維生素D 缺乏風險預測模型研究進展

彭思意，魏 濤，李旭英，李金花，陳 勇

中南大學湘雅醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院/湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 410013

目前，維生素D 缺乏的全球現(xiàn)患病率高達40%～90%[1-3]，已經成為全球性的公共衛(wèi)生問題，在各年齡段人群中均可發(fā)生[4]。維持足夠的維生素D 水平對于預防佝僂病、骨軟化癥、骨質疏松癥和骨折非常重要[5]，而維生素D 缺乏也與糖尿病、癌癥、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染和認知功能低下密切相關[6-10]。血清中25-羥維生素D[25(OH)D]的濃度是臨床公認的衡量維生素D 水平的最佳指標，然而目前對維生素D缺乏的診斷標準仍存在一定的爭議，有學者認為人體25(OH)D 最佳水平需達到75 nmol/L，而有學者認為25(OH)D 達到50 nmol/L 水平對于大多數(shù)人來說已經足夠，＜50 nmol/L 為維生素D 不足，＜25 nmol/L 表明維生素D 嚴重缺乏，將會引起嚴重后果，需立即進行臨床干預[11-12]。隨著人們健康意識的提高，近年來，澳大利亞維生素D 血液檢測的數(shù)量增加了100 倍,每年花費澳大利亞醫(yī)療保險約9 600 萬美元[13]，歐美國家也出現(xiàn)了相似的情況[14-15]。為了減少醫(yī)療資源不必要的消耗以及病人的經濟負擔，各國指南推薦維生素D 缺乏的管理以預防為主，血液檢測應針對有風險的人群進行[16-17]。維生素D 缺乏的風險預測模型作為評估和篩查維生素D 缺乏高風險人群的工具，可為臨床醫(yī)護人員提供快速確定一個人的維生素D 水平簡便的方法，也為促進臨床維生素D 規(guī)范性補充提供重要參考。

1 維生素D 缺乏的危險因素

此前，國內外多項研究已確定了多種與維生素D缺乏相關的危險因素，這些因素可為開發(fā)維生素D 缺乏或不足的預測模型提供參考。①人口統(tǒng)計學因素：包括年齡、體質指數(shù)（BMI）與種族。老年人以及BMI較高的人群維生素D 缺乏的風險較高[18-19]；有色人種如黑人因皮膚色素沉著，導致維生素D 的合成減少，從而增加維生素D 缺乏風險[20]。②居住環(huán)境：包括緯度、城市、季節(jié)，長時間居住在緯度較高的地區(qū)、居住在城市以及春冬季節(jié)等都可能因日光照射不足而導致維生素D 缺乏風險增加[21-23]。③生活方式：包括飲食、活動、吸煙、飲酒、日曬，堅持食用維生素D 含量較高食物如魚、蛋黃、魚肝油、牛奶等的人群，25(OH)D 水平顯著高于未食用人群[24-26]；長期處于室內或缺少室外活動而日照時長不足的人群均會造成維生素D 缺乏風險增加[18]；吸煙及過量飲酒被證明是維生素D 缺乏的危險因素之一[27-28]；使用防曬霜阻擋了紫外線，導致維生素D 合成水平下降，經常使用防曬產品的人群維生素D缺乏的風險相應增加[29]。④藥物因素：抗驚厥藥和糖皮質激素等可能影響骨轉換，導致骨密度下降，從而增加維生素D 缺乏的風險[18]。⑤心理因素：維生素D 與抑郁情緒存在相關性，兩者互為因果[30]。

