中樞胰島素抵抗與腦血管病的關(guān)系

胥智超，李潤(rùn)芝，米東華

胰島素的外周作用、外周胰島素抵抗以及2型糖尿病相關(guān)的胰島素抵抗等主題一直以來(lái)是許多研究的重點(diǎn)內(nèi)容，隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在胰島素抵抗，中樞胰島素抵抗與腦血管病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系[1-5]。最近幾年，相關(guān)的研究開(kāi)始成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。本篇綜述將分別闡述胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，中樞胰島素抵抗的概念、提出過(guò)程、與腦血管病的關(guān)系和研究現(xiàn)狀，中樞胰島素抵抗的評(píng)估方法以及研究方向和臨床應(yīng)用前景。

1 胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

胰島素是胰腺β細(xì)胞分泌的肽類(lèi)激素，在糖脂代謝、血管調(diào)節(jié)和細(xì)胞生長(zhǎng)方面起著重要的作用。外周組織利用胰島素來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)和激活細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，進(jìn)而促進(jìn)循環(huán)中葡萄糖的攝取利用。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)攝取和利用葡萄糖的過(guò)程卻不需要胰島素的介導(dǎo)，葡萄糖可以通過(guò)擴(kuò)散作用直接穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦被利用[6]。因此，長(zhǎng)期以來(lái)中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直被認(rèn)為是不依賴(lài)胰島素的組織。直到后來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，腦組織提取物中存在高水平的胰島素[7]，大腦中廣泛分布胰島素受體[6]，大腦才被認(rèn)為是胰島素敏感器官。目前已知，中樞胰島素參與大腦的多種生理功能，包括食物攝入和體質(zhì)量控制、生殖、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等[8]，對(duì)人的多種行為和代謝產(chǎn)生影響。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，循環(huán)中的胰島素可以與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合，通過(guò)胞吞-胞吐機(jī)制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦脊液后濃縮至比外周組織高50倍的水平[7]。進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，胰島素可以與分布在嗅球、大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦、杏仁核和隔膜的大量胰島素受體結(jié)合，發(fā)揮酪氨酸激酶的作用，這種作用將引起受體自身的磷酸化以及胰島素受體底物酪氨酸殘基的磷酸化，隨后激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素除了來(lái)自外周組織，也可以由具有錐體細(xì)胞的腦區(qū)如海馬、前額葉皮質(zhì)、嗅球和內(nèi)嗅皮質(zhì)產(chǎn)生[7]。

首先，胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)外周代謝和進(jìn)食行為，其對(duì)外周代謝的調(diào)節(jié)作用取決于其在哪部分腦區(qū)發(fā)揮作用以及不同腦區(qū)之間的相互作用[9]。胰島素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可調(diào)節(jié)外周代謝、增強(qiáng)全身胰島素敏感性并抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生。胰島素也可作為厭食因子發(fā)揮作用，其可以通過(guò)降低食物美味程度的顯著性和增強(qiáng)人的認(rèn)知控制來(lái)抑制進(jìn)食[9]。Kullmann等[6]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，向狒狒的側(cè)腦室注射胰島素可以減少其食物攝入、減輕體質(zhì)量。其次，胰島素可以通過(guò)其促生存、營(yíng)養(yǎng)和抗凋亡的作用來(lái)促進(jìn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)和軸突再生；通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）信號(hào)通路來(lái)阻止β淀粉樣蛋白在神經(jīng)元內(nèi)的積聚并調(diào)節(jié)tau蛋白的代謝?？傊葝u素及其受體在腦內(nèi)廣泛分布，可作為一種對(duì)整體神經(jīng)生理和健康心理過(guò)程（如行為、情緒、認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶）的保護(hù)[10]。再次，近年來(lái)，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素在精神疾病和神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用（圖1）[6，9-10]。

