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    Pretomanid (PA-824)治療耐多藥結(jié)核病的應(yīng)用建議

    2022-11-24 07:35:43中國(guó)防癆協(xié)會(huì)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心
    中國(guó)防癆雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:耐多藥喹啉臨床試驗(yàn)

    中國(guó)防癆協(xié)會(huì) 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心

    耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、治療成功率低,是我國(guó)結(jié)核病控制的最大障礙。耐多藥結(jié)核病治療療程長(zhǎng)達(dá)18~24個(gè)月、藥物不良反應(yīng)重、患者治療依從性差[1],部分患者因耐藥譜廣泛,不能選擇二線抗結(jié)核藥物組成有效的治療方案,導(dǎo)致死亡率高。因此,耐多藥結(jié)核病治療新藥的研究是全球結(jié)核病控制的重要問(wèn)題,也是我國(guó)改變耐多藥結(jié)核病防治現(xiàn)狀亟待解決的問(wèn)題。

    2019年,全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟(Global Alliance for TB Drug Development,TB Alliance)研發(fā)的Pretomanid(PA-824)[2],與貝達(dá)喹啉(bedaquiline)和利奈唑胺(linezolid)組成的BPaL(B:貝達(dá)喹啉;Pa:PA-824;L:利奈唑胺)方案,用于治療難治性耐藥肺結(jié)核(包括廣泛耐藥肺結(jié)核和無(wú)有效化療方案組成的耐多藥肺結(jié)核)[3],具有療程短和治愈率高的特點(diǎn),2020年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)推薦在實(shí)施性研究中可以用于治療耐氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐多藥患者,這些患者應(yīng)該沒(méi)有使用過(guò)貝達(dá)喹啉和利奈唑胺或使用時(shí)間不超過(guò)2周[4]。該方案的問(wèn)世,為我國(guó)難治性耐藥結(jié)核病患者帶來(lái)了新的福音。目前,貝達(dá)喹啉和利奈唑胺兩種藥品已經(jīng)在我國(guó)上市,并納入《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》的二線抗結(jié)核藥物,用于耐多藥結(jié)核病治療。因此,亟待PA-824能早日在我國(guó)獲批使用,以挽救更多耐多藥結(jié)核病患者的生命。為此,中國(guó)防癆協(xié)會(huì)聯(lián)合中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心組織全國(guó)結(jié)核病防治、臨床和基礎(chǔ)研究等領(lǐng)域的專(zhuān)家,經(jīng)反復(fù)討論撰寫(xiě)了《Pretomanid(PA-824)治療耐多藥結(jié)核病的應(yīng)用建議》,以期為加快PA-824及BPaL方案在我國(guó)的注冊(cè)使用提供參考。

    一、PA-824的應(yīng)用現(xiàn)狀

    新型抗結(jié)核藥物PA-824已經(jīng)通過(guò)了WHO的預(yù)認(rèn)可,開(kāi)始在全球超過(guò)35個(gè)國(guó)家供應(yīng),并在美國(guó)、歐洲藥品管理局、韓國(guó)、印度、南非、塔吉克斯坦等10多個(gè)國(guó)家獲批使用[5]。PA-824同貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成的BPaL方案為全口服、6個(gè)月的治療療程,用于治療廣泛耐藥肺結(jié)核或無(wú)法耐受治療/療效欠佳的耐多藥肺結(jié)核患者,治療成功率達(dá)到90%,較廣泛耐藥患者14%的治愈率有了顯著提高[6]。該治療方案已被WHO推薦,并強(qiáng)調(diào)指出,BPaL方案對(duì)于那些無(wú)法構(gòu)建有效治療方案且生命受到嚴(yán)重威脅的廣泛耐藥肺結(jié)核患者是最后挽救生命的辦法,說(shuō)明了該方案的極其重要性。

    二、PA-824的臨床前研究

    PA-824通過(guò)抑制霉菌酸的生物合成并阻斷細(xì)胞壁的合成,在有氧條件下殺滅活躍復(fù)制期的細(xì)菌;通過(guò)釋放一氧化氮引起的呼吸系統(tǒng)中毒及伴隨的細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷水平下降,抑制厭氧條件下非復(fù)制細(xì)菌[7-9]。最近研究表明,PA-824靶向戊糖磷酸化途徑,造成磷酸戊糖的積累,導(dǎo)致甲基乙二醛的毒性蓄積,使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯。這項(xiàng)研究證實(shí),PA-824具有與用于治療結(jié)核病的其他藥物完全不同的作用機(jī)制[10]。

