生物復(fù)合材料在糖尿病足潰瘍中的應(yīng)用

趙 喆，馬寶通

糖尿病足潰瘍是糖尿病常見(jiàn)的一種慢性嚴(yán)重的合并癥，是與糖尿病患者肢端神經(jīng)病變和周圍血管病變相關(guān)的一系列臨床足病。糖尿病足潰瘍是與延遲愈合和高截肢率相關(guān)的健康問(wèn)題，導(dǎo)致巨大的臨床和社會(huì)負(fù)擔(dān)。對(duì)糖尿病足潰瘍相關(guān)病理生理了解的進(jìn)步有利于藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展，可以更有針對(duì)性地促進(jìn)傷口的愈合。本文通過(guò)綜述糖尿病足潰瘍的病因病機(jī)以及多種類型傷口外用生物材料的發(fā)展，為臨床治療總結(jié)出更多選擇。

1 流行病學(xué)情況

慢性傷口是指不遵循正常愈合進(jìn)度而持續(xù)的傷口，通常持續(xù)3個(gè)月以上[1]。糖尿病足潰瘍是世界范圍內(nèi)非創(chuàng)傷性大肢體截肢最常見(jiàn)的原因，也是治療最昂貴的傷口類型。如今，已經(jīng)有3.82億人被診斷出患有糖尿病，其中25%的患者會(huì)患上足部潰瘍[2]。到2025年，預(yù)計(jì)將有超過(guò)5億人患有糖尿病，1.25億糖尿病患者會(huì)患上足部潰瘍，而2000萬(wàn)糖尿病患者將接受截肢術(shù)[3]。除了對(duì)患者個(gè)人的影響外，糖尿病足潰瘍也嚴(yán)重浪費(fèi)了醫(yī)療保健資金。由于所有這些原因，慢性糖尿病潰瘍已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

傷口按病程可分為2種不同的類型，急性傷口和慢性傷口。急性傷口包括外科傷口、創(chuàng)傷性傷口、燒傷等，愈合迅速。而慢性傷口包括壓迫性潰瘍、腿部潰瘍、糖尿病足潰瘍等，需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)治愈。正常的傷口愈合是通過(guò)一系列連續(xù)復(fù)雜的程序完成的，這些程序經(jīng)過(guò)止血、炎癥、增殖和重塑四個(gè)階段，而慢性傷口在到達(dá)愈合后期之前就停滯了。影響糖尿病傷口愈合的因素主要有：1)高血糖水平：傷口愈合率由于高血糖水平而顯著降低，因?yàn)樗柚範(fàn)I養(yǎng)和氧氣給細(xì)胞提供能量，阻止免疫系統(tǒng)有效運(yùn)轉(zhuǎn)，增加細(xì)胞內(nèi)的炎癥。2)神經(jīng)病變：糖尿病患者的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)都受損，因此糖尿病患者的感覺(jué)不足導(dǎo)致無(wú)法感受到外界的刺激，例如壓力、熱量等。3)血管病變：糖尿病改變了股動(dòng)脈和足部動(dòng)脈血運(yùn)的分布，這種微循環(huán)障礙發(fā)生在糖尿病的早期階段。因此，毛細(xì)血管的大小減小，基底膜僵硬，和小動(dòng)脈缺損。4)免疫系統(tǒng)受損：糖尿病也影響機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能。由于免疫系統(tǒng)的功能差，傷口愈合率變慢，因此感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 治療

3.1 慢性傷口的治療 目前有幾種治療糖尿病足潰瘍的常用方法。標(biāo)準(zhǔn)處理包括清創(chuàng)、改善血糖調(diào)節(jié)、感染控制、濕性敷料以幫助傷口愈合和重建血運(yùn)。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)處理療效不佳時(shí)，會(huì)采用一些較新的傷口處理方式。有報(bào)道重組血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β1）可促進(jìn)傷口愈合[4]。也有其他治療產(chǎn)品可減少基質(zhì)金屬蛋白酶的高水平[5]。也可以使用生物皮膚等，它們具有無(wú)細(xì)胞支架形式的皮膚結(jié)構(gòu)[6-7]。盡管提供多種不同的治療方案，許多患者的傷口仍無(wú)法治愈。