2 中樞胰島素抵抗

胰島素抵抗是指靶組織對(duì)胰島素不能產(chǎn)生正常的反應(yīng)，或者未產(chǎn)生完全反應(yīng)[9]，表現(xiàn)為胰島素對(duì)血液循環(huán)中葡萄糖清除能力的減低、進(jìn)入靶組織能力的降低或參與靶組織經(jīng)典信號(hào)通路的能力降低[11]。通常認(rèn)為，外周胰島素抵抗是肥胖和2型糖尿病的標(biāo)志，且與代謝紊亂有關(guān)。

外周胰島素水平的長(zhǎng)期持續(xù)升高將影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素的功能，產(chǎn)生中樞胰島素抵抗。為了滿(mǎn)足長(zhǎng)期升高的葡萄糖水平和大量增加的脂肪組織需要胰島素進(jìn)行糖代謝的需求，胰腺釋放的胰島素量會(huì)增加[11]，出現(xiàn)外周高胰島素血癥。持續(xù)的外周高胰島素血癥可導(dǎo)致血腦屏障上胰島素受體減少，從而減少外周胰島素向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。胰島素?cái)z取的減少將導(dǎo)致中樞胰島素作用受損。另外，隨著年齡的增長(zhǎng)，中樞胰島素受體的數(shù)量也會(huì)隨之減少，也可導(dǎo)致中樞胰島素作用降低[6]。

圖1 胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[6，9-10]

中樞胰島素抵抗是指腦細(xì)胞不能對(duì)胰島素作出反應(yīng)。胰島素受體的表達(dá)下調(diào)、胰島素受體不能結(jié)合胰島素或胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)錯(cuò)誤激活等原因都有可能導(dǎo)致中樞胰島素抵抗。在細(xì)胞水平上，這種功能障礙可能表現(xiàn)為神經(jīng)元的神經(jīng)可塑性、受體調(diào)節(jié)或神經(jīng)遞質(zhì)釋放的損害，或與胰島素代謝關(guān)聯(lián)更密切的過(guò)程的損害，如表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter 4，GLUT4）的神經(jīng)元的葡萄糖攝取過(guò)程[12]。從功能上來(lái)說(shuō)，中樞胰島素抵抗可以表現(xiàn)為大腦或外周代謝調(diào)節(jié)能力的受損、認(rèn)知和情緒功能障礙以及腦特異性神經(jīng)病理學(xué)改變和神經(jīng)變性[12]。中樞胰島素作用的缺乏或胰島素功能的紊亂有可能導(dǎo)致記憶、神經(jīng)保護(hù)作用、突觸傳遞的損傷，在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病的發(fā)展和進(jìn)展中起到重要作用[11]。中樞胰島素作用障礙，將會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能產(chǎn)生多種改變（包括多巴胺信號(hào)、血腦屏障、海馬突觸可塑性、線(xiàn)粒體功能以及淀粉樣β蛋白和微管相關(guān)tau蛋白表達(dá)的變化），這些改變可能影響精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的病理過(guò)程和臨床表現(xiàn)[9]。

隨著研究的不斷進(jìn)展，人們逐漸提出了中樞胰島素抵抗的概念（圖2）。1992年，Mielke等[13]研究發(fā)現(xiàn)，早期散發(fā)性阿爾茨海默病患者大腦的葡萄糖利用率整體降低且其氧利用率輕微下降。1994年，Hoyer等[14]提出假設(shè)，認(rèn)為是中樞胰島素受體轉(zhuǎn)導(dǎo)失敗導(dǎo)致氧化葡萄糖代謝和相關(guān)代謝的異常，同時(shí)認(rèn)為散發(fā)性阿爾茨海默病類(lèi)似于局限在大腦的非胰島素依賴(lài)型糖尿病。1998年，F(xiàn)r?lich等[15]第一次觀(guān)察到阿爾茨海默病患者的中樞胰島素及其受體變化情況，首次表明大腦中的胰島素濃度、C肽濃度以及中樞胰島素受體密度與年齡相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。在生化水平上，散發(fā)性阿爾茨海默病患者大腦內(nèi)的胰島素和C肽水平降低、中樞胰島素受體密度降低，胰島素信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常、下游神經(jīng)元存活和可塑性機(jī)制降低。1998年，Hoyer[16]提出局限于大腦的非胰島素依賴(lài)型糖尿病引起散發(fā)性晚發(fā)型阿爾茨海默病的假說(shuō)，即中樞胰島素抵抗假說(shuō)。2003年，F(xiàn)eldman[17]認(rèn)為在產(chǎn)生高血糖癥時(shí)，葡萄糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可以損傷感覺(jué)神經(jīng)元，并且最終導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展。