    結(jié)核分枝桿菌對(duì)PA-824的自發(fā)突變頻率為10-7~10-5,與同類(lèi)其他化合物有交叉耐藥性[7]。5個(gè)結(jié)核分枝桿菌基因(ddn、fgd1、fbiA、fbiB和fbiC)的突變與PA-824的耐藥相關(guān),且還存在其他耐藥機(jī)制[7,11]。在NIX-TB(NCT02333799)臨床研究中,結(jié)核分枝桿菌分離株對(duì)PA-824的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)為0.06~1 μg/ml[7],沒(méi)有耐藥性。

    PA-824在體外顯示出對(duì)實(shí)驗(yàn)室和臨床分離結(jié)核分枝桿菌菌株具有明顯的殺菌活性[7]。對(duì)于藥物敏感和耐多藥結(jié)核分枝桿菌臨床分離株的MIC均<1 μg/ml[12]。在對(duì)我國(guó)220株耐藥結(jié)核分枝桿菌分離株藥物敏感性測(cè)試中同樣表現(xiàn)出較好活性,對(duì)德拉馬尼耐藥(MIC≥0.5 μg/ml)的7株菌株中有5株對(duì)PA-824敏感(MIC≤0.063 μg/ml)[13]。在BALB/c小鼠氣溶膠感染模型中,PA-824的最低有效劑量為12.5 mg/kg,最低殺菌劑量為100 mg/kg[14]。在100 mg/kg劑量下,γ-干擾素基因敲除小鼠和免疫活性C57BL/6小鼠的肺部菌量均減少≥2 log10CFU。小鼠體內(nèi)長(zhǎng)期給藥進(jìn)一步證明,100 mg/kg的PA-824 對(duì)C57BL/6小鼠肺和脾中菌落形成單位(colony forming unit,CFU)的減少達(dá)到與異煙肼(25 mg/kg)、加替沙星(100 mg/kg)和莫西沙星(100 mg/kg)相同的程度[14]。PA-824(50或100 mg/kg)、貝達(dá)喹啉和惡唑烷酮類(lèi)藥物(舒替唑胺或利奈唑胺)的聯(lián)合治療方案使CFU減少了整整一個(gè)數(shù)量級(jí),在某些情況下觀察到完全或接近無(wú)菌化,復(fù)發(fā)率也較低[15-16]。在三種不同的小鼠結(jié)核病模型中,PA-824對(duì)BPaMZ(M:莫西沙星;Z:吡嗪酰胺)和BPaL治療方案的療效都有顯著貢獻(xiàn),包括限制對(duì)貝達(dá)喹啉耐藥突變體的選擇,并且表現(xiàn)出強(qiáng)效殺菌活性[17]。所有來(lái)自動(dòng)物感染模型的體內(nèi)數(shù)據(jù)表明,PA-824口服給藥用于治療耐多藥結(jié)核病的潛力巨大。

    三、PA-824的臨床研究

    (一)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

    單次口服給藥后,PA-824在50~200 mg時(shí)近似線性藥代動(dòng)力學(xué),而在200~1000 mg時(shí)低于線性藥代動(dòng)力學(xué)[8]。高脂、高熱量食物會(huì)增加PA-824的體內(nèi)暴露[平均血藥峰濃度(Cmax)增加76%,平均AUC0~∞增加88%)];故其應(yīng)該與食物一起服用。健康成人隨餐單次給予200 mg,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為5.0 h,平均Cmax為2.0 μg/ml, AUC0~∞為53.0 μg·h/ml。PA-824在全身分布(Vd/F為92~180 L)并進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng);血漿蛋白結(jié)合力中等,主要與白蛋白結(jié)合(86.3%~86.5%)。PA-824通過(guò)多條氧化還原途徑代謝,沒(méi)有單一途徑占主導(dǎo)地位,細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)約占代謝的20%,主要以代謝物從尿液(53%)和糞便(38%)排泄;平均半衰期為17.4 h[8]。不同性別、體質(zhì)量、種族(黑人、白人或其他)、肺結(jié)核狀態(tài),或HIV感染狀態(tài)中的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯差異(中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)登記號(hào):CTR20181897)。在藥物-藥物相互作用方面,已經(jīng)報(bào)道了PA-824可以直接抑制Ⅰ相代謝途徑,其作用呈時(shí)間依賴(lài)性。應(yīng)避免BPaL與依法韋侖和利福平或其他中或強(qiáng)的CYP3A4誘導(dǎo)劑合用[8]。

