立體定向放射治療對原發(fā)性肝癌患者腫瘤標(biāo)志物及預(yù)后的影響

吳彬，季洪兵，吳燕斌，王凱，陳明東

福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院放療科，福建 福州 350000

我國是原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病人數(shù)約占全世界肝癌總發(fā)病數(shù)的50%，且死亡率較高，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1-2]。原發(fā)性肝癌起病較為隱匿，患者就診時已基本處于中晚期，錯過了手術(shù)治療的機會。傳統(tǒng)的放射治療受技術(shù)和個體耐受性等原因的限制很少用于肝癌治療，但隨著近十余年的深入研究，放射治療在肝癌的臨床應(yīng)用越來越多，已成為繼手術(shù)和射頻消融后的又一有效局部治療手段[3-4]。立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）作為一種特殊的放療技術(shù)，能夠精準(zhǔn)地定位腫瘤部位，選擇性地對腫瘤部位進行高劑量照射，減少對周圍正常組織的損傷[5]。本研究主要分析SBRT對原發(fā)性肝癌患者腫瘤標(biāo)志物及預(yù)后的影響，為原發(fā)性肝癌患者臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院2017年1月至2018年6月收治的100例原發(fā)性肝癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際肝癌指南[6]中肝癌的影像學(xué)特征，且經(jīng)過肝臟腫瘤相關(guān)科室多學(xué)科討論確診為原發(fā)性肝癌；②初始治療者，且拒絕手術(shù)治療者；③均無淋巴管、血管和肝外轉(zhuǎn)移者；④均無立體定向放射治療或射頻消融治療禁忌者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重性肝功能不全以及伴有其他重要器官功能不全者；②合并患有其他腫瘤者。根據(jù)計算機隨機數(shù)字發(fā)生器產(chǎn)生隨機序列，將患者隨機分為觀察組和對照組，每組50例。對照組患者行射頻消融治療，其中男性34例，女性16例；年齡23～78歲，平均（53.12±11.84）歲；病灶數(shù)目：單個37例，多個13例；Child-Pugh分級：A級46例，B級4例；腫瘤直徑：≤3 cm患者38例，＞3 cm患者12例。觀察組患者行立體定向放射治療，其中男性32例，女性18例；年齡24～76歲，平均（52.35±10.28）歲；病灶數(shù)目：單個38例，多個12例；Child-Pugh分級：A級45例，B級5例；腫瘤直徑：≤3 cm患者39例，＞3 cm患者11例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組該組患者行射頻消融治療。具體方法：治療均在CT或經(jīng)皮超聲診斷儀引導(dǎo)穿刺下進行，射頻消融術(shù)采用美國Radio Therapeutics TM RF2000型射頻治療儀和冷循環(huán)電極針。根據(jù)病灶的位置，治療體位分別采用仰臥位或俯臥位，擬定最佳穿刺點、穿刺路徑及消融電極，單次手術(shù)時不同病灶盡量選擇同一穿刺點，并在患者體表標(biāo)記；用0.2%利多卡因進行局部麻醉，將電極針穿入肝腫瘤深面，針尖穿透腫瘤達到對側(cè)邊緣外0.5～1.0 cm時啟動冷循環(huán)泵，張開電極開始消融。射頻消融設(shè)置為手動檔，根據(jù)腫瘤的阻抗變換，輸出功率為80～200 W，每次消融時間12 min。

1.2.2 觀察組該組患者行立體定向放射治療。具體方法：治療前先進行呼吸運動訓(xùn)練，采用伽瑪射線立體定向體部放射治療系統(tǒng)（KLF-A型，武漢康橋公司），根據(jù)病灶的位置，治療體位分別采用仰臥位或俯臥位，以3～5 mm層厚進行CT連續(xù)掃描病變區(qū)域；由兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師確認臨床靶體積（clinical target volume，CTV），調(diào)整照射野，用50%～60%等劑量曲線包繞臨床靶區(qū)，計劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV），在CTV基礎(chǔ)上外放1.0 cm，4～5 Gy/次，每周5次，共照射10次，總劑量40～50 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)①療效與不良反應(yīng)：治療2個月后統(tǒng)計療效與不良反應(yīng)。療效評估參照RE-CIST1.1實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR）指所有目標(biāo)病灶動脈增強顯影均消失；部分緩解（partial response，PR）指動脈增強顯影示目標(biāo)病灶直徑縮小總和≥30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）指目標(biāo)病灶直徑縮?。?0%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）指目標(biāo)病灶直徑增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。治療有效包括CR和PR，疾病控制包括CR、PR和SD。不良反應(yīng)主要觀察常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0（criteria for common adverse events 4.0，CTCAE 4.0）中放射性損傷后的不良反應(yīng)。②腫瘤標(biāo)志物：分別于治療前和治療2個月后于患者空腹8 h后抽取靜脈血5 mL，采用免疫化學(xué)法測定血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血清α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、糖類 抗 原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③預(yù)后：對所有患者進行3年的電話或信件隨訪，詳細統(tǒng)計患者復(fù)發(fā)（原病灶處出現(xiàn)新病灶）、轉(zhuǎn)移（原病灶以外的器官組織出現(xiàn)新病灶）、死亡情況，繪制生存曲線和無進展生存曲線。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料均以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用Log Rank檢驗比較總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease-free survival，DFS），采用Cox比例風(fēng)險模型（Cox proportional-hazards model，Cox回歸）多因素分析患者隨訪期死亡的影響因素。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較兩組患者接受治療2個月后，其治療有效率和疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較（例）