3.2 糖尿病傷口愈合的材料與策略 當(dāng)前為了加速傷口愈合過(guò)程，研究者們開(kāi)發(fā)了多種具有生物相容性的改良生物聚合物材料[8-9]。生物材料是可替代或補(bǔ)充人體組織器官功能的非藥物材料。這些物質(zhì)能夠保持與體液以及組織的長(zhǎng)時(shí)間接觸，而產(chǎn)生的不良影響可忽略不計(jì)。生物活性敷料和天然、合成或半合成聚合物也能夠幫助傷口康復(fù)。

3.2.1 水凝膠 水凝膠在藥物傳遞中具有潛在的應(yīng)用前景。它們具有生物相容性，其作為可生物降解的材料已經(jīng)用于細(xì)胞封裝、組織工程、傷口愈合等領(lǐng)域。Pietramaggiori等[10]開(kāi)發(fā)出從微藻衍生的聚N-乙?；咸前匪z，這種凝膠系統(tǒng)已被FDA批準(zhǔn)用于治療糖尿病足潰瘍。Wei等[11]設(shè)計(jì)含抗菌肽和富含血小板血漿的水凝膠，可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥加速膠原蛋白沉積和血管生成來(lái)顯著改善糖尿病小鼠感染中的傷口愈合。此外，該水凝膠對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌顯示出顯著的抗菌活性，抑制了促炎因子[腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6），增強(qiáng)了TGF-β1和VEGF的產(chǎn)生。水凝膠制劑的主要限制在于它們?cè)谶^(guò)度滲出的傷口中療效不佳，其吸收性不足使得其作為高度滲出傷口的治療選擇受到限制[12]。

3.2.2 支架系統(tǒng) 支架允許刺激各種信號(hào)分子的黏附、遷移和增殖，以及重塑和瘢痕形成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，支架可誘導(dǎo)糖尿病小鼠創(chuàng)面的血管新生、再上皮化和膠原沉積，并抑制炎癥反應(yīng)。Ghasemi-Mobarakeh等[13]報(bào)告了一種有益的聯(lián)合聚己內(nèi)酯/明膠納米纖維支架，承載硅酸鹽生物陶瓷顆粒用于糖尿病傷口愈合。這些制備的粒子通過(guò)共電紡絲過(guò)程在聚己內(nèi)酯/明膠納米纖維的內(nèi)核中良好的分布，同時(shí)具有緩慢釋放的作用。Karri等[14]制備了負(fù)載姜黃素的膠原藻酸鹽支架，在糖尿病鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，納米混合支架治療的傷口比對(duì)照組和安慰劑支架組的傷口顯著收縮。此外，獲得的結(jié)果還表明，納米支架組發(fā)生了完全的上皮化和明顯的肉芽組織形成，安慰劑支架組缺乏致密的膠原蛋白沉積，而對(duì)照組則有炎癥細(xì)胞存在。

3.2.3 原位注射水凝膠 有研究表示，制備海藻酸鈉和殼聚糖為基礎(chǔ)的可注射水凝膠并加載姜黃素，可延長(zhǎng)藥物釋放有助于傷口愈合。納米姜黃素能夠從所制備的水凝膠中緩慢浸出，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、膠原生成和毛細(xì)血管形成，所有這些都有利于糖尿病創(chuàng)面愈合[15]。在單獨(dú)的研究中，還制備了由自由基聚合開(kāi)發(fā)的原位成形注射系統(tǒng)，并評(píng)價(jià)了創(chuàng)面愈合能力。這種多功能可注射水凝膠系統(tǒng)通過(guò)抑制炎癥、使上皮再上皮化以及促進(jìn)血管生成顯示出促進(jìn)糖尿病潰瘍愈合的特性[16]。