2011年，Kim等[18]提出猜測(cè)，認(rèn)為神經(jīng)元會(huì)像脂肪和肌肉等代謝組織一樣發(fā)生胰島素抵抗。其研究結(jié)果表明，慢性刺激PI3K/Akt通路是發(fā)生胰島素抵抗的部分原因，證明了體內(nèi)長(zhǎng)期胰島素刺激導(dǎo)致Akt信號(hào)和線(xiàn)粒體生物發(fā)生中斷是導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中胰島素抵抗的一種形式。這個(gè)結(jié)果為糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制引入了一個(gè)新概念，即與代謝組織類(lèi)似，神經(jīng)元也會(huì)發(fā)生胰島素抵抗[18]。

圖2 中樞胰島素抵抗的歷史沿革

從散發(fā)性阿爾茨海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)葡萄糖利用率降低與氧利用率下降，到提出中樞胰島素抵抗的假說(shuō)，再到實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞可發(fā)生胰島素抵抗，如今已經(jīng)證明大腦不僅是胰島素敏感器官，同時(shí)也可發(fā)生胰島素抵抗。中樞胰島素抵抗的現(xiàn)象經(jīng)歷了一定的時(shí)間之后才逐漸受到人們的關(guān)注，其以中樞胰島素受體的減少和中樞胰島素信號(hào)通路的破壞為表現(xiàn)，導(dǎo)致胰島素作用障礙，引發(fā)神經(jīng)病變。

目前發(fā)現(xiàn)，肥胖或2型糖尿病患者體內(nèi)的代謝障礙所致的高胰島素血癥會(huì)降低中樞胰島素作用，導(dǎo)致中樞胰島素抵抗。除此情況外，人們將存在單純的中樞胰島素抵抗而無(wú)全身胰島素抵抗的狀態(tài)定義為3型糖尿病，這種狀態(tài)由外周代謝改變、代謝應(yīng)激和炎癥等原因造成，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和神經(jīng)元死亡，引起阿爾茨海默病的發(fā)展。對(duì)于發(fā)生阿爾茨海默病之前出現(xiàn)的中樞胰島素抵抗，有研究認(rèn)為其發(fā)生與腦炎癥相關(guān)，與糖尿病或肥胖導(dǎo)致的外周胰島素抵抗具有類(lèi)似的機(jī)制，然而相關(guān)研究有限，具體原因和機(jī)制都有待進(jìn)一步探索[19-23]。

有證據(jù)表明，胰島素受體的低活化是除高胰島素血癥、代謝應(yīng)激和炎癥之外的另一種常見(jiàn)的、但較少討論的中樞胰島素抵抗機(jī)制[24-25]。下調(diào)線(xiàn)粒體過(guò)氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）信號(hào)可能會(huì)導(dǎo)致胰島素受體的激活減少，引起中樞胰島素抵抗。有研究提出，在這種情況下，以改善線(xiàn)粒體代謝為目的的干預(yù)措施可以改善神經(jīng)元中胰島素介導(dǎo)的H2O2信號(hào)，是一種在受體激活水平上改善中樞胰島素抵抗的合理方法[24]。

3 中樞胰島素抵抗和腦血管病的關(guān)系

胰島素除了在體內(nèi)能量代謝中起到重要的作用以外，還作為血管活性激素調(diào)節(jié)腦部的血流及神經(jīng)元功能[26]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，胰島素作用對(duì)神經(jīng)血管有著重要的保護(hù)作用。