2.2 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較觀察組患者治療期間的胃腸道反應(yīng)、肝區(qū)不適的發(fā)生率明顯低于對照組，轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者的發(fā)熱和血小板異常發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物比較治療前兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個月后，兩組患者的AFP、AFU、CA19-9水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組50例數(shù)50時間治療前治療2個月后t值P值治療前治療2個月后t值P值A(chǔ)FP（μg/L）311.54±87.86 103.24±25.37a 16.106 0.001 309.88±88.52 197.66±43.64 8.040 0.001 AFU（U/L）80.93±18.39 49.61±10.03a 10.572 0.001 80.02±19.24 69.44±17.29 2.892 0.005 CA19-9（U/L）90.23±21.73 36.86±11.84a 15.250 0.001 89.83±25.91 61.83±17.25 6.361 0.001

2.4 兩組患者的生存情況比較兩組患者均隨訪3年，觀察組失訪1例，對照組失訪2例。兩組患者隨訪結(jié)束時的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。觀察組患者的中位OS和中位DFS分別為（17.15±1.26）個月、（16.57±1.43）個月，明顯長于對照組的（15.39±1.27）個月、（14.42±1.34）個月，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（Log Rank檢驗：POS=0.001,PDFS=0.000），見圖1。

表4 兩組患者隨訪期結(jié)束時復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡情況比較[例（%）]

圖1 兩組患者的OS、DFS的生存曲線

2.5 隨訪期死亡的因素以死亡為結(jié)局事件，分析患者預(yù)后的影響因素，變量賦值見表5，Cox回歸分析結(jié)果顯示影響患者預(yù)后的因素主要是治療方式和病灶數(shù)目（P＜0.05），其中立體定向放射治療和單個病灶利于改善患者預(yù)后，見表6。

表5 各影響因素賦值表

表6 Cox回歸分析影響患者預(yù)后的因素

3 討論

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是指在肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤，病毒性肝炎、酒精性肝硬化以及非酒精性脂肪肝是導(dǎo)致該病發(fā)生的主要高危因素[7-9]。目前，手術(shù)切除是臨床上根治PHC的首選方案，但絕大部分患者由于肝功能失代償、凝血機制差、腫瘤部位深等原因不符合外科手術(shù)條件[10]。對于無法進行手術(shù)切除的患者，射頻消融可作為另一種可行的根治手段，但若機體的病灶臨近大血管、膽囊或位于肝頂部膈肌下，患者也無法進行射頻消融治療[11-13]。因此，尋求新的高效治療方案尤為重要。本研究收集2017年1月至2018年6月我院收治的100例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，比較立體定向放射治療和射頻消融治療后患者腫瘤標(biāo)志物水平及生存情況。

本研究顯示兩組患者接受治療2個月后治療有效率和疾病控制率均比較理想，且組間差異不明顯。既往研究指出，隨著放療技術(shù)在實體腫瘤治療中的發(fā)展，傳統(tǒng)放療正逐步向精準(zhǔn)放療轉(zhuǎn)變，立體定向放射治療的出現(xiàn)為不適合外科手術(shù)和射頻消融的原發(fā)性肝癌患者提供了希望，本研究證實從實體瘤療效來看，立體定向放射能取得與射頻消融相仿的治療效果[14]。在不良反應(yīng)方面，本研究觀察到觀察組患者胃腸道反應(yīng)、肝區(qū)不適的發(fā)生率低于對照組，這可能是由于立體定向放射治療靶向病灶的精準(zhǔn)度更高，對病灶周邊的其他組織影響較小，從一定程度上減少了因高劑量暴露而引起的損傷反應(yīng)；同時，本研究還觀察到觀察組轉(zhuǎn)氨酶的異常升高的發(fā)生率高于對照組，轉(zhuǎn)氨酶異常升高可能是由肝功能降低所致，但鑒于目前并無其他證明表明立體定向放射療法對肝組織的損傷更大，該結(jié)果還有待大樣本數(shù)據(jù)加以證實。既往研究表明，AFP、AFU、CA19-9在肝癌患者中的水平較高，可作為診斷原發(fā)性肝癌的有效腫瘤標(biāo)志物[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者AFP、AFU、CA19-9水平均明顯降低，且觀察組低于對照組。AFU作為一種特異性水解酶，在溶酶體內(nèi)含量較多，原發(fā)肝癌患者血清中AFU水平高于健康人群，大部分胰腺癌、肝膽系癌患者血清中CA19-9的水平也較高，且從一定程度上反應(yīng)了患者的腫瘤負擔(dān)[17-19]。本研究結(jié)果說明立體定向放射治療后在改善腫瘤負擔(dān)方面可能也有優(yōu)勢，進一步證實了立體定向放射治療原發(fā)性肝癌療效確切，對腫瘤進展具有較好的控制作用。

兩組患者均隨訪3年，發(fā)現(xiàn)觀察組患者OS、DFS均較對照組有所延長，提示選擇立體定向反射治療的原發(fā)性肝癌患者預(yù)后更好。分析原因可能是立體定向放射治療的射波刀能夠通過獨特的金標(biāo)跟蹤腫瘤方式，在病灶區(qū)高劑量照射，從而大大降低了對周圍肝臟或腸胃等臟器的損傷，在一定程度上減少肝癌復(fù)發(fā)[20-22]。劉曉等[23]采用立體定向放射治療肝癌也取得了較為理想的效果，認為它療效可靠，不良反應(yīng)輕，與本研究結(jié)果基本一致。此外，本研究還通過Cox回歸分析進一步證實了治療方式是影響患者預(yù)后的重要因素，其中立體定向放射治療更利于改善患者預(yù)后。

綜上所述，對于原發(fā)性肝癌患者，立體定向放射治療是一種安全高效的無創(chuàng)治療手段，可明顯降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生存率，為原發(fā)性肝癌提供了更好的治療方向，具有一定的推廣價值。