    (二)有效性評(píng)估

    PA-824體外和體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)估表明,其具有很好的抗結(jié)核分枝桿菌的作用,可抑制復(fù)制期和非復(fù)制期的結(jié)核分枝桿菌;在開(kāi)展的10個(gè)Ⅰ期、7個(gè)Ⅱ期及3個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示,PA-824的耐受性良好;特別是在南非開(kāi)展的Nix-TB的Ⅲ期臨床試驗(yàn),研究結(jié)果顯示BPaL方案對(duì)廣泛耐藥肺結(jié)核及治療效果不佳的耐多藥肺結(jié)核患者治療成功率高達(dá)90%,不良反應(yīng)可接受。

    Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示PA-824具有良好的安全性和耐受性,未顯示藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有種族差異。食物對(duì)PA-824的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在影響,禁食狀態(tài)下的生物利用度約為進(jìn)食狀態(tài)下的50%[18]。PA-824與利福平、依法韋侖之間存在相互作用,聯(lián)用時(shí)會(huì)降低前者的血漿暴露量[19]。

    Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示PA-824在患者體內(nèi)表現(xiàn)出良好的殺菌活性,建議臨床劑量為100~200 mg/d[20]。研究表明,50~200 mg的PA-824單藥劑量下,最佳殺菌活性的最低劑量為100 mg,殺菌活性與劑量呈正相關(guān),所有劑量均安全且耐受,沒(méi)有劑量限制性不良事件或臨床顯著QTc變化。含PA-824組合方案的殺菌活性研究表明,MPaZ和BPaZ這兩種組合方案的殺菌活性明顯高于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組(HRZE;H:異煙肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇),是治療藥物敏感或耐藥結(jié)核病的潛在新方案[21-23]。

    Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,PA-824表現(xiàn)出良好的療效。目前分別在藥物敏感和耐藥肺結(jié)核患者中開(kāi)展了NiX-TB、ZeNiX(NC007)、STAND(NC-006)、SimpliciTB(NC-008)、NC-005和TB-PRACTECAL等多個(gè)臨床試驗(yàn)[24-25]。

    Nix-TB是在南非進(jìn)行的一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期單臂臨床試驗(yàn),主要是在難治性耐藥肺結(jié)核中評(píng)估BPaL方案的安全性和有效性。Nix-TB結(jié)果表明,BPaL方案對(duì)于難治性耐藥肺結(jié)核具有很好的治愈效果,在接受BPaL方案治療的109例受試者(廣泛耐藥71例、難治性耐多藥38例)中,98例患者被治愈并在隨訪2年后未復(fù)發(fā),治愈率達(dá)90%(95%CI:83%~95%)[6]。本研究中約50%的患者都是HIV陽(yáng)性,HIV感染與否對(duì)于最后的治療結(jié)果并無(wú)影響。利奈唑胺可導(dǎo)致患者發(fā)生外周神經(jīng)病變(81%的患者發(fā)生)和骨髓抑制(48%的患者發(fā)生)等不良反應(yīng),但在減少利奈唑胺劑量后或中斷治療后不良反應(yīng)均在可控范圍;長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明,大多數(shù)患者因使用利奈唑胺而產(chǎn)生的外周神經(jīng)病變癥狀已經(jīng)消失[26]。

    ZeNiX(NC007)是一個(gè)部分盲法的隨機(jī)臨床試驗(yàn),主要是在難治性耐藥肺結(jié)核患者中評(píng)估貝達(dá)喹啉、PA-824、不同劑量和療程利奈唑胺(BPaL)方案的安全性和有效性。ZeNiX-TB結(jié)果表明,調(diào)整利奈唑胺劑量后得到了與Nix-TB研究相似的治療成功率,利奈唑胺1200 mg治療6個(gè)月、1200 mg治療2個(gè)月、600 mg治療6個(gè)月和600 mg治療2個(gè)月的治療成功率分別為93%、89%、91%和84%,但1200 mg治療6個(gè)月組出現(xiàn)了更多的外周神經(jīng)病變和貧血,發(fā)生比例分別為38%和22%,其余三組發(fā)生外周神經(jīng)病變和貧血的比例依次為24%和17%、24%和2%、13%和7%,說(shuō)明利奈唑胺600 mg應(yīng)用6個(gè)月的方案具有相當(dāng)?shù)闹委熜Ч透玫陌踩訹27]。

