1H-MRS 評估慢性下腰痛患者腦代謝物的研究進展

霍 苗，詹松華，譚文莉

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放射科，上海 201203）

慢性下腰痛（chronic low back pain，CLBP）是指腰背部疼痛持續(xù)時間超過3 個月［1］，涉及骨骼和肌肉系統(tǒng)，具有持續(xù)時間長、易復(fù)發(fā)的特點。目前該病尚缺乏客觀、定量的診斷方法及便捷、有效的治療手段。CLBP 分為特異性CLBP 與非特異性CLBP，其中非特異性CLBP 占85%～90%，是一種無明確病因的腰痛綜合征，主要臨床表現(xiàn)為腰背部（肋緣和臀下皺襞之間）肌肉緊張或僵硬甚至劇烈疼痛，伴或不伴放射性下肢痛［2］。該病具有慢性疼痛的中樞屬性，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［3］。

1 MRS 基本原理

MRS 是非侵入性、無電離輻射、直觀定量測量大腦化學(xué)物質(zhì)濃度的MRI 技術(shù)，主要采集射頻脈沖激發(fā)原子核（如1H、31P、23Na、13C 和19F）后原子核弛豫過程中所產(chǎn)生的射頻信號。1H 由于其高磁敏感性和組織中天然豐度而被廣泛應(yīng)用于MRS 分析中，可檢測脂肪、氨基酸、酮體等代謝物質(zhì)。1H 與不同原子核形成不同的化學(xué)鍵，使不同氫原子周圍的化學(xué)環(huán)境不同，因而不同代謝物中氫原子進動頻率不同，產(chǎn)生共振峰的位置存在差異，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)位移（chemical shift，通常以×10-6為單位）。通過這種化學(xué)位移及共振作用對特定原子核及其化合物進行分析，能夠定量檢測活體組織生理或病理狀況下化學(xué)物質(zhì)的組成成分及其濃度。MRS 上某化合物波峰下的面積與其濃度成正比，將單個代謝物的濃度評估為絕對濃度或相對于其他分子（通常是肌酸）的相對濃度。另外，MRS 質(zhì)量控制十分關(guān)鍵，如增加場強、提高SNR、增強勻場效果等可提升MRS 的圖像質(zhì)量。目前CLBP 患者的MRS 檢查常用單體素1H-MRS 點分辨波譜（PRESS）脈沖序列，在特定區(qū)域放置ROI，獲得該ROI 神經(jīng)代謝物的頻譜圖。

目前，MRS 可檢測出腦內(nèi)化合物,包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、肌醇（MI）、谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）、γ-氨基丁酸（GABA）和葡萄糖等。在MRS 應(yīng)用早期，一些興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（如Glu、Gln 及GABA 等）化學(xué)位移范圍相對較窄，物質(zhì)間的波峰存在重疊，較難測量及分離其濃度。隨著MRI 設(shè)備性能的不斷提升，MRS 在臨床應(yīng)用中也更加廣泛，包括疾病診斷、療效跟蹤、藥物分析等，使這些神經(jīng)遞質(zhì)在隱匿性、功能性疾病中逐漸發(fā)揮作用［4］。

2 1H-MRS 在分析CLBP 神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物中的重要性

MRS 是近年發(fā)展起來的fMRI 技術(shù)，也是目前唯一無創(chuàng)檢測活體組織及生化代謝的影像學(xué)技術(shù)，能探測常規(guī)MRI 不能顯示的異常，主要用于評估神經(jīng)系統(tǒng)的生化信息［5］。1H-MRS 具有非侵入、靈敏及可重復(fù)定量分析等優(yōu)點，能詳細(xì)分析大腦組織常見的代謝物，如NAA、Cho、Cr 等，這些代謝物在病理生理學(xué)研究、臨床診斷及無創(chuàng)追蹤神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物中均具有重要意義。1H-MRS 在發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者診斷性生物標(biāo)志物方面具有巨大潛力，對CLBP 早期診斷、追蹤療效及評估預(yù)后具有獨特優(yōu)勢，可指導(dǎo)CLBP 患者個性化治療。1H-MRS 技術(shù)是對血氧水平依賴腦功能成像（BOLD fMRI）的補充研究，可進一步探索CLBP 患者腦組織神經(jīng)元功能變化的物質(zhì)基礎(chǔ)，建立腦功能與腦內(nèi)物質(zhì)代謝的聯(lián)系。另外，Ogon 等［6］研究發(fā)現(xiàn)腰部多裂肌肌內(nèi)脂質(zhì)濃度可能是CLBP 治療有效的預(yù)后指標(biāo)。

