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    結核病的研究與創(chuàng)新
    ——2021年世界衛(wèi)生組織全球結核病報告解讀

    2022-11-24 07:35:43舒薇孫玙賢張立杰謝仕恒高靜韜劉宇紅
    中國防癆雜志 2022年1期
    關鍵詞:貝達喹啉新藥

    舒薇 孫玙賢 張立杰 謝仕恒 高靜韜 劉宇紅

    開展結核病相關研究與創(chuàng)新是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)終止結核病戰(zhàn)略的三大重要支柱之一,對于聯(lián)合國可持續(xù)發(fā)展目標中結核病控制目標的實現(xiàn)至關重要。近年來,全球在結核病診斷、治療、預防等方面的研究和創(chuàng)新成果日新月異。

    2021年10月14日,WHO發(fā)布了最新的《2021年全球結核病報告》(簡稱“全球報告”),發(fā)布和更新了結核病研究與創(chuàng)新的進展概況,包括新結核病診斷技術、結核病治療新藥和新方案、新結核病疫苗的研究等[1]。筆者對全球報告的主要內(nèi)容進行解讀,梳理目前在抗結核新藥、新方案、新診斷技術及新疫苗等領域的研究進展,為我國結核病科研和創(chuàng)新發(fā)展提供參考。

    一、 WHO結核病研究和創(chuàng)新全球戰(zhàn)略

    WHO“終止結核病策略”的具體目標包括:與2015年相比,2030年結核病死亡人數(shù)減少90%,結核病發(fā)病率下降80%。要實現(xiàn)如此宏大的目標,需要在研發(fā)新診斷技術、新藥核心治療方案及有效的疫苗方面取得重大突破,并全面推廣應用。

    為加速全球結核病研發(fā)進程,WHO發(fā)布了一系列相關指導性文件。在2020年的第72屆世界衛(wèi)生大會上,通過了全球結核病研究和創(chuàng)新戰(zhàn)略,為成員國加快研究和創(chuàng)新工作提供了指導[2]。該戰(zhàn)略呼吁為科學研究創(chuàng)造有利環(huán)境、動員國內(nèi)和國際結核病研究領域的籌資、充分挖掘數(shù)據(jù)共享潛力、加強全球行動,改善公平獲得研究和創(chuàng)新利益的機會。2021年,WHO又推出了一份踐行結核病研究和創(chuàng)新的形勢評估清單,指導各個國家通過政策和干預措施的改變,將實施全球戰(zhàn)略與自身實際情況聯(lián)系起來[3]??紤]到新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”)大流行加劇了結核病疫情及防控難度,WHO還發(fā)布了結核病和新冠肺炎相關研究的匯編,其中包括相關研究項目清單、研究的同行評審或論文文稿,以及關于應對結核病預防和關懷新挑戰(zhàn)的創(chuàng)新方案案例,旨在促進各國基于證據(jù)調(diào)整結核病服務,適應新挑戰(zhàn)帶來的需求[4]。

    為滿足結核病研發(fā)需求,在2018年舉行的第一次聯(lián)合國結核病問題高級別會議上,聯(lián)合國會員國一致同意在2018—2022年期間每年籌集20億美元的結核病研發(fā)經(jīng)費。全球報告顯示,用于結核病研發(fā)的資金仍存在較大缺口,盡管近年的經(jīng)費籌集緩慢增加,但到2019年也僅達到9.01億美元,不足全球目標的50%[5]。

    二、全球結核病新診斷工具、新藥和新疫苗研發(fā)進展

    (一)結核病新診斷技術

    快速、準確的實驗室診斷對于發(fā)現(xiàn)結核病患者、制定有效治療方案、阻止結核病在社區(qū)傳播至關重要。快速、準確、高效的新診斷技術仍是研發(fā)的重要領域,與新藥和新疫苗的研究相比,新診斷技術的研發(fā)進展更加迅猛。在過去的一年中,全球在結核病及耐藥結核病的診斷領域又有了新的進展,包括:(1)基于重組早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)抗原的新型結核感染皮膚試驗,其性能特別是在特異性方面要優(yōu)于傳統(tǒng)的結核菌素皮膚試驗;(2)新一代側流阿拉伯甘露聚糖(LF-LAM)分析,其表現(xiàn)優(yōu)于當前市場上的檢測方法,特別是在敏感性方面;(3)直接從痰標本中檢測結核分枝桿菌耐藥性的靶向新一代測序分析;(4)藥物敏感性試驗用肉湯微量稀釋法;(5)檢測結核感染的新的γ-干擾素釋放試驗(IGRA);(6)新的計算機輔助檢測軟件產(chǎn)品,采用人工智能輔助數(shù)字化胸部X線攝影結核病的篩查;(7)新型、自動化、操作簡單或中等難度的核酸擴增試驗,用以檢測結核分枝桿菌和對各種抗結核藥物(如利福平、異煙肼和氟喹諾酮類藥物)的耐藥性。