2 維生素D 缺乏的風險預測模型

2.1 簡單的維生素D 缺乏風險預測模型 Tran 等[31]在雙盲隨機對照D-Health 臨床試驗項目中前瞻性收集了澳大利亞東部644 例60～84 歲老年人的相關資料，以25（OH）D＜25 nmol/L 和＜50 nmol/L 作為維生素D 缺乏的截斷值，采用單因素及多因素Logistic回歸分析篩選出7 個危險因素，分別為年齡增長、BMI升高、環(huán)境紫外線輻射水平降低、缺乏體力活動、戶外活動時間減少、維生素D 攝入量減少以及自我報告健康狀況不佳。該研究通過受試者工作特征曲線(ROC)分 析，＜25 nmol/L 組ROC 下 面 積（AUC）為0.82（0.77，0.87），＜50 nmol/L 組AUC 為0.73（0.69，0.77），Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗顯示模型擁有良好的區(qū)分度和一致性，且＜25 nmol/L 組的預測效果優(yōu)于＜50 nmol/L 組；當＜25 nmol/L 模型決策曲線的概率閾值在10%～20%時，靈敏度、特異度最優(yōu)，分別為0.74，0.73，陽性預測值為0.24，陰性預測值為0.96，提示在該區(qū)域內模型的臨床收益最理想。雖然該風險預測模型具有中等的靈敏度和特異性，但其陽性預測值較低，表明預測出發(fā)生維生素D 缺乏人群的可能性較低，可能與整體樣本中＜25 nmol/L 人群所占比例較低有關，但此研究僅進行模型內部驗證，其臨床適用性尚有待進一步驗證。

Lee 等[32]于2016 年建立了針對膝或髖關節(jié)置換手術病人維生素D 缺乏的風險預測工具，通過回顧性研究收集了227例行關節(jié)置換術病人的資料，以25（OH）D＜30 nmol/L 作為維生素D 缺乏的截斷值，采用Logistic回歸分析納入4 項危險因素，即環(huán)境中紫外線輻射（UVR）、上周的日照量、牛奶攝入量和西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評分，構建風險預測模型，該模型AUC 為0.76（0.65，0.87），同時決策曲線結果顯示，在概率閾值為0.1 時，風險評分模型的凈獲益最高，靈敏度為68%，特異度為69%，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度顯示模型擬合度良好。該模型是國內首個維生素D 缺乏預測模型，針對行關節(jié)置換術病人制定，該模型為預測病人術前維生素D 缺乏發(fā)生風險提供參考，但研究未進行內部及外部臨床驗證，其臨床適用性如何尚有待進一步探討。

2.2 維生素D 缺乏風險評分系統(tǒng) Sohl 等[33]報告了老年人（平均年齡76 歲）維生素D 缺乏風險評分工具，采用前瞻性隊列研究方法，調查了1995 年—1996 年1 509 例荷蘭老年人的人口學資料（年齡、BMI 等）、行為學資料（如騎自行車、園藝、運動、步行、飲酒、吸煙情況等）、自我報告的健康狀況（是否有食欲、抑郁情緒、焦慮、活動受限、行走時疼痛、精神狀態(tài)）及藥物使用情況（補充維生素D 等），以25（OH）D ＜30 nmol/L 和＜50 nmol/L 作為維生素D 缺乏的截斷值，采用逆向選擇Logistic 回歸分析每個變量與維生素D 缺乏的關系，分別構建出2 個維生素D 缺乏風險評分系統(tǒng)。＜30 nmol/L 模 型 納 入 了10 個 風 險 因 素，＜50 nmol/L 模型納入了13 個風險因素，每個因素的回歸系數(shù)做整數(shù)化處理，賦予不同分值。＜30 nmol/L 模型總分為6～204 分，當維生素D 缺乏風險評分≥110 分時為高風險，靈敏度為61%，特異度為84%,AUC 為0.80；＜50 nmol/L 模型總分為8～97 分，當維生素D 缺乏風險評分≥58 分時為高風險，靈敏度為61%，特異度為82%，AUC 為0.78。因該研究中只有3.8%的研究對象維生素D 濃度＜30 nmol/L，因此只對＜50 nmol/L 模型進行了驗證。該模型首次將小型精神狀態(tài)檢查（是否記得年份/日期）納入風險評估中，為維生素D 缺乏風險預測模型的建立提供了新的參考，也為篩查與預防維生素D 缺乏提供了量化的風險評分工具。但該預測模型不能具體估計個體維生素D 缺乏的發(fā)生率，只能區(qū)分高低風險人群，存在一定的局限性。