    TB-PRACTECAL是一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn),評(píng)估包含貝達(dá)喹啉、PA-824、利奈唑胺和莫西沙星的短期治療方案與現(xiàn)有和重新使用的抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療耐多藥結(jié)核病的有效性、安全性和耐受性。因已有數(shù)據(jù)表明該方案療效明顯優(yōu)于現(xiàn)有方案,該試驗(yàn)現(xiàn)在已經(jīng)提前終止納入研究對(duì)象,并向WHO提交試驗(yàn)結(jié)果,以期更新耐藥結(jié)核病的化療方案[28]。

    STAND(NC-006)是一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽的部分隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn),是在藥物敏感、涂片陽(yáng)性的成年肺結(jié)核和經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療出現(xiàn)多種藥物耐受、涂片陽(yáng)性成年肺結(jié)核受試者中評(píng)估PA-824、莫西沙星和吡嗪酰胺(PaMZ)聯(lián)合用藥治療4個(gè)月和6個(gè)月后的有效性、安全性和耐受性,結(jié)果顯示,PaMZ沒(méi)有達(dá)到非劣效的預(yù)期效果。因該試驗(yàn)在納入研究對(duì)象時(shí)提前停止招募,導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能不足,因此,仍應(yīng)繼續(xù)對(duì)該方案進(jìn)行評(píng)估[29]。

    NC005研究(NCT02193776)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、部分隨機(jī)的Ⅱb期臨床試驗(yàn),評(píng)估了貝達(dá)喹啉(B)、莫西沙星(M)、PA-824和吡嗪酰胺(Z)之間不同聯(lián)合療法對(duì)藥物敏感結(jié)核病和利福平耐藥結(jié)核病患者的有效性和安全性,療程為8周。研究結(jié)果顯示,B200PaZ組的日均痰培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)間變化比最高[5.17%(95%CI:4.61%~5.77%)],其次是BloadPaZ 組[4.87%(95%CI:4.31%~5.47%)]和HRZE組[4.04%(95%CI:3.67%~4.42%)]。B200PaZ組和BloadPaZ組的殺菌活性都顯著優(yōu)于HRZE組。此外,與HRZE方案治療對(duì)藥物敏感的患者相比,BPaMZ方案治療利福平耐藥結(jié)核病患者顯示出更好的殺菌活性[30]。本試驗(yàn)的研究者認(rèn)為,BPaMZ方案有望縮短敏感和耐藥結(jié)核病的治療時(shí)間。因此,評(píng)估該治療方案的Ⅱc期臨床試驗(yàn) NC-008(即SimpliciTB研究)隨即展開(kāi)(NCT03338621)。SimpliciTB是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的部分隨機(jī)的臨床試驗(yàn),評(píng)估藥物敏感肺結(jié)核患者接受BPaMZ方案治療4個(gè)月,藥物敏感肺結(jié)核患者接受HRZE/HR(對(duì)照)方案治療6個(gè)月,以及耐藥肺結(jié)核患者接受BPaMZ方案治療6個(gè)月的有效性、安全性和耐受性。該試驗(yàn)?zāi)壳斑€在進(jìn)行中,預(yù)計(jì)2022年結(jié)束。

    (三)安全性評(píng)估

    研究表明,PA-824對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心室復(fù)極、呼吸功能及QTc延長(zhǎng)無(wú)明顯作用[31]。NIX-TB研究有81%(88例)的患者發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變,大多數(shù)癥狀為輕度至中度,48%(52例)的患者發(fā)生骨髓抑制,考慮與利奈唑胺有關(guān)。17例患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高,12例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、11 例天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高到≥3倍正常上限值(ULN);2例患者ALT和AST均升高至≥3倍ULN,且直接膽紅素和總膽紅素升高至≥2倍ULN,治療方案暫停;總共有8例患者因肝臟不良事件中斷治療,但隨后都恢復(fù)并完成了全部26周的治療;QTcF延長(zhǎng)平均增幅在第16周達(dá)最大,為10 ms,未報(bào)告超過(guò)480 ms[6]。

    四、PA-824的臨床應(yīng)用

    (一)應(yīng)用建議

    目前各國(guó)使用的PA-824與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成全療程聯(lián)合治療方案,用于治療廣泛耐藥肺結(jié)核,治療不耐受或無(wú)效的成年耐多藥肺結(jié)核患者(年齡14歲以上)。其禁忌證和相對(duì)禁忌證包括:(1)對(duì)本品過(guò)敏者;(2)嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全者;(3)本品在孕婦、哺乳期婦女和肺外結(jié)核患者中的安全性和有效性尚不確定,列為相對(duì)禁忌證。

