卒中缺血性半暗帶功能磁共振成像評估的研究進展

陳揚，張婧，陳芬，丁杏，陳昆濤

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年全世界約有1500萬人患卒中[1]，其中約500萬人死亡，另有500萬人遺留永久殘疾。由供應大腦相應區(qū)域的血管阻塞引起的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）占所有卒中類型的87%[2-3]，由于腦組織血液供應突然中斷，繼而引起神經(jīng)功能障礙和腦組織損傷。最嚴重的低灌注腦組織形成不可逆損傷（梗死）的核心，梗死核心周圍有一部分區(qū)域灌注降低，細胞電活動停止，但其基本能量代謝仍能維持，該區(qū)域稱為缺血性半暗帶。如果不能及時恢復腦灌注，梗死核心可能會隨著時間的推移擴大到半暗帶區(qū)域[4]，造成不可逆損傷。近年來，缺血性半暗帶一直是缺血性卒中研究的中心，而功能磁共振成像技術的發(fā)展，使臨床可以從水分子擴散、血流動力學、氧合水平、pH值、代謝等方面對缺血性半暗帶進行評估，例如，使治療時間窗延長，為再灌注治療提供了全面的影像學支撐，這對于臨床治療及評估具有重要指導意義。本文對近年來功能磁共振成像評估缺血性半暗帶的研究進展進行綜述，旨在為卒中患者的評估和治療計劃提供影像學支撐與指導。

1 DWI/PWI融合不匹配圖像

目前，DWI是卒中發(fā)作最初的幾小時描述梗死范圍和大小的最敏感和最具體的手段，可用于描述梗死核心體積[5]。PWI可以使用對比增強或非對比方法來描述病灶缺血的嚴重程度，并被用于描述缺血性半暗帶外周帶[6]。當DWI核心梗死區(qū)域小于PWI低灌注區(qū)域時，其體積的差異區(qū)域組織灌注降低但尚未發(fā)生細胞水腫，即DWI/PWI病變不匹配區(qū)。根據(jù)其組織特異性及血流動力學改變，有研究表明DWI檢測梗死核心體積在發(fā)病3 h及6 h檢測核心缺血組織的敏感性達到73%～92%、95%～100%[7]，PWI檢測發(fā)病6 h內(nèi)缺血性半暗帶組織的敏感性為95%，特異性為100%[8]，因此，DWI/PWI病變不匹配被假定為一種缺血性半暗帶“金標準”，以判斷卒中患者在延長的時間窗內(nèi)能否進行再灌注治療[9]。在缺乏血流灌注的情況下，異常信號可能從最初的DWI的小范圍延伸至范圍較大的PWI缺血邊界，提示梗死核心灶擴大。盡管DWI和PWI已被廣泛使用，但DWI/PWI病變不匹配的現(xiàn)象并不能同缺血組織存活的異質(zhì)性相統(tǒng)一[10]。DWI/PWI不匹配可能不僅包含缺血性半暗帶組織和良性缺血組織（有良好的側支循環(huán)供應，梗死風險低），還有可逆的彌散受限病變。研究表明，缺血性損傷的灌注閾值因性別、年齡和組織類型而異[11]。PWI通常高估了缺血性半暗帶組織的實際范圍，包括不太可能梗死的輕度良性缺血區(qū)域[12]，原因是PWI單一測量腦血流量，不測量氧代謝和神經(jīng)元代謝，因此不能全面反映疾病的病理生理學。另外，盡管DWI所示病變確實表明細胞損傷，但實際存在由三磷酸腺苷和乳酸水平及腦氧代謝率共同組成的分級代謝紊亂，可能包含部分缺血性半暗帶組織[13]；部分學者通過現(xiàn)有的證據(jù)認為DWI存在梗死體積轉(zhuǎn)折點，即異常信號體積大于一定程度（多為70 mL）后再通也預后不佳，甚至造成缺血再灌注損傷導致病情加重[14-15]，可能意味著缺血性半暗帶的消失及再灌注預后不良，所以視DWI梗死體積≥70 mL的患者為靜脈溶栓的排除標準。與上述觀點不同，Tisserand等[16]發(fā)現(xiàn)，發(fā)病4.5 h內(nèi)腦中動脈區(qū)域卒中患者靜脈溶栓治療后，病變DWI梗死體積≥70 mL的患者DWI逆轉(zhuǎn)率可達22%，但治療有效性與治療時間關系緊密；由于缺少隨訪和未經(jīng)治療對照組的比較，其準確性還有待進一步研究。綜上所述，DWI所示病變在早期溶栓后部分是可逆的，即使在DWI所示病變較大的情況下也有可能通過治療受益。因此，PWI/DWI病變不匹配是否可以作為缺血性半暗帶“金標準”值得深究。