目前，國(guó)內(nèi)外已有實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)鼻胰島素給藥對(duì)大腦具有神經(jīng)保護(hù)的潛在作用，并可改善其功能預(yù)后。其中有實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到，經(jīng)鼻胰島素給藥可激活慢性腦缺血小鼠模型缺血側(cè)海馬區(qū)的胰島素通路相關(guān)蛋白的磷酸化水平，改善小鼠近記憶能力、空間學(xué)習(xí)能力及空間記憶能力[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔滴入胰島素樣生長(zhǎng)因子1可降低缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白的表達(dá)，對(duì)損傷部位腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用[2]。Shen等[3]實(shí)驗(yàn)證明，鼻內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1組合給藥可以改善神經(jīng)血管化和局灶性腦缺血后的功能預(yù)后。因此，中樞胰島素作用與腦血管病的預(yù)后之間存在密切的聯(lián)系，對(duì)腦功能具有一定的保護(hù)作用。

在胰島素抵抗模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)中樞胰島素信號(hào)胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）/Akt介導(dǎo)的p53下調(diào)能夠減輕新生兒缺血缺氧后的神經(jīng)血管損傷，表明中樞胰島素信號(hào)在腦血管病發(fā)生神經(jīng)血管損傷的相關(guān)過(guò)程中起作用[4]。有實(shí)驗(yàn)研究證明胰島素作用通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)腦血管反應(yīng)性，中樞胰島素作用將增加腦血流灌注[27-28]。因此，中樞胰島素抵抗將可能導(dǎo)致腦血管功能障礙，這種變化將帶來(lái)進(jìn)一步的損傷，可能與腦血管病之間存在聯(lián)系。

Arvanitakis等[5]在一項(xiàng)基于社區(qū)的流行病學(xué)臨床病理研究中證明中樞胰島素抵抗程度與腦梗死等腦血管病有聯(lián)系。該研究通過(guò)記錄研究對(duì)象死后額葉中回皮質(zhì)組織中的IRS-1和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶等分子信號(hào)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)該區(qū)域內(nèi)中樞胰島素抵抗程度越高，腦梗死的發(fā)生率越高；體外刺激人類(lèi)死亡腦組織后，pT308Akt1的升高與更多的腦血管病有關(guān)；pS616IRS1免疫標(biāo)記水平越高，胰島素抵抗程度越嚴(yán)重，與包括嚴(yán)重梗死和微梗死在內(nèi)的腦梗死等腦血管病有關(guān)；與非糖尿病患者相比，糖尿病患者存在程度更嚴(yán)重的中樞胰島素抵抗[5]。由于糖尿病與腦血管病發(fā)生相關(guān)[29-30]，由此可推測(cè)中樞胰島素抵抗可能是導(dǎo)致腦血管病的原因之一。

除此之外，鑒于中樞胰島素的作用，有研究認(rèn)為血管性認(rèn)知功能障礙與中樞胰島素抵抗之間的關(guān)系值得更進(jìn)一步的研究[31]。

綜上所述，目前研究證明中樞胰島素具有保護(hù)神經(jīng)血管功能的作用，中樞胰島素抵抗的存在將影響該作用的實(shí)現(xiàn)，并與腦梗死、血管性認(rèn)知功能障礙等腦血管病的發(fā)生有密切的關(guān)系。現(xiàn)有的研究大多圍繞外周胰島素抵抗開(kāi)展，與中樞胰島素抵抗相關(guān)的較少。中樞胰島素抵抗與腦血管病之間的具體聯(lián)系仍有待探索，明確其潛在的病理生理機(jī)制將有助于解決與中樞胰島素抵抗相關(guān)的腦血管病的臨床問(wèn)題。

4 中樞胰島素抵抗的評(píng)估方法

中樞胰島素抵抗的發(fā)展將導(dǎo)致許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，因此，能夠在具有發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病危險(xiǎn)因素的人群中進(jìn)行中樞胰島素抵抗程度的評(píng)估，將有助于提前對(duì)其進(jìn)行干預(yù)、減慢疾病的進(jìn)程、防止疾病發(fā)生發(fā)展。但在目前的研究中，評(píng)估中樞胰島素抵抗的方法有限。常用評(píng)價(jià)方法如下所述。