3 MRS 檢測CLBP 患者的相關(guān)腦區(qū)常見代謝物及意義

3.1 NAA NAA 主要存在于軸突和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，是神經(jīng)元特異性標(biāo)志物。各類致神經(jīng)元細(xì)胞破壞的疾病均可引起NAA 濃度降低［7］。通過分析NAA 濃度變化水平可預(yù)測神經(jīng)損傷程度，有助于CLBP 的早期診斷及療效評估。

Grachev 等［8］采用1H-MRS 對比9 例CLBP 患者和11 例健康志愿者的腦代謝水平，發(fā)現(xiàn)CLBP 患者內(nèi)側(cè)前額葉NAA 減少，而前扣帶回、丘腦NAA 濃度無差異。但Sharma 等［9］應(yīng)用1H-MRS 對比11 例CLBP 患者和11 例匹配的健康志愿者，發(fā)現(xiàn)CLBP患者初級體感皮質(zhì)的NAA 降低。此外，Gussew 等［10］通過1H-MRS 研究10 例非特異性CLBP 患者皮質(zhì)區(qū)域（前島葉、前扣帶回及丘腦）和匹配的健康志愿者，發(fā)現(xiàn)非特異性CLBP 患者前島葉和前扣帶回NAA降低。另外，Pattany 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后慢性神經(jīng)性疼痛患者的丘腦NAA 濃度與疼痛強度呈負(fù)相關(guān)，即NAA 濃度隨疼痛程度增加而降低。提示慢性疼痛（包括CLBP）伴隨NAA 濃度的降低，這可能歸因于神經(jīng)元損傷、壞死或功能障礙；當(dāng)抑制性神經(jīng)元功能障礙時，失去抑制性控制的神經(jīng)元可能會導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元的活動增加，并增加痛感。有研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷患者丘腦傳入神經(jīng)元阻滯，使丘腦自發(fā)神經(jīng)元活動及突發(fā)放電增加，從而導(dǎo)致慢性疼痛［12］。另外，CLBP 患者的NAA 濃度降低的另一原因可能是局部腦區(qū)能量代謝異常。O’Neill 等［13］研究表明，CLBP 患者內(nèi)側(cè)前額葉NAA 和大腦葡萄糖消耗同步發(fā)生異常變化。Grachev 等［8］也報道CLBP 患者前額葉皮質(zhì)NAA 和葡萄糖濃度降低。此外，有研究發(fā)現(xiàn)CLBP 患者對側(cè)丘腦NAA 濃度降低［14］，即單側(cè)CLBP 及坐骨神經(jīng)痛患者對側(cè)丘腦NAA 濃度降低。fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性軀體疼痛障礙患者表現(xiàn)為與丘腦相關(guān)的功能連接異常［15］，右側(cè)丘腦、左側(cè)尾狀核功能連接強度與疼痛程度呈負(fù)相關(guān)。這種改變可能是引起持續(xù)性軀體痛的原因之一。丘腦NAA 的變化被認(rèn)為是慢性疼痛的病理標(biāo)志，其濃度改變在慢性疼痛進展中起重要作用［16］，因此可根據(jù)丘腦NAA 濃度的降低間接評估慢性下腰痛。

總之，在臨床診斷CLBP 過程中，通過1H-MRS技術(shù)選擇合適的體素大小，分析內(nèi)側(cè)前額葉、初級體感皮質(zhì)、前島葉、前扣帶回及丘腦NAA 濃度降低及其程度可早期評估腰痛。目前，關(guān)于NAA 濃度的變化規(guī)律與性別、年齡、疼痛持續(xù)時間、治療效果關(guān)系的研究較少，尚需進一步研究探索。

3.2 Cho Cho 主要由磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿組成，是細(xì)胞膜組成的主要成分，參與細(xì)胞膜的合成和降解，是細(xì)胞膜更新的標(biāo)志物，主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。Cho 濃度的變化能在一定程度上反映局部組織代謝水平。