2 彌散張量成像

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是DWI的延伸，其可以定量分析水分子在不同方向上的各向異性。DTI衍生指標包括各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散率（mean diffusivity，MD）、純各向異性（pure anisotropy，q）、擴散量（diffusion magnitude，L）、表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）、軸向擴散率（axial diffusivity，AD）和徑向擴散率（radial diffusivity，RD）。Chiu等[17]通過大鼠永久性大腦中動脈閉塞后的DTI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)FA在缺血性半暗帶及缺血核心1 h內(nèi)反常升高約10%，隨后下降，異常升高可能是由于FA和q與L的比率呈正比，L值的減少較大，而q值的減少較小所致，為早期缺血性微結構損傷而并未造成細胞完整性破壞提供影像學依據(jù)，但FA在區(qū)分良性缺血組織及缺血性半暗帶上表現(xiàn)不足；MD、AD和RD的持續(xù)性下降與q和L相似，且在缺血性半暗帶區(qū)前90 min幅度最大，表明細胞膜完整性持續(xù)破壞，導致方向擴散率丟失，且在區(qū)分良性缺血組織與缺血性半暗帶組織中表現(xiàn)出較高的準確性。Kuo等[18]利用DTI衍生指標，首次通過機器學習法成功區(qū)分大鼠缺血性半暗帶及梗死核心區(qū)，進一步證實其實用性。Berndt等[19]通過研究卒中患者經(jīng)過治療后缺血性半暗帶內(nèi)灰質(zhì)的信號改變，測量梗死側缺血性半暗帶的MD值，并將其與對側非梗死側相應體素的MD值進行比較，發(fā)現(xiàn)MD值在再灌注治療早期降低，這可能是因為凝塊碎片和微栓塞進入閉塞的腦組織，繼而影響挽救的缺血性半暗帶組織內(nèi)的微結構，造成再灌注損傷，而隨著時間的推移，MD值升高，表明缺血組織灌注得以恢復，其動態(tài)檢測缺血性半暗帶的能力得到肯定。但隨著急性卒中的發(fā)展，血腦屏障破壞會繼發(fā)血管源性水腫，導致整個大腦病變區(qū)游離水（free water，F(xiàn)W）增加，影響病變本身的觀察。FW-DTI作為一種新模型可量化和去除細胞外FW的影響，有學者將其應用于阿爾茨海默病[20-21]、帕金森病[22]和抑郁癥[23]等患者的研究，在探究白質(zhì)纖維束完整性與之預后的相關性時，發(fā)現(xiàn)FW-DTI具有更高的敏感性和組織特異性，且更符合病理變化。筆者暫未發(fā)現(xiàn)FW-DTI應用于缺血性半暗帶的相關文獻，但其更高的組織特異性對于區(qū)分梗死核心與缺血性半暗帶可能帶來更高的準確性，為指導臨床精準治療，其應用價值值得研究。

3 動脈自旋標記

ASL是一種非對比、無創(chuàng)灌注成像方法，可定量測量腦血流量，識別AIS患者的缺血性半暗帶組織。ASL通過對上頸部的血液進行磁性標記來創(chuàng)建內(nèi)源性血液示蹤劑，在短暫延遲后進行腦成像，從而提供定量的腦血流量圖[6]。必要時ASL可以連續(xù)重復，清晰地描繪組織再灌注。Gopinath等[24]將ASL灌注不匹配成像應用于35例急性卒中患者中，對比ASL灌注不匹配區(qū)與使用對比劑的動態(tài)磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast，DSC）灌注不匹配區(qū)，發(fā)現(xiàn)約71%的患者缺血性半暗帶檢出率相符合，通過對比發(fā)現(xiàn)，ASL灌注不匹配識別較大面積或大腦中動脈區(qū)域性梗死造成的缺血性半暗帶組織與DSC灌注不匹配具有良好的一致性。Zhang等[25]對80例單側大腦中動脈末端嚴重狹窄或閉塞的AIS患者進行研究，通過DWI-ASL融合圖像區(qū)分核心梗死區(qū)及缺血性半暗帶區(qū)，比較缺血性半暗帶區(qū)和對側正常大腦組織腦血流量，其鑒別三者的能力表現(xiàn)出極高的靈敏度，并在皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域發(fā)現(xiàn)了爬行狀的高灌注信號，提示側支循環(huán)的存在，但特異性及分辨率較低，聯(lián)合T2FLAIR從結構上進行對比，能減少由于低分辨率所帶來的組織精確度的缺陷。研究利用ASL相關參數(shù)對比證明了缺血性半暗帶延遲灌注程度與側支循環(huán)之間呈正相關，且發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)大血管狹窄和閉塞的患者更可能出現(xiàn)側支循環(huán)[26-27]，提示大血管鄰近缺血性半暗帶有延長治療時間窗的可能，但仍需擴大樣本驗證。

