外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架治療宮頸高危型HPV感染的療效觀察

石麗瓊 楊宇 岑春華 邱少燕

廣州市第一人民醫(yī)院婦科 510100

宮頸癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，近來發(fā)現(xiàn)宮頸癌的發(fā)病率呈逐年增長且更趨年輕化［1］，研究表明高危型HPV 的持續(xù)感染與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）的演變及宮頸癌密切相關(guān)［2］，因此，如何早期發(fā)現(xiàn)并及時有效清除高危亞型人乳頭瘤病毒（HPV）的感染對于防止宮頸癌的發(fā)生至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年1 月在廣州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診確診感染常見15 種高危HPV 患者206 例，從表1 可見各治療組年齡范圍為20～59 歲，年齡（37.50±8.14）歲，在年齡方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者經(jīng)分子病理檢測HPV高危分型持續(xù)陽性≥1年；（2）液基細(xì)胞學(xué)檢查未見不典型鱗狀細(xì)胞（ASC）和無鱗狀上皮內(nèi)異常（HSIL/LSIL）；（3）自愿接受紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（Nr-CWS）治療。患者及家屬知情且簽署知情同意書；本研究經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 206例高危HPV感染患者基因分型年齡分布（例）

1.2 研究方法 （1）治療藥物：選擇格瑞仕特生物制藥有限公司生產(chǎn)的外用型Nr-CWS 劑型60 μg/瓶。（2）治療時間：月經(jīng)干凈后2～4 d。（3）治療方法：上藥前用生理鹽水清理、擦拭干凈陰道內(nèi)分泌物、充分顯露宮頸并重搽形成微創(chuàng)面，將Nr-CWS 120 μg 用注射用水2～3 ml 稀釋后，取40 μg Nr-CWS 粘藥棉棒植入宮頸管內(nèi)留置20 min，另將80 μg Nr-CWS粘藥棉貼敷宮頸損傷創(chuàng)面6～8 h，隔日1 次，10 d 為1 個療程。（4）回訪時間：完成最后一次用藥后3 個月復(fù)診，隨訪內(nèi)容包括子宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查和HPV 分型檢測。（5）評判療效：痊愈為HPV 轉(zhuǎn)陰、液基細(xì)胞學(xué)檢測技術(shù)（TCT）（-），有效為部分HPV 轉(zhuǎn)陰、TCT（-）；無效為HPV陽性、TCT（-）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗，通過不同亞型HPV 對藥物作用的變化評價其治療效果，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

從表2 中可見外用Nr-CWS 治療高危亞型HPV 感染總清除率為79.13%（163/206）；治療HPV16 型和HPV18 型感染總有效率為84.31%（43/51）和83.33%（15/18），二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對于HPV16 和HPV18 合并其他單個或多個高危亞型HPV 感染的總有效率分別為82.61%（19/23）和87.50%（7/8），二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療其他單個或多個高危亞型HPV 感染的總有效率為73.13%（49/67）和71.43%（20/28），其療效明顯低于藥物作用HPV16、HPV18亞型的治療效果。

表2 治療后3個月高危HPV各亞型患者療效比較[例（%）]