    全球報告中,WHO詳細列出了處在研發(fā)、應用不同階段的新診斷技術清單,包括19項已經(jīng)得到WHO認可和背書的檢測技術,13項正在接受WHO評估的診斷技術,19項未經(jīng)WHO評估但已在市場應用的技術,以及25項處在研發(fā)階段的技術。2021年,WHO新批準了6項結核病分子檢測和抗結核藥物耐藥性檢測的新技術,分別為:(1)德國Hain Lifescience公司的FluoroType MTB和DR-MTB;(2)美國雅培公司的m2000sp和m2000rt系統(tǒng)上的Abbott RealTime MTB and MTB RIF/INH;(3)美國BD公司的BD Max MDR-TB、瑞士羅氏診斷在cobas 6800/880系統(tǒng)上使用的Roche cobas?MTB and MTB-RIF/INH;(4)日本尼普洛株式會社的Genoscholar PZA-TB Ⅱ;(6)美國賽沛公司的Xpert MTB/XDR cartridge。

    值得關注的是,我國研發(fā)的3項診斷技術正在接受WHO評估:(1)重組結核桿菌融合蛋白皮膚試驗(C-TST),安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司;(2)結核菌素試驗(DPPD),科瑞佰萊生物科技有限公司;(3)γ-干擾素釋放試驗,北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司。另外2項正在研發(fā)的診斷工具被列入WHO清單:(1)探針熔解曲線分析,廈門致善生物科技有限公司;(2)結核分枝桿菌快速核酸檢測試劑盒,寶瑞源生物技術(北京)有限公司。

    (二)抗結核新藥和新治療方案

    2021年報告的最新數(shù)據(jù)顯示,全球對藥物敏感的肺結核治療成功率為86%,耐多藥結核病(MDR-TB)治療成功率為59%。結核病治療面臨的主要挑戰(zhàn)是藥物治療方案療程長、需要多種藥物聯(lián)合,這將導致藥物不良反應增加、治療依從性降低、經(jīng)濟負擔增加。圍繞新藥和新治療方案的研究方向是使治療方案更簡單、更有效、更短療程、更少不良反應、更經(jīng)濟、更方便獲得等。

    截止到2021年8月,共有21種用于治療藥物敏感肺結核、MDR-TB的藥物或化合物處在臨床研究的不同階段。其中,處于Ⅰ期臨床試驗的有8種,處于Ⅱ期臨床試驗階段的有10種,處于Ⅲ期臨床試驗的有3種;另有4種治療結核感染的新藥被列入研發(fā)管線。

    貝達喹啉、德拉馬尼、普托馬尼(pretomanid,PA-824)是近年獲批上市并應用于MDR-TB治療的抗結核新藥,臨床研究及真實世界數(shù)據(jù)顯示,其能夠有效提升MDR-TB患者治療成功率。針對MDR-TB及廣泛耐藥結核病,令人矚目的STREAM第二階段臨床研究有望在近期揭示使用含貝達喹啉的9個月全口服方案治療MDR-TB的有效性和安全性結果。這也是第一個MDR-TB全口服短程方案的全球多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗,將會為MDR-TB短程方案提供更多循證依據(jù)。

    正在開展的BEAT-TB Ⅲ期臨床試驗使用新藥貝達喹啉+德拉馬尼,同時連用利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齊明,希望將利福平耐藥結核病的治療療程縮短至6個月,聯(lián)合利奈唑胺和氯法齊明,將廣泛耐藥結核病治療療程縮短到9個月。

    隨著2019年Nix-TB研究結果的發(fā)布,BPaL(貝達喹啉+普托馬尼+利奈唑胺)6個月全口服方案在南非廣泛耐藥結核病及治療反應性差的MDR-TB 患者中獲得了90%左右的治療成功率[6]。全球結核病藥物研發(fā)聯(lián)盟(TB Alliance)在2021年7月公布的Ze-Nix研究結果顯示,降低BPaL方案中利奈唑胺劑量、減少利奈唑胺治療時間,可以在保持方案有效性的同時,大大減少不良反應,進一步優(yōu)化了BPaL方案,為其推廣應用提供了循證依據(jù)。