綜上所述，ASL對缺血性半暗帶的判定及側支循環(huán)的識別表現(xiàn)出較大的前景，并證明了二者的一致性；但ASL對于小的缺血灶不敏感，且空間分辨率低；另外，如果磁化的流動血液到達缺血組織之間存在長時間延遲，或受到骨顯像相關偽影造成的紅細胞磁化不佳影響，則會出現(xiàn)信號丟失的問題。

4 腦血氧代謝的功能磁共振成像研究

4.1 靜息態(tài)功能磁共振成像 靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs fMRI）通過測量血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）變化[28]，從而估計出氧攝取分數(shù)（oxygen extraction fraction，OEF），并進行缺血性半暗帶的評估。通過BOLD信號測量的低頻波動（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）幅度，已被證實反映了潛在的神經(jīng)血管活動[29]，但絕對ALFF易受個體異質(zhì)性影響。Tsai等[30]通過比較梗死核心區(qū)、缺血性半暗帶及正常腦組織相對ALFF值發(fā)現(xiàn)，相對ALFF值更符合組織病理生理變化；其中缺血性半暗帶的相對ALFF值并不嚴格＞1或＜1，與卒中發(fā)作后持續(xù)時間呈負相關（r=-0.588，P=0.044），這可能與缺血組織隨時間從正常到梗死的病理變化相對應。Khalil等[31]對15例血管閉塞性急性卒中患者，在卒中癥狀發(fā)作24 h內(nèi)及24 h后各行rs fMRI檢查并生成BOLD延遲圖，發(fā)現(xiàn)初期病灶呈“融冰”樣由中心高信號到外周區(qū)逐漸遞減，再灌注治療后部分患者僅中心帶保留少許高信號，進一步驗證了BOLD延遲技術不僅可識別缺血性半暗帶，且能提供再灌注動態(tài)信息，敏銳地捕捉到血管部分再通而再灌注不完全的情況；但是，由于采集時間長、患者配合度差以及易受磁場強度和均勻性的影響，給臨床推廣造成了困難。Hu等[32]首次分析提出了“低灌注空間獨立成分”（hypoperfusion spatially independent components，HICs）技術，其可以消除功能磁共振成像非神經(jīng)元信號參與，如頭部運動、大血管搏動和掃描儀不穩(wěn)定性，并通過臨床證明該空間模式類似于DSCMRI描繪的延遲灌注區(qū)域，即使在患者過度運動的情況下也能檢測到這些HIC，并在組織再灌注后消失；但數(shù)據(jù)分析復雜，需具備較強的專業(yè)能力，且該研究目前樣本量較少，未來還需更多研究支持。

4.2 磁敏感加權成像及定量磁化率成像 SWI通過不同組織的磁化率差異進行成像，是一種無創(chuàng)的MR BOLD序列成像，可用于評估缺血性半暗帶[33]。在AIS發(fā)作期間，核心梗死區(qū)周圍具有梗死風險的缺血腦組織處于低灌注狀態(tài)，血流速率慢，OEF增加，血液中脫氧血紅蛋白比例升高。SWI在最小密度投影上表現(xiàn)為相應區(qū)域靜脈增粗、增多。Wang等[34]回顧性研究52例急性卒中患者，以DWI顯示的細胞毒性水腫的小范圍和SWI顯示的低信號靜脈的大范圍為錯配區(qū)，并用DWI-PWI錯配區(qū)評估缺血性半暗帶，發(fā)現(xiàn)DWI-SWI失配檢測缺血性半暗帶的能力與DWI-PWI相似；Bhattacharjee等[35]通過開發(fā)DWI-SWI自動分割缺血性半暗帶組織感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）框架來計算SWI缺血性半暗帶體積，DWI-SWI失配率對缺血性半暗帶進行自動定量評估的性能與DWI-ASL/PWI失配率相當，且在沒有灌注序列的情況下將掃描時間減少17%。因此SWI可以在不使用對比劑的情況下識別缺血性半暗帶組織。然而，由于SWI不提供磁化率的定量測量，對于動態(tài)監(jiān)測缺血性半暗帶組織缺乏敏感性；且SWI檢測缺血性半暗帶的準確性亦會受到靜脈方向和成像參數(shù)的影響[36]。