Sharma 等［9］研究顯示，CLBP 患者右側(cè)初級體感皮質(zhì)Cho 濃度降低，這可以解釋為較低濃度的Cho促使機體反應(yīng)性增加對周圍環(huán)境Cho 的攝取，增加細(xì)胞膜的構(gòu)建并維持細(xì)胞膜的完整性。Pfyffer 等［17］研究脊髓損傷后的神經(jīng)性疼痛患者，與脊髓損傷無痛患者對比發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性疼痛患者頸2～3 脊髓的tCho/MI 升高，其升高程度與痛感（如Pinprick 評分）呈正相關(guān)，這表明與無痛患者相比，神經(jīng)性疼痛患者有更高的細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換率。Jung 等［18］的研究納入43 例纖維肌痛患者（一種慢性中樞性疼痛性疾?。┖?6 例健康志愿者，與健康志愿者比較后發(fā)現(xiàn)纖維肌痛患者前島葉Cho 升高，且Cho 濃度升高與疼痛程度呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果表明，Cho 水平升高可能在細(xì)胞水平上反映了細(xì)胞膜增殖力及代謝率的提高，這可能是導(dǎo)致慢性疼痛的潛在分子機制。Didehdar 等［19］發(fā)現(xiàn)推拿治 療CLBP 患者5 周后疼痛緩解，丘腦、前島葉和初級體感皮質(zhì)區(qū)域的Cho 濃度顯著增加。這可能是由于推拿影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)并改變腦代謝產(chǎn)物，減輕了疼痛和功能障礙。

未來研究應(yīng)觀察干預(yù)后患者的MRS 代謝水平，從而為臨床判斷預(yù)后提供更有價值的診斷依據(jù)。

3.3 MI MI 主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中合成，被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及增生的標(biāo)志物。Gussew 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，CLBP 患者前扣帶回和丘腦的MI 濃度均降低。Sharma 等［9］也發(fā)現(xiàn)，CLBP 患者左右側(cè)初級體感皮質(zhì)中的MI 濃度均下降，但左側(cè)下降幅度較小。另外，左右兩側(cè)初級體感皮質(zhì)中MI 濃度之間呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)一側(cè)代謝物濃度較低時，另一側(cè)將保持較高的濃度，這說明在初級體感皮質(zhì)中MI 濃度呈動態(tài)變化，這可能與疼痛的持久性有關(guān)。然而在早期研究中Pattany 等［11］發(fā)現(xiàn)慢性神經(jīng)性疼痛的患者丘腦MI 濃度顯著升高。Voevodskaya 等［20］研究阿爾茨海默病患者，發(fā)現(xiàn)后扣帶回皮質(zhì)的MI/Cr 和NAA/MI 濃度變化與腦β 淀粉樣蛋白的病理相關(guān)，認(rèn)為NAA/MI 可預(yù)測未來認(rèn)知能力下降的速度，證明了腦MI 是淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的潛在病理標(biāo)志物。盡管目前尚不清楚MI 改變對阿爾茨海默病病理機制的確切作用，但這可能對從腦代謝上恢復(fù)阿爾茨海默病患者認(rèn)知的潛力至關(guān)重要。

上述研究結(jié)果表明，CLBP 及其他疾病的不同腦區(qū)MI 濃度變化均不一致。在前扣帶回、丘腦、初級體感皮質(zhì)中MI 濃度降低，可能與CLBP 引起的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞破壞、丟失有關(guān)。而丘腦或前扣帶回中較高濃度的MI 可能由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生而活化。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活、增生、肥大（較高Cho 和MI 濃度）、破壞、丟失及其之間相互作用可能是慢性疼痛的分子機制。目前有關(guān)MI 的研究及應(yīng)用較少，未來應(yīng)結(jié)合多個腦區(qū)、多種疾病的研究為臨床診斷及治療和預(yù)后提供更加客觀的資料。

4 MRS 檢測CLBP 相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)水平及意義

腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如Glu）及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（如GABA）共同參與并介導(dǎo)腦功能活動，故腦功能改變以腦神經(jīng)遞質(zhì)變化為物質(zhì)基礎(chǔ)，CLBP 患者腦功能異?？赡苁怯上鄳?yīng)腦區(qū)代謝物異常所致。

4.1 Glu/Gln/Glu-Gln 復(fù)合體（Glx）一般研究中最常研究的化合物為Glx，其中Glu 約占80%［21］。Glu是大腦中最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)之一，除傳遞興奮性外，還參與記憶、認(rèn)知等情感活動，其向Gln 的轉(zhuǎn)化也是大腦能量代謝的重要過程［22］。大腦Glu 代謝水平的變化可能在CLBP 中樞機制的病理過程中起重要作用。