2014 年，巴西學者Lopes 等[34]采用橫斷面研究方法調查了908 名圣保羅市≥65 歲社區(qū)居民的相關資料，以25（OH）D≤20 ng/mL（約50 nmol/L）作為維生素D 缺乏的判斷標準，將研究對象隨機分為訓練樣本（n=750）和測試樣本（n=158），采用多變量Logistic回歸分析確定維生素D 缺乏危險因素并建立風險評估模型，最終建立維生素D 缺乏風險指數(shù)=2.2×女性+2.6×糖尿病+5.2×冬季/春季。根據危險因素“有”“無”賦值為0 分或1 分，總分為0～10 分，通過測試樣本ROC 曲線分析，當風險評分≥3.7 分時為高風險，靈敏度為55.9%，特異度為72.3%，陽性預測值為74.3%，陰性預測值為53.4%，AUC 為0.685，68.5%的病人能夠被準確分組。該研究為臨床簡便、快速地篩查出維生素D 缺乏高危人群提供工具，但考慮到模型的實用性，作者將甲狀旁腺激素＞65 pg/mL 這一危險因素排除，然后根據OR 值對其他3 個因素進行賦值，使模型加權總分為10 分，但其賦值比例未見報道。

2016 年，法國學者Deschasaux 等[35]基于一項雙盲隨機對照試驗前瞻性收集了1 557 名法國成年人的相關資料，并用大型前瞻性營養(yǎng)調查項目NutriNet-Sante中的781 名受試者驗證模型。其對維生素D 缺乏的界定為25（OH）D≤20 ng/mL（約50 nmol/L），用多因素Logistic 回歸方程篩選出7 個風險因素，包括性別、肥胖程度、體力活動、居住緯度、季節(jié)、日照情況以及Fitzpatrick 皮膚分型。根據回歸方程中變量的OR 值構建評分系統(tǒng)，女性、BMI＜25 kg/m2、低體力活動、冬季、中等陽照以及Fitzpatrick 皮膚分型為Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ型評分為1.5 分，緯度≥48°N 和春季評分為2.0 分，肥胖（BMI≥30 kg/m2）和深秋評分為2.5 分，低日照評分為3.0 分，若為男性、BMI＜25 kg/m2、體力活動＞1 h、緯度＜48°N、夏季、高日照以及Fitzpatrick 皮膚分型為Ⅲ、Ⅳ型則評分為0 分?？偡?～14 分，風險評分＜7 分為低風險，7～8 分為中風險，≥9 分為高風險。采用ROC 評估預測模型的預測效能，模型構建組的AUC為0.70±0.01，靈敏度為67%，特異度為63%，陽性預測值為70%，陰性預測值為59%；驗證組的AUC 為0.67±0.02，靈敏度為61%，特異度為66%，陽性預測值為55%，陰性預測值為71%。該研究雖然樣本量較大，但模型驗證組顯示陽性預測值較低，表明預測出發(fā)生維生素D 缺乏人群的可能性較低，可能與驗證組大部分資料是由研究對象自我報告獲得，且關于陽光照射、Fitzpatrick 光照類型部分缺失有關，需進一步在前瞻性隊列研究中進行驗證，以證實其臨床實用性。

荷蘭Merlijn 等[36]于2018 年建立了針對老年婦女維生素D 缺乏的風險預測工具，研究以2 689 例研究對象作為模型構建組，以856 例研究對象作為模型驗證組，以25（OH）D＜30 nmol/L、＜40 nmol/L、＜50 nmol/L、＜60 nmol/L 作為維生素D 缺乏的截斷值，采用Logistic 回歸模型（向后法）分析每個變量與維生素D 缺乏之間的關系，構建出4 個不同程度的維生素D缺乏風險預測模型。4 個模型都包含的預測因素有年齡、BMI、維生素D 補充劑、復合維生素補充劑、補鈣、夏季戶外活動≥1 h/d、采血季節(jié)、使用助行器和吸煙，＜30 nmol/L、＜40 nmol/L 模型還包括了食用人造黃油和多脂魚這兩個預測因素。每個模型都根據預測因素的回歸系數(shù)做了整數(shù)化處理，賦予不同的分值，預測模型AUC 為0.72～0.77。＜30 nmol/L 模型AUC 最高，模型驗證組的AUC 為0.71～0.82。雖然該模型是基于大數(shù)據調查構建，結果的可推廣性較強，但＜30 nmol/L、＜40 nmol/L 模型顯示出較低的陽性預測值，表明預測出發(fā)生維生素D 缺乏人群的可能性較低，這可能與樣本量過大，25（OH）D＜30 nmol/L、＜40 nmol/L 陽性病例較少（分別占10%、35%）有關，且研究只針對有骨折高風險的女性群體，對健康的老年婦女臨床適用性如何，有待進一步研究。

