MRI 在非酒精性脂肪性肝病定量評估中的應(yīng)用進(jìn)展

張玉峰，劉 冬，王希明

（1.上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院放射科，上海 201908；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，江蘇 蘇州 215006）

隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為我國乃至全球慢性肝病的首要病因，全世界約10 億人患此?。?］。NAFLD 包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化［2］，是一種是以甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)過度積累為病理基礎(chǔ)的慢性肝病。病理學(xué)上，當(dāng)肝內(nèi)脂肪含量超過其濕重的5%時稱為肝臟脂肪變性。引起肝臟脂肪變性的疾病很多，如病毒性肝炎、遺傳性脂肪營養(yǎng)不良、過量飲酒或脂肪性藥物的使用等［3］。長期過多的脂肪堆積會引起肝細(xì)胞損傷，增加肝臟出現(xiàn)炎癥、纖維化的風(fēng)險，進(jìn)而形成肝硬化［4］，最終引起肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌［5］。此外，NAFLD還是心血管事件和糖尿病發(fā)生的獨立危險因素［6-7］。因此，肝脂肪變性的早期識別對預(yù)防肝臟疾病的進(jìn)展及相關(guān)并發(fā)癥有重要的臨床意義。

目前，NAFLD 主要的定量檢測方法包括MRI 技術(shù)及非MRI 技術(shù)。非MRI 技術(shù)主要有肝組織活檢、腹部超聲及CT 檢查，其中肝組織活檢是定量檢測脂肪變性的金標(biāo)準(zhǔn)，但穿刺活檢屬侵入性檢查，且存在取樣誤差。CT 檢查存在電離輻射，臨床應(yīng)用有一定限制；此外，當(dāng)肝臟脂肪含量較低時，CT 受密度分辨力限制，精確度較低［8］。超聲定量檢測技術(shù)的敏感度和準(zhǔn)確率不高，無法準(zhǔn)確定量。MRI 技術(shù)主要有傳統(tǒng)MRI、MRS 及基于MRI 化學(xué)位移成像（chemical shift encoded MRI，CSE-MRI）的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（proton density fat fraction，PDFF）圖［9］。MRI 具有準(zhǔn)確率高、穩(wěn)定性好、可重復(fù)檢查等優(yōu)勢［10］，可多參數(shù)成像，通過檢測水和脂肪中質(zhì)子的信號強(qiáng)度來量化肝臟內(nèi)脂肪含量［11］。目前，肝臟脂肪變性的MRI 評估已經(jīng)從傳統(tǒng)的定性評估發(fā)展到準(zhǔn)確定量評估，從而更精確地測量肝內(nèi)脂肪含量［12］。如MRS 和CSE-MRI可對干擾因素進(jìn)行校正，得出PDFF（組織中脂肪質(zhì)子密度與總質(zhì)子密度的比值［13］），MRI-PDFF 的百分比（0～100%）與組織學(xué)上脂肪變性的分級密切相關(guān)［14］。此外，通過對穿刺活檢組織定量檢測與PDFF 進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PDFF 監(jiān)測結(jié)果與肝臟實際脂肪含量相近［15］。為了將PDFF 定量成像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化，提高其實用價值，北美放射學(xué)會還成立了PDFF 定量成像生物標(biāo)志物聯(lián)盟（Quantitative Imaging Biomarkers Alliance，QIBA）。筆者主要就MRI 技術(shù)在肝臟脂肪定量評估中的現(xiàn)狀和最新進(jìn)展綜述如下。

1 傳統(tǒng)MRI

傳統(tǒng)MRI 技術(shù)使用常規(guī)FSE 序列掃描，得出T1WI 或T2WI，根據(jù)圖像中肝組織信號強(qiáng)度異常升高對肝臟脂肪變性進(jìn)行主觀評估，但無法定量評價脂肪含量，診斷輕度脂肪，對場強(qiáng)和磁場勻度要求不高，但特異度低，對脂肪的定量分析結(jié)果可靠性較低［16］。頻率選擇飽和法獲得的脂肪分?jǐn)?shù)與組織活檢得到的脂肪含量相關(guān)系數(shù)為0.93［17］，可用于脂肪定量評價，但受磁場均勻度及強(qiáng)度影響較大，肝敏感度差。脂肪抑制技術(shù)主要包括STIR 和頻率選擇飽和法，可將脂肪抑制前后的圖像進(jìn)行比較，從而計算出脂肪分?jǐn)?shù)，即脂肪信號強(qiáng)度在組織中的占比。STIR 序列能獲得良好的脂肪抑制效果，結(jié)果高度依賴磁場均勻性。