定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）可以作為SWI的定量版，通過靜脈結構和腦組織之間的磁化率差異測量OEF值，以此評估缺血性半暗帶組織[37]。Uchida等[38]利用QSM生成的OEF圖來推測缺血性半暗帶的體積，對比作為血氧代謝識別缺血性半暗帶的“金標準”，即氧-15正電子發(fā)射斷層掃描（oxygen-15 positron emission tomography，15O-PET）的OEF值，并對比DSCPWI所測量的缺血性半暗帶體積，發(fā)現(xiàn)三者結果具有很好的一致性。研究表明QSM有利于動態(tài)監(jiān)測缺血性半暗帶組織變化[39]。綜上，QSM應用于缺血性半暗帶組織具有良好前景，但目前相關文獻量及研究樣本量均較少，未來仍需進一步探究。

5 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像

在AIS發(fā)作期間，血糖和氧代謝異常會改變組織pH值。酸中毒與缺氧、缺糖有關，是缺血組織能量代謝異常的替代標志，事實上，pH值是組織缺血缺氧最先發(fā)出的信號之一[40]。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer，APT）加權成像是化學交換飽和轉(zhuǎn)移（chemical exchange saturation transfer，CEST）MRI的一種特殊形式，通過高度依賴于pH值的內(nèi)源性蛋白質(zhì)肽鍵中可交換酰胺質(zhì)子（-NH）與組織水之間的化學交換，可以檢測組織移動蛋白和肽的MRI信號，已開發(fā)用于pH成像。Heo等[41]研究表明APT成像所描繪的pH值圖可以將擴散/灌注病變不匹配細化為基于酸中毒的半暗帶（灌注和pH值同時下降）和良性低灌注（低灌注組織，pH值變化很小）。這種額外的pH值敏感代謝分析與擴散和灌注MRI相結合可能改善對組織預后的預測，并最終幫助指導治療。但APT定量技術較多，為臨床選擇帶來了困難：Msayib等[42]比較了6種不同的APT定量技術，并進一步研究了3池和4池Bloch McConnell基于模型的APT定量之間的差異，表明盡管4池模型在生物學上更準確，但是3池模型更有利于描述缺血性半暗帶。Yu等[43]研究發(fā)現(xiàn)APT成像可以作為缺血性卒中患者接受支持治療后恢復情況的動態(tài)指標；表明APT成像在評估缺血性卒中療效方面的潛力。然而，常用的pH值加權圖像容易受到非pH值特異性的協(xié)同弛豫和磁化轉(zhuǎn)移的影響。為了糾正與pH值無關的背景異質(zhì)性，新的算法磁化轉(zhuǎn)移和弛豫歸一化酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（magnetization transfer and relaxation normalized amide proton transfer，MRAPT）成像分析提高了pH值成像的特異性，并實現(xiàn)了絕對pH值標測[44]。此外，pH值特異性MRI允許快速場不均勻性校正，從而具備縮短采集時間的優(yōu)勢，十分適合應用于急性卒中患者。在擴散和灌注MRI方案中添加pH值敏感的APT成像可以更好地顯示缺血性半暗帶，從而對最終梗死面積和結果進行更精準的預測。

6 其他缺血性半暗帶相關功能磁共振成像

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）通過量化水分子擴散速率（即擴散率）及偏離高斯擴散剖面的程度（即峰度），可將缺血核心與可能可逆的彌散性病變區(qū)分開來，從而細化缺血性半暗帶的內(nèi)部邊界[45]。超極化磁共振成像（hyperpolarized 13C magnetic resonance imaging，13C MRI）通過檢測[1-13C]乳酸分布和信號強度，對超極化[1-13C]丙酮酸的代謝進行成像，可以有效無創(chuàng)地評估缺血性半暗帶，并預測再灌注前不可逆損傷的風險[46-47]。磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI）利用不同的光譜特征，并通過基于亞空間的方法，有效地將大分子信號與乳酸信號分離，通過乳酸信號識別缺血性半暗帶[48]。DKI、13C MRI、MRSI均表現(xiàn)出應用于缺血性半暗帶的潛力，由于目前報道較少，未來仍需進一步驗證。

綜上所述，目前評估AIS缺血性半暗帶的影像學方法多種多樣，并取得較大的進展，且有不少較新的領域值得探索。神經(jīng)影像學在AIS患者的診斷、分類和治療中至關重要，臨床治療進展與影像學進展相結合、相促進。功能磁共振成像檢查方法各有其不同優(yōu)缺點，需要臨床醫(yī)師和影像科醫(yī)師個體化選擇不同的影像學檢查方法，并且根據(jù)其結果及其他相關信息做出綜合判斷，以指導臨床治療。