3.2.4 透明質(zhì)酸（HA） 透明質(zhì)酸是非常親水的生物材料，廣泛分布于神經(jīng)組織、滑液、上皮和結(jié)締組織[17]。它具有較高的吸水性、保水性和潤(rùn)滑性，并對(duì)各種細(xì)胞功能，例如粘附、增殖和遷移有影響。傷口愈合的重要組成部分與HA相互作用。Chen等[18]報(bào)道了透明質(zhì)酸-聚維酮-碘化合物在糖尿病創(chuàng)面愈合中的主導(dǎo)作用。結(jié)果表明，與低分子量的含碘的對(duì)應(yīng)物相比，高分子量的透明質(zhì)酸與聚維酮-碘的結(jié)合提高了傷口的愈合潛力。組織學(xué)顯示，與對(duì)照組相比，高分子量透明質(zhì)酸加聚維酮-碘組的新生血管明顯增加，炎癥反應(yīng)得到抑制。免疫組化染色顯示Ki67，脯氨酰4-羥化酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)顯著增加。Hsu等[19]開(kāi)發(fā)的透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的水凝膠也顯示出增強(qiáng)糖尿病傷口愈合的能力，但還缺乏大量長(zhǎng)期的臨床病例觀察。

3.2.5 海藻酸及其鹽類 海藻酸或海藻膠是陰離子多糖，廣泛分布于海藻細(xì)胞壁[20]。當(dāng)細(xì)胞被封裝在藻酸鹽珠中時(shí)，藻酸鹽具有增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的特性。藻酸鹽顯示止血特性，因此可以以水凝膠或海綿的形式用于治療傷口。藻酸鈣具有增強(qiáng)某些細(xì)胞增殖和黏附活性的能力。已知藻酸鹽具有強(qiáng)大的親水性，可以保持其重量20倍以上的體液和水分。Rezvanian等[21]用載有辛伐他汀的藻酸鹽-果膠水凝膠敷料治療糖尿病鼠傷口，在治療第21天傷口愈合率為99%，且沒(méi)有任何不利的全身性反應(yīng)。組織學(xué)分析定性顯示可增強(qiáng)上皮再生和膠原沉積。

3.2.6 殼聚糖 殼聚糖是天然來(lái)源的甲殼素共聚物，它是真菌細(xì)胞壁外骨骼中最豐富的組分[22]，殼聚糖可以以不同的形式被工程化。含殼聚糖復(fù)合材料的神經(jīng)肽和神經(jīng)降壓素-殼聚糖復(fù)合材料與含簡(jiǎn)單殼聚糖衍生物的材料相比，在糖尿病創(chuàng)面愈合中具有很更好的效果。Liang等[23]將銀納米顆粒裝載于殼聚糖凍干海綿上，結(jié)果顯示這種復(fù)合材料使目標(biāo)傷口愈合顯著改善。Lee等[24]制備共載銀納米粒和生長(zhǎng)因子的殼聚糖復(fù)合水凝膠治療鼠糖尿病傷口，傷口愈合效果顯著增強(qiáng)，并且在第14天達(dá)到97%的傷口閉合程度，高于另兩個(gè)對(duì)照組（7.4%）和（18.9%）。組織學(xué)分析證實(shí)，經(jīng)復(fù)合水凝膠處理的傷口表現(xiàn)出徹底的上皮再生，充分的膠原蛋白沉積和加速的膠原蛋白成熟。盡管在糖尿病傷口愈合中有潛在的應(yīng)用，但殼聚糖基敷料和殼聚糖支架仍存在生物穩(wěn)定性差、機(jī)械強(qiáng)度弱和半衰期短等問(wèn)題。

3.2.7 角蛋白 角蛋白存在于包括蹄、爪的角質(zhì)組織中以及脊椎動(dòng)物上皮。角蛋白具有可溶解性、結(jié)構(gòu)完整性、天然生物相容性、良好的生物活性和可控降解性，是一種完美的生物醫(yī)學(xué)聚合物。糖尿病患者角蛋白的治療潛力大[25]。Jull等[26]最近發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)敷料相比，羊毛衍生角蛋白敷料在控制糖尿病傷口愈合方面非常有效。Chen等[27]采用改進(jìn)的方法制備葡萄糖觸發(fā)的原位形成角蛋白水凝膠，在糖尿病鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組相比促進(jìn)全層傷口愈合，組織學(xué)表現(xiàn)表明，此作用是通過(guò)促進(jìn)傷口中的血管生成而實(shí)現(xiàn)的。