3 討 論

宮頸癌是目前唯一可能早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防的婦科癌腫。目前，宮頸癌發(fā)病模式研究已從傳統(tǒng)腫瘤研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴癏PV 感染為中心”的新型病因?qū)W研究模式，常見的HPV高危病毒有15 種亞型。研究發(fā)現(xiàn)HPV 感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是高危亞型HPV 持續(xù)感染的致癌作用。感染者由于自身免于功能不足未能及時清除病毒致使HPV病毒載量維持在體內(nèi)較高水平導(dǎo)致持續(xù)性感染成為宮頸癌發(fā)生的條件性致病因素［3-4］。研究顯示目前臨床上常用重組人干擾素α-2b 凝膠治療HPV 感染，總有效率為55.5%［5］，而重組人干擾素聯(lián)合微波治療HPV 感染，總有效率為65.12%［6］，可能與HPV 逃避機(jī)體免疫及藥物的作用機(jī)制等有關(guān)。外用Nr-CWS 是利用現(xiàn)代生物工程技術(shù)從紅色諾卡氏菌菌體中提取的細(xì)胞壁骨架，它是一種非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，具有免疫原性。其主要成分為胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽（肽聚糖）等。胞壁酸是構(gòu)成細(xì)菌細(xì)胞壁的胞壁肽聚糖，能增強(qiáng)身體免疫功能；粘肽是人類免疫系統(tǒng)的免疫增強(qiáng)劑，它能刺激單核噬菌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放免疫調(diào)控物質(zhì)如：腫瘤壞死因子α、白介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12）、干擾素α 及表皮生長因子等對機(jī)體免疫系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)功能，從而發(fā)揮其綜合治療作用。

Nr-CWS 的主要作用機(jī)理：（1）通過病變部位的創(chuàng)面吸收藥物，向機(jī)體釋放免疫調(diào)節(jié)信號，激活非特異性免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫活性，提高巨噬細(xì)胞吞噬力；（2）刺激局部免疫細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞因子，增強(qiáng)宮頸局部的免疫功能及抗病毒、抗感染作用；（3）迅速消除局部炎癥，使受損的宮頸上皮得以修復(fù)，加快病變組織的愈合，明顯提高人體的免疫能力有效清除HPV的持續(xù)感染。

Nr-CWS 治療宮頸HPV 感染作用確切：Nr-CWS 對清除HPV16 及HPV16 合并其他單個/多個病毒亞型和HPV18 及HPV18合并單個/多個病毒亞型的總有效率分別為84.31%、83.33%和82.61%、87.50%。有研究報道，使用Nr-CWS 治療高危型HPV 的總有效率分別為80%和89%與我們的治療效果基本相符［5，7］。本組觀察對其他亞型高危HPV 感染的清除率雖然低于對HPV16/HPV18 亞型的作用效果，但有效率可達(dá)71.43%～73.13%。

Nr-CWS 治療宮頸HPV 感染的臨床應(yīng)用前景：目前HPV 常見的高危亞型有15種，然而HPV 持續(xù)性感染是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤樣變（CIN）或癌變發(fā)生的主要致病因素［8］，因此，女性定期有針對性進(jìn)行HPV 和TCT 檢測篩查是及早發(fā)現(xiàn)高危HPV持續(xù)感染者的重要手段。研究表明提高陰道乳酸菌和抑制細(xì)菌性陰道病，保持陰道微生態(tài)環(huán)境，能夠有助于清除HPV［9］。同時對持續(xù)性HPV 感染者選擇外用Nr-CWS 治療是安全、有效和可行的。馮慧等［10］報道子宮頸外用Nr-CWS治療子宮頸HSIL具有不低于宮頸電環(huán)形切除術(shù)（LEEP）治療的療效，尤其是未生育或者不愿意接受手術(shù)治療的女性，外用Nr-CWS 可作為治療子宮頸HSIL 的一種有效且安全選擇。從表1 可見，本組治療的最小年齡為20 歲，最大59 歲，平均年齡37.50 歲，而主要接受治療的患者年齡在30～49 歲，也許是該育齡期的女性患者具有一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)和較強(qiáng)烈的家庭責(zé)任感。雖然目前對感染HPV患者治療有多種陰道栓劑或凝膠制劑，然而唯有外用Nr-CWS藥物是粉針劑型，它具有直接作用于宮頸組織的治療特性從而能夠更好發(fā)揮抗HPV 的作用。因此，我們認(rèn)為對于青春期女性應(yīng)盡早接種宮頸癌疫苗，同時對持續(xù)性HPV 亞型感染者應(yīng)采取積極的治療措施，選擇外用Nr-CWS仍不失為年輕、育齡期女性的安全用藥。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。