2019 年，日 本 學 者Kuwabara 等[37]前 瞻 性 調 查 了649 名19～70 歲日本成年人維生素D 缺乏情況，收集了研究對象一般資料、身體疾病、用藥情況、生活及飲食習慣等信息，以血清25(OH)D 濃度＜20 ng/mL（約50 nmol/L）為結局指標，以其中434 名作為建模隊列，215 名進行驗證，采用逐步向后選擇多變量Logistic 回歸分析，構建出維生素D 缺乏預測模型。預測指標包括年齡（＜40 歲）、性別（女性）、抽血季節(jié)（秋冬）、運動習慣、曬黑×防曬霜、最近3 個月的日照量、攝入含高維生素D 的魚（每周＜2 次）7 個條目，每個條目以回歸系數(shù)乘以8 做整數(shù)化處理，賦予不同的分值。模型總分為0～54 分，通過ROC 曲線分析，在模型構建隊列和驗證隊列中，AUC 分別為0.78（0.74，0.82）和0.75（0.69，0.82）。當截斷值為31 分時，敏感性為61%，特異性為79%，陽性預測值和陰性預測值分別為81%和57%。擬合優(yōu)度檢驗表明模型擬合度良好。該研究充分收集了臨床數(shù)據，運用建模樣本構建了評估模型，其后又在驗證樣本中對模型的評估效能進行了評價和驗證，使評估結果的臨床指導意義加強。但樣本來源于日本人群，某些條目如高維生素D 魚類攝入是日本特色的飲食習慣，其在我國的適用性有待研究，未來需要擴大研究人群和樣本量，進一步驗證該模型的適用性和預測性能。

2.3 維生素D 缺乏個體化預測模型 2012 年，美國學者Bertrand 等[20]報告了一種基于血清25（OH）D 連續(xù)值計算平均值的預測模型，通過分析護士健康研究（NHS）、護士健康研究Ⅱ（NHSⅡ）和衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究（HPFS）這3 項前瞻性隊列研究4 487 名醫(yī)護志愿者的數(shù)據，采用多元線性回歸方法構建模型：25（OH）D=β0+β'X'，其中β0代表截距（NHS：22.69，NHSⅡ：35.78，HPFS：31.94），β'代表回歸系數(shù)，X'代表預測因子。獨立預測因子包括種族、居住地紫外線輻射量（僅適用于NHS 和HPFS）、膳食中維生素D 攝入量、維生素D 補充劑攝入量、BMI、體力活動、酒精攝入量（僅適用于NHS 和NHSⅡ）、絕經后激素使用（僅限于NHS）和抽血季節(jié)。該研究采用Spearman 相關系數(shù)評估25（OH）D 預測得分與25（OH）D 實際水平之間的一致性，并通過25（OH）D 預測得分和25（OH）D實際水平的五分位數(shù)對驗證樣本中的個體進行交叉分類，結果顯示NHS、NHS Ⅱ、HPFS 模型Spearman 相關系數(shù)分別為0.23（0.16，0.29），0.40（0.32，0.47），0.24（0.18，0.30），NHS、NHS Ⅱ、HPFS 模型對相同五分位數(shù)或相鄰五分位數(shù)的分類準確率分別為59.8%、66.5%、61.4%，模型具有中等的預測性能和一致性。該風險預測模型能夠個體化預測維生素D 缺乏發(fā)生率，但目前缺乏外部驗證結果的支持，其臨床適用性如何，有待進一步研究。