3.2.8 纖維蛋白 纖維蛋白是通過(guò)特異性絲氨酸酶的作用從纖維蛋白原提取的蛋白凝血酶，纖維蛋白的主要作用是止血。纖維蛋白的結(jié)構(gòu)及其修飾功能在肥胖和糖尿病等復(fù)雜疾病的創(chuàng)面愈合中起著重要的作用[28]。這些特異性支架表現(xiàn)出組織的快速顆粒化、膠原沉積和上皮化。纖維蛋白膠與纖維蛋白原在一定濃度范圍內(nèi)的組合已被證明在控制糖尿病傷口愈合方面非常有效[29]。Losi等[30]等開(kāi)發(fā)出基于纖維蛋白摻有VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）納米粒支架，在糖尿病鼠（db/db）的傷口模型中，組織學(xué)分析顯示，與對(duì)照組相比，治療組誘導(dǎo)完全上皮再生，肉芽組織形成/成熟度和膠原蛋白沉積均增強(qiáng)。

3.2.9 絲膠蛋白 絲膠或絲膠蛋白又稱脫膠蛋白或絲蛋白，是從蠶繭中提取的。它也通過(guò)激活成纖維細(xì)胞增殖而促進(jìn)傷口愈合，并使膠原生成增加[31]。絲膠和蠶絲蛋白具有激活免疫應(yīng)答的能力,絲膠還被認(rèn)為具有輕度到中度的抗炎作用特性[32]。絲膠蛋白是一種天然的生物活性化合物，具有較強(qiáng)的抗菌和抗氧化潛力。在傷口愈合過(guò)程中，它促進(jìn)細(xì)胞增殖和附著的作用[33-34]。盡管對(duì)于糖尿病傷口愈合觀察到充分的積極結(jié)果，用于生物材料的高濃度絲膠蛋白已顯示出對(duì)人細(xì)胞的有毒性[35]。

3.2.10 明膠 明膠的主要來(lái)源是變性膠原。與膠原相比，明膠具有生物可降解性、生物相容性和非免疫原性。明膠在傷口愈合的止血階段發(fā)揮作用。新罕布什爾大學(xué)的研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)了含明膠的新型可注射水凝膠，在糖尿病傷口中具有顯著的愈合作用[36]。這種水凝膠的特殊結(jié)構(gòu)特性之一是高孔隙率，這允許周圍細(xì)胞向傷口遷移。該制劑的關(guān)鍵成分是明膠與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的共載，其可維持較長(zhǎng)時(shí)間的凝膠化釋放，進(jìn)而提高了愈合性能。雷霆等[37]開(kāi)發(fā)明膠/白芨膠－三七多孔材料，與凡士林組和空白組對(duì)照比較，治療組造模第3天、第7天，明膠/白芨膠－三七組的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、RSPO-3蛋白表達(dá)水平均明顯高于其他組，糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白表達(dá)水平明顯低于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2.11 果膠 果膠是一種可生物降解和生物相容的聚合物，廣泛應(yīng)用于靶向給藥、食品、組織工程和傷口愈合材料中?；瘜W(xué)修飾的柑橘果膠具有良好的抗血栓形成作用，可用于傷口護(hù)理。亞麻復(fù)合敷料，其中果膠和纖維素為主要成分，該輔料已被證明能夠促進(jìn)糖尿病足潰瘍快速愈合。還有研究顯示，在應(yīng)用亞麻復(fù)合敷料之前，19.6 cm2傷口的大小在12周內(nèi)沒(méi)有改變，而應(yīng)用此種敷料后，傷口大小分別降低到18 cm2、16.45 cm2和12.25 cm2。

4 結(jié)論

糖尿病患者慢性潰瘍是全球醫(yī)療系統(tǒng)的主要經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如果不能有效治療，會(huì)導(dǎo)致截肢、高死亡率等問(wèn)題。本文綜述了以新的生物材料為基礎(chǔ)的，通過(guò)刺激細(xì)胞遷移、血管生成、組織再上皮化或再生來(lái)改善傷口愈合的多種方法和材料。隨著對(duì)糖尿病傷口愈合主要機(jī)制更深入了解，新的生物材料或聚合物制劑的工業(yè)化也會(huì)不斷發(fā)展。這些新穎的更先進(jìn)的方法可以很好地增強(qiáng)個(gè)性化治療的建立，并且有助于糖尿病傷口治療策略的定制。