    PA-824與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)合使用:PA-824 片,200 mg,口服,1次/d,持續(xù)26周,整片以水送服。貝達(dá)喹啉片,400 mg,口服,1次/d,持續(xù)2周;然后每周3次,每次200 mg,每次間隔至少48 h,24周,總療程26周。利奈唑胺每天口服600 mg至26周(可根據(jù)利奈唑胺不良反應(yīng)調(diào)整劑量)。該用藥方案需與食物一起服用。

    PA-824常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(包括惡心、嘔吐)、皮疹、肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。另外,與其他具有肝毒性或者可導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的藥物聯(lián)合使用時(shí),還需分別監(jiān)控肝毒性及心電圖。此外,臨床前研究發(fā)現(xiàn),在大鼠和小鼠體內(nèi)長(zhǎng)期高劑量使用后可導(dǎo)致睪丸毒性,目前沒(méi)有在9個(gè)月猴毒理研究或人類(lèi)臨床研究中觀察到這個(gè)現(xiàn)象。一項(xiàng)針對(duì)PA-824睪丸安全性研究的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT04179500)。 臨床前研究發(fā)現(xiàn),在大鼠體內(nèi)長(zhǎng)期高劑量使用后觀察到了白內(nèi)障,但是沒(méi)有在9個(gè)月的猴毒理研究中觀察到這個(gè)現(xiàn)象?;诖税l(fā)現(xiàn),臨床研究人員使用裂隙燈對(duì)受試者眼球安全性進(jìn)行了詳盡地追蹤和監(jiān)測(cè)。2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在審閱了臨床安全性數(shù)據(jù)后認(rèn)為,臨床使用PA-824治療的劑量和療程不具有形成白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。

    (二)用藥注意事項(xiàng)

    1.知情同意:應(yīng)用BPaL方案需簽署知情同意書(shū)。

    2.觀察指標(biāo):所有在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)監(jiān)測(cè)和觀察,建議首劑服藥后2周監(jiān)測(cè),此后每月監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等。

    3.藥物相互作用:(1)PA-824部分通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝,因此,在與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)用期間,其全身暴露量及治療作用可能減弱。治療期間應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用,如利福霉素類(lèi)(利福平、利福噴丁和利福布汀),或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如依法韋侖)。(2)PA-824與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有相互作用。在一項(xiàng)PA-824多次給藥與洛匹那韋/利托那韋多次給藥聯(lián)用研究中,PA-824的AUC0~24僅下降了17%。在Nix-TB研究中,50%的受試者為HIV陽(yáng)性;洛匹那韋/利托那韋是研究方案中允許使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。(3)現(xiàn)有或曾經(jīng)有過(guò)以下情況者,應(yīng)用PA-824和貝達(dá)喹啉時(shí)QTc延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖等,包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速,先天性QT綜合征,甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常,失代償性心力衰竭,血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限。(4)避免飲酒或攝入含酒精的飲料,慎用肝臟毒性大的藥物或草藥產(chǎn)品。

    如果出現(xiàn)以下情況則停用本品:氨基轉(zhuǎn)移酶升高伴隨總膽紅素升高大于2倍ULN;氨基轉(zhuǎn)移酶升高大于8倍ULN;氨基轉(zhuǎn)移酶升高大于5倍ULN,但是持續(xù)超過(guò)2周。另外,可以在氨基轉(zhuǎn)移酶好轉(zhuǎn)及癥狀消失后考慮重新恢復(fù)治療。

    4.其他:應(yīng)在直接面視督導(dǎo)治療下用藥;出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)按我國(guó)相關(guān)規(guī)范及指南給予處理。

    五、建議

    由于全球新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱(chēng)“新冠肺炎”)的大流行,結(jié)核病診斷和治療的機(jī)會(huì)減少,接近50%的結(jié)核病患者錯(cuò)過(guò)了治療,十多年來(lái),全球結(jié)核病死亡人數(shù)首次增加[32]。聯(lián)合國(guó)結(jié)核病控制高級(jí)別會(huì)議承諾,2018—2020年全球治療耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者150萬(wàn)例。但由于新冠肺炎疫情的影響,2018—2020年全球治療耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者僅48.3萬(wàn)例,占目標(biāo)數(shù)的32%[32]。我國(guó)是全球耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一,發(fā)病數(shù)居全球第二位,估算利福平耐藥結(jié)核病患者6.5萬(wàn)例,占全球14.0%。2020年全國(guó)共發(fā)現(xiàn)利福平耐藥結(jié)核病患者16 343例,占估算患者數(shù)的25.1%,耐藥患者治療率為79.49%,成功治療率為54.02%[32]。為此,筆者通過(guò)全球PA-824治療耐多藥結(jié)核病研究與臨床應(yīng)用的特點(diǎn),提出如下建議。