2.4 基于機器學習構建的維生素D 缺乏預測模型 2015 年，法國學者Annweiler 等[38]報道了一項應用人工神經網絡(artificial neural network，ANN) 構建維生素D 缺乏預測模型的研究。該研究基于法國里昂的健康檢查中心“Prévention des Chutes，Réseau 4”項目1 924 名65 歲及以上的社區(qū)志愿者的數(shù)據，隨機選取總樣本中70%（n=1 346）的志愿者作為訓練樣本用來構建模型，剩余30%（n=578）的志愿者作為測試樣本用來驗證模型。然后在23 個臨床變量中選擇不同的臨床變量組合作為輸入變量，以25（OH）D≤75 nmol/L、≤50 nmol/L 和≤25 nmol/L 為輸出變量構建多個人工神經網絡模型。最后發(fā)現(xiàn)以性別、年齡、BMI、每天用藥次數(shù)、使用抗骨質疏松藥物、使用精神活性藥物、戴眼鏡、使用助行器、悲傷情緒、害怕跌倒、跌倒史、認知障礙、營養(yǎng)不良、多伴隨疾病、脊椎骨折史、獨居這16個臨床變量構建出的人工神經網絡模型優(yōu)于其他模型。維生素D≤75 nmol/L、≤50 nmol/L、≤25 nmol/L模型的預測準確率分別為0.963，0.815，0.825，AUC 分別為0.938，0.867，0.835，一致性指數(shù)Cohen's Kappa 值分別為0.793，0.578，0.550。表明模型預測效能良好，但≤50 nmol/L、≤25 nmol/L 模型擬合優(yōu)度一般。人工神經網絡能有效克服線性模型的局限性，在復雜多變臨床數(shù)據中更好地挖掘其潛在規(guī)律，對維生素D 缺乏的預測和預防具有重要臨床指導意義。但目前尚未見該模型的外部臨床驗證，其臨床適用性如何，有待進一步研究。

3 維生素D 缺乏風險預測模型的比較分析

目前報道的預測模型中，僅有1 項為回顧性研究[32]，其余均為前瞻性研究[20,31,33-38]，獲取的相關資料較為全面，然而大部分生活方式預測因子（如缺乏體力活動）是通過研究對象自我報告獲得的，未經過特定的量表衡量，其證據水平有待考量。大多數(shù)研究采用Logistic 回歸進行危險因素的分析[31,33-37]，少數(shù)研究采用了線性回歸模型[20]、人工神經網絡模型[38]，其中有5 項研究[33-37]將預測因子轉換為簡單的分值。模型各有其優(yōu)缺點，僅法國Deschasaux 等[35]構建的模型進行了外部驗證，未檢索到研究比較不同預測模型的臨床效益或經濟效益，何種預測模型較好尚無統(tǒng)一意見。此外，各預測模型中維生素D 缺乏診斷標準并不一致，且大部分研究的對象局限于本土人群，這可能是這些預測模型未能在全球范圍中廣泛應用的原因之一。今后模型構建中還需考慮納入文化、宗教習俗和民族服裝風格等因素，提高維生素D 缺乏預測工具的全球適用性。

4 不足與建議

綜上所述，國外就各種風險因素構建的維生素D缺乏預測模型較早且多，而國內大部分相關研究則局限于對維生素D 缺乏危險因素的研究，預測模型的構建起步較晚。研究者應在大樣本、多中心研究基礎上進一步探究維生素D 缺乏的影響因素，在大數(shù)據的基礎上對國內外預測模型進行多人種、多地區(qū)的臨床驗證，優(yōu)化預測模型，并進一步實現(xiàn)預測模型的網絡化，以期為臨床醫(yī)護人員提供簡便、高效、智能的維生素D缺乏風險預測工具，有助于避免維生素D 缺乏低風險人群進行不必要的血液檢測，也為促進臨床維生素D規(guī)范性補充提供重要參考。