4.1 高胰島素-正葡萄糖鉗夾結(jié)合影像技術(shù)在外周，高胰島素-正葡萄糖鉗夾是評(píng)估胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”，該方法以恒定的速率靜脈輸注胰島素的同時(shí)，以可變速率輸入葡萄糖來(lái)維持正常血糖。葡萄糖輸注速率越高，胰島素敏感性越高。高胰島素-正葡萄糖鉗夾增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胰島素的濃度，將其與MRI、腦電圖和腦磁圖等技術(shù)相結(jié)合，可以檢測(cè)胰島素對(duì)大腦的影響以及大腦和外周胰島素敏感性的關(guān)系[6，12，31-32]。

4.2 絲氨酸磷酸化與總磷酸化胰島素受體底物比率 在分子水平上，絲氨酸磷酸化胰島素受體底物與總磷酸化胰島素受體底物的比率可作為大腦或外周組織中胰島素抵抗的標(biāo)志物，該比率越大表明胰島素抵抗程度越嚴(yán)重。將該比率與胰島素對(duì)腦組織的體外刺激一起應(yīng)用，可顯示阿爾茨海默病患者的中樞胰島素抵抗[31]。

4.3 經(jīng)鼻給藥 經(jīng)鼻輸注胰島素后未能引起神經(jīng)的影像學(xué)變化或神經(jīng)生理反應(yīng)被認(rèn)為是產(chǎn)生中樞胰島素抵抗的證據(jù)。經(jīng)鼻給藥法將胰島素以鼻噴霧的形式給藥，胰島素進(jìn)入鼻黏膜后經(jīng)嗅覺(jué)器官和三叉神經(jīng)通路繞過(guò)血腦屏障被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。經(jīng)鼻給藥的實(shí)驗(yàn)中，只有少量胰島素被吸收入循環(huán)，從而將外周胰島素的增加降低到最小。該方法可以選擇性地評(píng)估胰島素的中樞刺激對(duì)大腦的激活與抑制以及對(duì)外周代謝的影響[31]。

4.4 測(cè)定神經(jīng)源性血漿外泌體中胰島素受體底物-1的水平及其磷酸化狀態(tài) IRS-1/-2的磷酸化模式調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性、受體結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)能力。IRS-1/-2的部分酪氨酸殘基的磷酸化促進(jìn)信號(hào)功能，而酪氨酸的去磷酸化和（或）一些絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化是導(dǎo)致IRS-1/-2從胰島素受體解離并減少胰島素信號(hào)的生理機(jī)制。因此，IRS-1/-2中酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化失調(diào)可能導(dǎo)致胰島素抵抗的病理狀態(tài)。神經(jīng)源性血漿外泌體通過(guò)與抗神經(jīng)細(xì)胞黏附分子-1或抗神經(jīng)細(xì)胞黏附分子L1抗體結(jié)合而被吸收分離，并已成為可量化的阿爾茨海默病致病蛋白的來(lái)源。目前已有研究通過(guò)檢測(cè)阿爾茨海默病患者血漿外泌體中IRS-1的水平及其磷酸化狀態(tài)來(lái)評(píng)估其中樞胰島素抵抗[33]。

目前與中樞胰島素抵抗相關(guān)的研究重點(diǎn)大多數(shù)落在2型糖尿病、肥胖癥或阿爾茨海默病等疾病上，普遍認(rèn)為中樞胰島素抵抗與神經(jīng)退行性變、記憶功能障礙和認(rèn)知障礙等有關(guān)。現(xiàn)在，研究發(fā)現(xiàn)中樞胰島素抵抗與腦血管病存在聯(lián)系，但相關(guān)研究數(shù)量較少，更深層次的機(jī)制還有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。探索中樞胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制、闡明其與腦血管病的關(guān)系將有助于為疾病的治療提供新的方向和靶點(diǎn)，解決更多的臨床問(wèn)題。