在慢性疼痛的動物模型中，已觀測到內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的Glu 減少。有學(xué)者提出，此模型疼痛急性期Glu 濃度最初表現(xiàn)為增加［23］，隨后從急性疼痛向慢性疼痛進展過程中其濃度逐漸降低，后期的臨床研究也證實這一規(guī)律。Archibald 等［24］應(yīng)用3.0 T1H-MRS觀察18 例健康志愿者（男9 例，女9 例）在急性熱痛刺激時前扣帶回中代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)健康志愿者在受到急性熱痛刺激時，前扣帶回中Glu 和Glx 的濃度瞬間增加，且女性Glu 濃度變化更大；表明Glx在針對急性應(yīng)激、代謝紊亂等突發(fā)情況時更新速率將加快，這從細(xì)胞水平體現(xiàn)了生物進化的自我保護功能。Mullins 等［25］也發(fā)現(xiàn)健康人受到急性痛覺刺激后，前扣帶回的Glx 水平升高與疼痛強度呈正相關(guān)。與上述急性熱痛刺激研究結(jié)果相反，Gussew 等［10］研究發(fā)現(xiàn)CLBP 患者前島葉、前扣帶回和丘腦中Glu 顯著降低。最近，Naylor 等［26］比較19 例慢性疼痛患者與19 例性別、年齡匹配的健康志愿者，發(fā)現(xiàn)慢性疼痛患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的Glu 濃度顯著降低，且內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的Glu 濃度與傷害回避評分呈顯著負(fù)相關(guān)，即內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的Glu 濃度越低，避免傷害總分越高，患者的悲觀、恐懼等消極情緒越嚴(yán)重，這可能是由于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)與認(rèn)知及情緒處理等有關(guān)。另外，與Gussew 等［10］研究結(jié)果相反，Grachev等［8］發(fā)現(xiàn)CLBP 患者的前扣帶回中Glu 無變化，這一矛盾的發(fā)現(xiàn)可能歸因于2 項研究之間的方法學(xué)差異，Gussew 等［10］研究了Glu 的絕對神經(jīng)化學(xué)濃度，而Grachev 等［8］則專注于Glu 與MI 比率的研究。

腦功能研究發(fā)現(xiàn)CLBP 患者前扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉的fMRI 活動明顯減少［27］，CLBP 患者在前扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉處對疼痛的反應(yīng)減弱。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)是一個涉及多項腦功能的區(qū)域，如疼痛調(diào)節(jié)和情緒評估，并自上而下地調(diào)節(jié)疼痛。目前研究認(rèn)為，CLBP 可能與其下行疼痛抑制系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。另外，Didehdar 等［19］發(fā)現(xiàn)推拿治療5 周后，CLBP 患者的疼痛和功能障礙嚴(yán)重程度明顯降低，且丘腦的Glx 濃度也顯著增加。丘腦中的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)可能是參與緩解慢性疼痛的神經(jīng)介質(zhì)。

上述研究表明，Glu 在急性或慢性疼痛中的代謝水平不同。谷氨酸鹽（Glu、Gln）濃度可根據(jù)疼痛的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間及治療效果而變化。大腦中Glu 水平的降低可能是CLBP 病理生理過程的關(guān)鍵機制。具體來講，CLBP 患者主要表現(xiàn)為前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、丘腦等腦區(qū)Glu 水平的降低，可理解為神經(jīng)元丟失和/或死亡，也可能與Glu-Gln 平衡紊亂、谷氨酸能神經(jīng)傳遞紊亂及功能障礙相關(guān)。而采用Glu的絕對值，觀察前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、丘腦等有助于發(fā)現(xiàn)這種變化。應(yīng)用MRS 檢測前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、丘腦等腦區(qū)Glu 水平的降低，可能有助于慢性疼痛性疾病的早期診斷及預(yù)防。同時，根據(jù)丘腦Glx 的代謝水平增加可判斷推拿治療CLBP的療效，且短期內(nèi)（＜5 周）手法干預(yù)是否有效改善功能，可提醒醫(yī)師及時更換治療方案等。另外，在治療過程中除了緩解和控制患者疼痛癥狀外，還應(yīng)考慮患者的認(rèn)知和情緒等精神情況［28］。

