抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎合并間質(zhì)性肺疾病的臨床特點(diǎn)分析

陳永仙，王良興，石宇博，陳佳靜，錢沁清，袁佳瑋，黃曉穎

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325015

皮肌炎（dermatomyositis, DM）是一種主要累及皮膚和肌肉的自身免疫系統(tǒng)性疾病，常表現(xiàn)為獨(dú)特性皮膚損害及雙側(cè)近端肌無(wú)力，肌無(wú)力常為對(duì)稱性，并可發(fā)生其他內(nèi)臟器官損害。DM常并發(fā)肺間質(zhì)性病變（interstitial disease, ILD）。當(dāng)并發(fā)急進(jìn)性ILD時(shí)，患者常因急劇進(jìn)展的ILD出現(xiàn)呼吸衰竭，從而導(dǎo)致死亡，及早診斷、及早治療是減緩病情進(jìn)展和改善病情預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。DM的具體發(fā)病機(jī)制仍未明確。近些年研究表明，DM患者體內(nèi)存在某些肌炎特異性抗體，與DM獨(dú)特的臨床表現(xiàn)及疾病活動(dòng)相關(guān)，研究這些特異性抗體有助于疾病診斷、病情評(píng)估和預(yù)后評(píng)價(jià)[1-2]。其中抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5, MDA5）抗體是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，與ILD密切相關(guān)。DM合并ILD患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，許多自身抗體（如抗RO-52抗體）與之存在一定的聯(lián)系[3-4]。但目前對(duì)于抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD患者一般臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及預(yù)后的研究仍較少，且在大部分醫(yī)院抗MDA5抗體需外送檢測(cè)，所需時(shí)間較長(zhǎng)。本研究對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并尋找可以預(yù)判抗MDA5抗體的指標(biāo)，以幫助疾病診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2017年1月至2020年7月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科及呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的DM合并ILD患者81例的數(shù)據(jù)，依據(jù)抗MDA5抗體檢測(cè)結(jié)果分為陽(yáng)性組與陰性組，其中陽(yáng)性組26例，陰性組55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足1975年BOHAN等[5-6]提出的DM分類標(biāo)準(zhǔn)；②ILD的診斷根據(jù)2002年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)特發(fā)性ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫系統(tǒng)性疾病的其他類型患者；②合并慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺部感染、支氣管哮喘、肺部惡性腫瘤；③并發(fā)除肺部以外的其他部位惡性腫瘤；④臨床及影像資料不全。對(duì)納入研究的兩組患者進(jìn)行為期半年的臨床及電話隨訪。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集：收集資料包括年齡、性別、癥狀（咳嗽、胸悶、呼吸困難、發(fā)熱、肌肉酸痛、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)疼痛、四肢浮腫、口腔潰瘍、結(jié)膜炎、口干眼干、頭痛）、體征（Velcro啰音）、皮疹常見征象（技工手、Gottron征、V字征、向陽(yáng)征及披肩征）、皮疹所在位置（雙上肢、顏面部、軀干部、頸部及臀部）。統(tǒng)計(jì)半年內(nèi)病死例數(shù)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：收集患者住院第2天外周靜脈血液檢測(cè)結(jié)果，指標(biāo)如下：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, Ca125）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment, Cyfra21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma, SCC）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE）、鐵蛋白（serum ferritin, SF）。

1.2.3 影像學(xué)（胸部HRCT）表現(xiàn)：采用6排螺旋CT掃描儀（美國(guó)GE公司，Lightspeed VCT）或320排 CT掃描儀（日本東芝公司，Aquilion ONE）掃描。掃描區(qū)域涵蓋從肺尖部至肺底部的全部區(qū)域。影像學(xué)表現(xiàn)分為磨玻璃影、網(wǎng)格影、實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、條索影、斑片狀影、小葉間隔增厚、蜂窩肺、支氣管充氣征、牽拉性支氣管擴(kuò)張、胸腔積液及胸膜增厚。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料用±s表示，行t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，行非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，行χ2檢驗(yàn)；當(dāng)計(jì)數(shù)資料理論數(shù)小于1時(shí)，行Fisher確切概率法；對(duì)于差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量資料再經(jīng)二元Logistic回歸后行受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC曲線）分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 陽(yáng)性組與陰性組一般資料比較 兩組患者發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 陽(yáng)性組和陰性組一般資料比較[例（%）]