    此外,正在開展的Simplici-TB研究使用貝達喹啉+普托馬尼+莫西沙星(400 mg)+吡嗪酰胺組合,有望將藥物敏感結核病治療療程縮短到4個月、MDR-TB治療療程縮短到6個月;endTB研究將新藥貝達喹啉和德拉馬尼與其他現(xiàn)有藥物進行不同組合,縮短MDR-TB及廣泛耐藥結核病的治療療程;開普敦大學牽頭開展的NExt研究同樣使用新藥和老藥的組合,希望進一步縮短MDR-TB治療療程,目前該研究已經(jīng)基本完成,結果將于近期發(fā)布。

    針對利福平敏感肺結核,S31/A5349研究使用高劑量利福噴丁聯(lián)合或不聯(lián)合莫西沙星,以期將利福平敏感肺結核的治療療程由目前的6個月縮短到4個月,其初步結果也已在TheNewEnglandJournalofMedicine發(fā)表[7]。而TRUNCATE-TB研究則利用新藥、老藥新用藥物的不同組合,探索將利福平敏感結核病治療縮短到2個月的新方案。

    在我國,目前貝達喹啉與德拉馬尼已經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。2017年起貝達喹啉通過抗結核新藥引入和保護項目(NDIP)在我國使用,已經(jīng)積累了1500多例患者的臨床經(jīng)驗,早期有效性和安全性數(shù)據(jù)良好,結果令人鼓舞[8-9]。2021年起,德拉馬尼上市后研究也在開展中,目前已基本完成病例納入,初步結果顯示有效性和安全性較好。我國目前尚沒有含貝達喹啉短程方案的研究結果,即將開展的“含貝達喹啉的全口服治療方案在中國耐多藥結核病患者中的有效性和安全性實效性試驗(PROSPECT研究)”及正在開展的北京市科學技術委員會科技計劃課題“含貝達喹啉治療耐多藥結核病新方案的多中心隨機對照研究”將有望在不久的將來填補我國MDR-TB全口服短程方案研究的空白。此外,我國在新化合物研究方面也取得了重大進展,中國醫(yī)學科學院藥物研究所的吡法齊明(TBI-166)正在開展Ⅰ期臨床試驗,上海嘉坦醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)的舒達吡啶(WX-081)已進入Ⅱ期臨床試驗。

    (三)新結核病疫苗

    2021年是第一個結核病疫苗——卡介苗誕生一百周年。目前卡介苗仍然是唯一準許用于結核病預防的疫苗。盡管卡介苗接種是兒童免疫規(guī)劃的一部分,接種覆蓋率很高,但是全球結核病發(fā)病率下降緩慢的形勢突出表明,亟需一種更加有效的疫苗,以為所有年齡組、對所有類型的結核病、在結核分枝桿菌暴露前后都可以提供有效的保護。

    截止到2021年8月,全球共有14種候選疫苗被列在WHO的研發(fā)清單中,包括2種處于Ⅰ期臨床試驗、8種處于Ⅱ期臨床試驗,以及4種已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗的侯選疫苗,涵蓋預防結核感染、預防結核發(fā)病,以及幫助改善結核病治療效果的疫苗。我國自主研發(fā)的AEC/BC02佐劑亞單位疫苗正在開展Ⅰ期臨床試驗。

    WHO將在2021年完成對新結核病疫苗對健康及經(jīng)濟影響的評估,該評估將指導后期新疫苗研究的投資、引進和實施[10]。

    三、總結及展望

    “強化研究和創(chuàng)新”作為終止結核病策略的三大支柱之一,對全球目標的實現(xiàn)不可或缺。隨著結核病相關研究和技術的推陳出新,WHO基于循證證據(jù)不斷地對新的技術和手段進行評估和推薦。診斷工具越來越快速、越來越準確;治療方案越來越有效、越來越安全、越來越便捷;疫苗應用范圍越來越廣泛、保護率越來越高。這些研發(fā)成果必將對結核病防控整體工作的推進起到重大作用。我們要在研究和分析的同時,結合我國結核病患者群體及診療防控的實際,合理吸收、快速推廣,使國際社會最新研究成果盡快應用于我國患者,助力我國結核病控制水平的提升。此外,我們還應積極開展結核病診斷、治療、預防等方面的自主性和創(chuàng)新性研究,提升我國結核病研究水平。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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