    (一)提高耐藥結(jié)核病防治認(rèn)知,加速耐藥結(jié)核病防治行動(dòng)

    我國(guó)耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、治愈率低、傳播風(fēng)險(xiǎn)大、對(duì)大眾健康威脅大,是我國(guó)結(jié)核病防控工作面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此,需要全社會(huì)提高對(duì)耐藥結(jié)核病防治的認(rèn)知,充分利用各種資源優(yōu)勢(shì),參與控制耐藥結(jié)核病的聯(lián)合行動(dòng)。

    (二)加快PA-824在我國(guó)批準(zhǔn)上市,使難治肺結(jié)核患者早日獲益

    充分利用TB Alliance獨(dú)家授權(quán)PA-824給我國(guó)生產(chǎn)和銷(xiāo)售的契機(jī)[33],按照國(guó)家關(guān)于進(jìn)口藥品注冊(cè)上市的要求,做好各項(xiàng)研究準(zhǔn)備工作,加快PA-824 在我國(guó)的批準(zhǔn)上市。目前,貝達(dá)喹啉和利奈唑胺已作為治療耐多藥結(jié)核病的藥物納入到了《中國(guó)結(jié)核病防治工作技術(shù)指南》,為組成BPaL方案提供了基礎(chǔ)。BPaL方案在我國(guó)的使用,將使得難治性耐藥肺結(jié)核患者的治療獲得新的希望。

    (三)積極開(kāi)展學(xué)術(shù)交流與合作,開(kāi)展治療新方案研究

    BPaL方案治療療程短、全程口服,對(duì)難治性耐多藥結(jié)核病患者治療成功率高,是目前全球推薦的最符合耐藥結(jié)核病治療原則的方案之一。前期我國(guó)未參與該方案的國(guó)際多中心研究,缺乏我國(guó)肺結(jié)核患者臨床應(yīng)用PA-824的數(shù)據(jù)。因此,應(yīng)開(kāi)展BPaL方案在我國(guó)臨床環(huán)境下的推廣研究,以評(píng)估其在我國(guó)應(yīng)用的有效性和安全性。同時(shí),需要積極開(kāi)展國(guó)際學(xué)術(shù)交流與合作,了解國(guó)際耐藥結(jié)核病治療研究進(jìn)展,探索PA-824與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合的化療方案及其他新化療方案,提高我國(guó)耐藥結(jié)核病治療創(chuàng)新水平[34]。

    執(zhí)筆者黃飛 初乃惠 陸宇 周林 趙雁林 成詩(shī)明

    專(zhuān)家組成員(排名不分先后) 劉劍君(中國(guó)疾病預(yù)防控制中心);趙雁林、周林、黃飛、李仁忠、王倪(中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心);馬艷(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所);成詩(shī)明、鐘球(中國(guó)防癆協(xié)會(huì));初乃恵、陸宇、高微微、高孟秋、黃海榮、聶文娟、周文強(qiáng)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所);陸偉、竺麗梅(江蘇省疾病預(yù)防控制中心);沈鑫、陳靜(上海市疾病預(yù)防控制中心);沙巍、范琳(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院);賈曉龍(上海市公共衛(wèi)生臨床中心);張文宏(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院);王曉萌、陳彬(浙江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所);白麗瓊、譚云洪(湖南省結(jié)核病防治所/湖南省胸科醫(yī)院);王曉林(寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院/寧夏回族自治區(qū)結(jié)核病防治研究所);黃朝林(武漢市金銀潭醫(yī)院);李月華(武漢市肺科醫(yī)院);陳禹(沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院);鄭建剛(江西省疾病預(yù)防控制中心);劉潔(安徽省結(jié)核病防治研究所);陳闖、何金戈、夏嵐(四川省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所);于艷玲(黑龍江省疾病預(yù)防控制中心);劉玉琴(黑龍江省傳染病防治院);任斐(西安市胸科醫(yī)院);劉磊、盧水華(國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心);張孝國(guó)(山東省公共衛(wèi)生臨床中心)

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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