2.2 陽(yáng)性組與陰性組常見皮疹征象及位置比較 陽(yáng)性組中Gottron征、V字征較陰性組多見（P＜0.05）；陽(yáng)性組皮疹位置與陰性組相比，皮疹位于雙上肢的比率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 陽(yáng)性組和陰性組常見皮疹征象及位置比較[例（%）]

2.3 陽(yáng)性組與陰性組影像學(xué)表現(xiàn)比較 與陰性組影像學(xué)表現(xiàn)比較，陽(yáng)性組中存在胸腔積液的比率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 陽(yáng)性組和陰性組胸部CT表現(xiàn)比較[例（%）]

2.4 陽(yáng)性組與陰性組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.4.1 陽(yáng)性組與陰性組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的單因素分析：陽(yáng)性組與陰性組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較，陽(yáng)性組CEA、Cyfra21-1及SF表達(dá)水平較陰性組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 陽(yáng)性組和陰性組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[M（P25，P75）]

2.4.2 陽(yáng)性組與陰性組的多因素分析：根據(jù)單因素分析結(jié)果，陽(yáng)性組與陰性組CEA、Cyfra21-1及SF差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)ROC曲線確定CEA、Cyfra21-1及SF的最佳截?cái)嘀担瑢⑷炕颊叻譃榈徒財(cái)嘀到M與高截?cái)嘀到M；將CEA、Cyfra21-1及SF納入多因素分析，結(jié)果顯示高CEA（≥3.45 μg/L）、高Cyfra21-1（≥11.20 ng/mL）及高SF（≥561.65 μg/L）與抗MDA5抗體陽(yáng)性有關(guān)（P＜0.05），見表5。

表5 抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD相關(guān)指標(biāo)二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.4.3 CEA、Cyfra21-1與SF及聯(lián)合檢測(cè)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD的價(jià)值：CEA、Cyfra21-1、SF及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD具有一定的診斷價(jià)值，其中CEA與SF聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）與靈敏度均大于單一指標(biāo)檢測(cè)或其他兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)或三種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，AUC為0.756，靈敏度與特異度分別為80.8%、70.9%，見表6。

表6 CEA、Cyfra21-1、SF及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD的診斷價(jià)值

2.5 陽(yáng)性組與陰性組預(yù)后比較 陽(yáng)性組與陰性組在半年內(nèi)死亡的病例數(shù)分別為16例及10例，占比分別為61.54%、18.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；陽(yáng)性組死亡病例與陰性組死亡病例CEA、Cyfra21-1、SF的中位數(shù)分別為7.9與3.9、12.5與6.6、922.0與531.6。

3 討論

抗MDA5抗體是DM的一種特異性抗體，由SATO等[8]于2005年在8例DM患者血清中通過免疫沉淀法與免疫印跡鑒定檢測(cè)出的可識(shí)別約140 kDa多肽的自身抗體，因這8例患者均以臨床無(wú)肌病性皮肌炎（clinical amyotrophic dermatomyositis,CADM）為主要表現(xiàn)，因此該抗體早期被命名為抗CADM-140抗體，后來(lái)SATO等[9]再次通過免疫沉淀法確定了MDA5作為CADM-140抗體自身抗原的同一性，故將其名稱改為抗MDA5抗體。有研究表明，抗MDA5抗體與ILD尤其是急進(jìn)性ILD密切相關(guān)，是預(yù)后不良的因素[10-12]。因此本研究通過對(duì)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及預(yù)后進(jìn)行分析，以幫助疾病診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)。

本研究納入了81例DM合并ILD患者，依據(jù)抗MDA5抗體檢測(cè)結(jié)果分為兩組，其中陽(yáng)性組26例，陰性組55例。陽(yáng)性組與陰性組發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、Gottron征、V字征、皮疹最常見于雙上肢以及胸腔積液的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，與抗MDA5抗體陰性DM患者相比，縱隔氣腫、V字征、技工手、脂膜炎、脫發(fā)、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)疼痛這些臨床癥狀在抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者中發(fā)生率比較高[13]。本研究中，陰性組出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛較陽(yáng)性組多，與該項(xiàng)Meta分析不符，可能是因?yàn)楸狙芯坎±龜?shù)較少或者可能與陽(yáng)性組患者病情較陰性組嚴(yán)重導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛不明顯相關(guān)。陽(yáng)性組中存在胸腔積液的病例為4例，較陰性組更多見，推測(cè)與抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者合并更加嚴(yán)重的ILD導(dǎo)致肺部炎性滲出相關(guān)。

