足是其發(fā)生ATB-DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為降低PTB-DM患者發(fā)生ATB-DILI風(fēng)險(xiǎn)提供了新的線索。但值得注意的是，本研究未包括門診治療患者，可能出現(xiàn)選擇性偏倚。