4.2 GABA GABA 是大腦最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，存在于GABA 能神經(jīng)元中。然而大腦中生理性GABA 濃度極低，且與其他高濃度代謝物（如Cr、NAA、Glx 等）波峰重疊，在常規(guī)MRI 序列中很難識別，因此需選擇一些特殊成像序列。Cleve 等［29］使用一種光譜編輯技術(shù)（mescher-garwood point resolved spectroscopy，MEGA-PRESS），首次量化了疼痛引起的神經(jīng)遞質(zhì)GABA+的濃度（GABA 的相對濃度）變化。即在急性熱痛刺激時，前扣帶回及枕葉皮質(zhì)的GABA+/tCr（總肌酸濃度）降低，這可能表明在疼痛過程中前扣帶回和枕葉皮質(zhì)抑制性活性的降低、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性反應(yīng)性增強，從而導(dǎo)致疼痛加劇。Thiaucourt 等［30］針刺健康女性，發(fā)現(xiàn)針刺感知的疼痛強度與后島葉GABA 水平呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果與慢性疼痛研究相吻合，慢性疼痛綜合征患者某些腦區(qū)（如前扣帶回）的GABA 濃度與疼痛強度呈負(fù)相關(guān)。Legarreta 等［31］研究患有慢性疼痛的退伍軍人，應(yīng)用3.0 T 單體素1H-MRS 的2D-J-PRESS 特殊序列，與健康人相比，退伍軍人經(jīng)歷慢性疼痛強度更大、頻率更高，這與前扣帶回中較低的GABA/Cr 比值有關(guān)，且疼痛強度與GABA/Cr 比值呈負(fù)相關(guān)，表明前扣帶回中GABA 的降低可能會增加疼痛強度及頻率。Reckziegel 等［32］采用3.0 T MRI，應(yīng)用優(yōu)化的PRESS序列研究20 例慢性疼痛性膝骨關(guān)節(jié)炎患者和19 例健康志愿者，發(fā)現(xiàn)患者的疼痛強度與GABA 濃度存在較強的相互作用，且在前扣帶回中GABA 濃度與疼痛嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，表明慢性疼痛的發(fā)生與GABA 濃度變化有關(guān)。

Glx 與GABA 濃度的異常變化對慢性疼痛具有調(diào)控作用。興奮-抑制系統(tǒng)平衡紊亂可能參與疼痛的發(fā)生，GABA 濃度降低即神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用減弱，則興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性反應(yīng)性增強，可能導(dǎo)致疼痛加劇。GABA 能抑制作用的紊亂可能是不良刺激敏銳度增強的基礎(chǔ)，而不良刺激可能是導(dǎo)致疼痛加劇及長期存在的潛在機制。相對其他腦內(nèi)代謝物而言，GABA 濃度檢測尚有一定難度，應(yīng)使用特異性抑制大分子信號的GABA 編輯技術(shù)（如MM-suppGABA）發(fā)現(xiàn)前扣帶回中GABA+水平的降低并結(jié)合其他腦區(qū)代謝物變化水平可早期診斷CLBP。

5 小結(jié)與展望

MRS 提供了CLBP 患者腦代謝物濃度的信息，是監(jiān)測疾病引起的代謝變化及跟蹤療效的先進技術(shù)。CLBP 患者主要表現(xiàn)為NAA 和Glx 濃度降低、Cho 和MI 濃度升高，存在變化的腦區(qū)主要位于內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回、初級體感皮質(zhì)及丘腦。上述實驗均存在一定局限性，如樣本量較小、多分析治療前代謝物變化，以及受CLBP 患者性別、年齡、ROI 位置及是否接受治療等因素的影響，尚無法確定腦內(nèi)代謝物變化與CLBP 疼痛程度、治療效果及預(yù)后的相關(guān)性。目前，CLBP 的中樞機制仍不清楚，可能與“生物—心理—社會”模式相關(guān)，未來的研究應(yīng)結(jié)合CLBP患者干預(yù)前后的狀態(tài)，通過試驗設(shè)計規(guī)避不同時期、干預(yù)方法等差異，并結(jié)合fMRI、腰肌脂肪代謝等探索腦功能與腦代謝之間的關(guān)系，以期獲得早期診斷、追蹤療效、判斷預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶標(biāo)。