相關(guān)研究表明，結(jié)締組織疾病合并ILD患者的病情嚴(yán)重程度可通過CEA表達(dá)水平來(lái)評(píng)估[14]，CEA表達(dá)水平越高，病情越嚴(yán)重；而SF水平可能與ILD的急性炎癥及纖維化相關(guān)[15]；同時(shí)有研究顯示，高水平Cyfra21-1可能導(dǎo)致伴發(fā)ILD，且與抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD患者高病死率密切相關(guān)[16-17]。本研究中，陽(yáng)性組CEA、Cyfra21-1、SF表達(dá)水平均高于陰性組，可能與抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者合并更加嚴(yán)重的ILD有關(guān)。目前抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者合并更加嚴(yán)重的ILD原因仍未明確，但有研究表明，肺血管病變以及抗MDA5抗體所引起的內(nèi)皮損傷與促纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)增加可能與此相關(guān)[18]。

本研究ROC曲線結(jié)果顯示，CEA與SF聯(lián)合檢測(cè)的AUC及靈敏度均高于單一指標(biāo)檢測(cè)或其他兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)或三種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，且特異度＞70%。有研究表明，CEA與快速進(jìn)展的ILD密切相關(guān)[19]，推測(cè)CEA參與肺部炎癥進(jìn)展。同時(shí)有報(bào)道指出，腫瘤標(biāo)志物不單單在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，也在炎性細(xì)胞表面表達(dá)，其在自身免疫性疾病中與疾病活動(dòng)度相關(guān)，提示腫瘤標(biāo)志物可能參與了炎癥過程[20-21]。因此，抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者本身疾病較陰性患者進(jìn)展更快，且并發(fā)的ILD更加嚴(yán)重，導(dǎo)致CEA、SF表達(dá)水平較抗MDA5抗體陰性DM患者更高。因此，CEA與SF可作為評(píng)估該病病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物[14]，兩者聯(lián)合檢測(cè)有助于提高診斷抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD的能力。

陽(yáng)性組與陰性組在半年內(nèi)死亡的病例數(shù)分別為16例和10例，占比分別為61.54%與18.18%，陽(yáng)性組總體預(yù)后較陰性組差（P＜0.05）。研究指出，抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD患者預(yù)后不良，與本研究相符，其中，經(jīng)積極治療仍快速進(jìn)展至呼吸衰竭的ILD是主要死亡原因[22]。此外，抗MDA5抗體水平也與疾病預(yù)后相關(guān)。SATO等[23]的研究表明，治療有效患者的抗MDA5抗體水平明顯低于治療無(wú)效患者，治療效果差者抗MDA5抗體水平持續(xù)不下降。因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗MDA5抗體水平可幫助評(píng)估疾病預(yù)后[24]。另有研究顯示，年齡、初始治療時(shí)間及抗MDA5抗體亞型等也可作為預(yù)測(cè)預(yù)后的因素[25]。本研究顯示，陽(yáng)性組與陰性組死亡病例CEA、Cyfra21-1、SF中位數(shù)分別為7.9與3.9、12.5與6.6、922.0與531.6；陽(yáng)性組與陰性組總體CEA、Cyfra21-1及SF中位數(shù)分別為5.9與2.3、7.5與4.6、727.0與279.0。CEA、Cyfra21-1、SF中位數(shù)數(shù)值比較均為陽(yáng)性組死亡病例＞陽(yáng)性組＞陰性組死亡病例＞陰性組。這也從側(cè)面反映出抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者本身疾病進(jìn)展更快且并發(fā)的ILD更加嚴(yán)重，導(dǎo)致CEA、Cyfra21-1及SF表達(dá)水平較抗MDA5抗體陰性DM患者更高，且疾病越嚴(yán)重，表達(dá)水平也越高。因此CEA、Cyfra21-1及SF動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可能有助于抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD預(yù)后評(píng)價(jià)。

綜上所述，抗MDA5抗體陽(yáng)性DM伴ILD患者在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征方面具有多樣性。CEA與SF聯(lián)合檢測(cè)有助于提高診斷抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD的能力；CEA、Cyfra21-1及SF動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可能有助于抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并ILD預(yù)后評(píng)價(jià)，但仍需進(jìn)一步研究。