同/反相位成像是臨床上常用的肝臟脂肪變性的評價方法，與超聲、CT 相比更敏感且無輻射。MRI 信號的主要來源是水和脂肪，由于水和脂肪中氫質(zhì)子周邊的電子云（具有拮抗主磁場的作用）厚度不同，而導(dǎo)致處于2 種不同分子環(huán)境中的氫質(zhì)子所感受的磁場強(qiáng)度產(chǎn)生輕微差別，這就是化學(xué)位移。氫質(zhì)子在水中的進(jìn)動頻率比在脂肪中快3.5×10-6（150 Hz/T），根據(jù)拉莫爾方程可計算在不同場強(qiáng)下水、脂的同/反相位成像時間。同相位相當(dāng)于水與脂信號相加，而反相位相當(dāng)于水與脂信號相減。通過對比同/反相位圖像信號強(qiáng)度的改變，直觀判斷有無脂肪的存在。因為肝臟PDFF 大于50%較少見，因此在0～50%內(nèi)，同/反相位成像可對脂肪肝進(jìn)行主觀評價。但當(dāng)肝脂肪變性伴鐵沉積或存在明顯纖維化時，會導(dǎo)致組織的T2*衰減明顯加快，同/反相位成像TE 時間的差別引起信號明顯衰減，無法通過同/反相位信號差別來明確肝內(nèi)脂肪變性的程度。

2 MRS

MRS 可無創(chuàng)、定量檢測肝臟脂肪變性，其用于肝脂肪的定量檢測已被廣泛認(rèn)可［18］。MRS 測量肝脂肪含量的準(zhǔn)確率、可重復(fù)性均較高，對肝脂肪變性的診斷最接近肝臟病理活檢［19］。MRS 結(jié)合PDFF 能分辨出1%的脂肪變化，對脂肪含量的微小變化比組織活檢更敏感，可準(zhǔn)確診斷輕度的肝臟脂肪變性［20］。楊逸銘等［21］研究認(rèn)為，對輕、中度脂肪肝，3.0 MRI-PDFF較同/反相位成像具有更高的敏感度。1H-MRS 不受肝硬化、鐵沉積、高脂飲食等影響，能精準(zhǔn)檢測活體肝臟組織的代謝及病理生理變化，可作為NAFLD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［22］。在一項以肝組織活檢病理學(xué)為對照標(biāo)準(zhǔn)的Meta 分析中，MRS 在不同的臨界值（0～33%）中平均診斷敏感度為73%～89%，平均特異度92%～96%［23］。MRS 最常用的方法是點分辨波譜分析（使用1 個90°脈沖和2 個重聚的180°脈沖獲得自旋回波）和激勵回波采集模式（連續(xù)使用3 個互相垂直的90°脈沖獲得1 個回波），前者SNR 更高，而后者受J-耦合影響較小，常作為首選方法。MRS 也存在一些限制：MRS 是單體素檢測，屏氣程度、所選擇體素的位置及不均勻肝臟脂肪變性都會產(chǎn)生采樣誤差，引起結(jié)果偏倚，特別是在反復(fù)測試時，很難將體素放置在相同位置，易對縱向研究結(jié)果產(chǎn)生不利影響。此外，MRS 操作復(fù)雜，且受操作者主觀觀察和設(shè)備性能的限制，因此僅適用于流行病學(xué)和小范圍科研項目觀察性研究，或作為MRI-PDFF、受控衰減參數(shù)等肝脂肪定量檢測的參考指標(biāo)，無法在臨床中成為常規(guī)的脂肪定量檢測方法［24］。

3 CSE-MRI

CSE-MRI 通過在信號激發(fā)后采樣2 次以上的梯度回波，將MRI 信號分為水和脂肪信號。商業(yè)化的序列主要有GE 的IDEAL-IQ、Philips 的mDixon 序列及Siemens 的Live Lab 序列。CSE-MRI 已得到美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)，主要MRI 供應(yīng)商的設(shè)備均可用此技術(shù)進(jìn)行組織脂肪含量的定量檢查。與MRS 復(fù)雜的后處理相比，CSE-MRI 可自動、實時地進(jìn)行圖像重建從而獲得所需結(jié)果。CSE-MRI 使用混雜校正R2*（R2*=1/T2*）能同時估計肝臟脂肪和鐵的含量。從CSE-MRI 數(shù)據(jù)采集中重建出R2* 圖及PDFF 圖。R2* 是鐵濃度的定量生物標(biāo)志物，在伴NAFLD 和鐵過載患者中具有重要臨床意義。病毒性肝炎、肝細(xì)胞癌、含鐵血黃素沉著和血色素沉著病也可同時出現(xiàn)肝臟脂肪和鐵沉積，因此對脂肪肝伴肝臟鐵沉積患者的診斷非常重要［25］。

4 基于CSE-MRI 的PDFF

定量CSE-MRI 的方法解決了T1弛豫誤差、T2*衰減、脂質(zhì)光譜多峰性、噪聲、J-耦合效應(yīng)、渦電流及磁場差異等的干擾因素，從而獲得準(zhǔn)確的PDFF。

MRI-PDFF 參數(shù)化分析利用了最新的三維容積掃描技術(shù)，克服了MRS 的采樣誤差缺陷，具有掃描時間短、無需行繁瑣后處理等優(yōu)點，在臨床上可操作性更強(qiáng)，能為臨床試驗和患者護(hù)理提供準(zhǔn)確的量化指標(biāo)［26］。目前，尚無從整個肝臟掃描圖像獲得一個總定量PDFF 方法的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般建議在肝臟有代表性的位置放置多個大的ROI，避免大血管、膽管和肝臟病變。Campo 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，使用4-ROI（內(nèi)側(cè)、外側(cè)、前、后，4 分段）或9-ROI（Couinaud 分段，9 分段）對患者內(nèi)部和患者之間的影響差異最小。自動全肝分割可能是一種最佳的方法，許多研究團(tuán)隊都采用自動PDFF 分析進(jìn)行肝臟分割［28］。測量全肝PDFF 對縱向研究患者間一致性很高，且9-ROI 測量僅略低于27-ROI（27 分段）［29］。最新研究表明，ROI和基于細(xì)分的PDFF 分析應(yīng)使用中位數(shù)，而非均值估計來量化PDFF，用ROI 測量平均PDFF 值時，不對稱噪聲統(tǒng)計可導(dǎo)致SNR 的偏差［30］。在最近的Meta分析中，與組織活檢或腹部超聲相比，MRI-PDFF 線性度良好（r2=0.96），偏差（0.13%）較小，且其在掃描平臺、制造商和場強(qiáng)度之間的精確度高（重復(fù)性和重復(fù)性系數(shù)為4.1%和2.9%）［12］，這些均是PDFF 廣泛應(yīng)用于脂肪量化標(biāo)準(zhǔn)的重要因素。此外，使用定量生物標(biāo)志物，可通過閾值來判斷疾病是否存在及嚴(yán)重程度，從而作出臨床診斷。

5 MRI-PDFF 在臨床中的應(yīng)用

MRI-PDFF 由于其準(zhǔn)確度和精密度高、后處理方便、時間有效、應(yīng)用廣泛等優(yōu)點，越來越被認(rèn)為是檢測和準(zhǔn)確定量肝脂肪含量的最佳方法［31］。大量數(shù)據(jù)證實，MRI-PDFF 與組織活檢、MRS 高度相關(guān)，并與甘油三酯存在正相關(guān)，敏感度和特異度均較高，能夠客觀、準(zhǔn)確地量化肝脂肪含量［32］。以肝臟活檢作為參考標(biāo)準(zhǔn)，MRI-PDFF 診斷脂肪變性（組織學(xué)等級1～3）AUC 為0.99［95%置信區(qū)間（95%CI）（0.98，1.00）］，敏感度96%，特異度100%，閾值-3.7%［33］。羅倩等［34］研究顯示，基于mDixon 技術(shù)的MRI-PDFF 對脂肪肝檢出率優(yōu)于超聲，可為NAFLD 的非創(chuàng)傷性診斷評估提供幫助。因NAFLD 的進(jìn)展與肝臟并發(fā)癥的風(fēng)險增加有關(guān)，需及早對非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行藥物干預(yù)治療?；顧z的侵襲性、取樣誤差和活檢樣本組織病理學(xué)評價的主觀性是藥物研發(fā)的主要障礙，目前尚無有效治療非酒精性脂肪肝炎的方法。MRI-PDFF 定量評估肝脂肪變性是臨床檢測NAFLD 動態(tài)變化的指標(biāo)之一。非酒精性脂肪肝炎臨床藥物試驗主要是利用藥物或其他干預(yù)措施，使肝臟脂肪增加或減少，并使用MRI-PDFF 在試驗前后對脂肪進(jìn)行定量檢測。有研究證明，MRI-PDFF 可代替肝活檢評估臨床治療效果，未來會越來越多地應(yīng)用于其他臨床試驗中［35］。MRI-PDFF 評估NAFLD 和非酒精性脂肪肝炎的治療效果，需長期研究來確定肝臟脂肪減少的程度，對減少肝臟及肝外并發(fā)癥的進(jìn)展和發(fā)生風(fēng)險非常重要。有文獻(xiàn)報道，當(dāng)PDFF 值降低約30%，NAFLD 活動評分則降低2 分［36］，但需進(jìn)一步驗證并確定有臨床意義的臨界值。在所有成像技術(shù)中，MRI-PDFF 因其實用性、較低的采樣誤差及在一次屏氣呼吸甚至自由呼吸的情況下可獲得整個肝臟的PDFF 值而成為臨床試驗的首選［37］。

6 總結(jié)與展望

肝臟脂肪變性并非是單純的良性病變，而是可進(jìn)展為非酒精性脂肪肝炎的獨立危險因素，并可導(dǎo)致多種并發(fā)癥。隨著NAFLD 患病率的增加和對疾病的深入研究，以及肝活檢的局限性，需要一種能客觀定性評估肝臟脂肪變性的無創(chuàng)成像方法。肝臟脂肪定量的MRI 技術(shù)逐漸由最初的T1WI、T2WI 定性評估發(fā)展到雙回波同/反相位成像的半定量方案，然后發(fā)展為精準(zhǔn)的MRS 及目前普遍認(rèn)可的基于CSE-MRI 技術(shù)的PDFF 圖，PDFF 圖也是最準(zhǔn)確無創(chuàng)的方法，可用于肝脂肪含量的早期識別和定量診斷。相信MRI-PDFF 未來將成為肝脂肪定量檢測的標(biāo)準(zhǔn)，在NAFLD 臨床診斷及治療藥物研發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。