從不同觀察指標(biāo)綜述中藥治療失眠癥的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

袁育紅

江蘇省南通大學(xué)附屬海門醫(yī)院 江蘇海門 226100

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，工作、學(xué)習(xí)的壓力不斷增加，發(fā)生失眠癥的人群大量增多[1]，因此失眠癥的治療面臨巨大的挑戰(zhàn)，失眠癥主要是患者對(duì)睡眠時(shí)間和（或）睡眠質(zhì)量不滿意，且影響日間功能[2]。治療失眠癥的方法很多，有非藥物治療和藥物治療，非藥物治療包括認(rèn)知行為療法[3]、運(yùn)動(dòng)療法[4]等，通過改善患者不良的身心狀態(tài)，從而提高睡眠質(zhì)量。西醫(yī)的治療主要包括苯二氮卓類受體激動(dòng)劑、褪黑色素受體激動(dòng)劑和具有催眠效果的抗抑郁藥等。中醫(yī)治療有中藥湯劑、針刺、推拿等方法，均有較好的療效，近年來運(yùn)用中醫(yī)藥治療失眠癥的研究較多，在臨床量表評(píng)分、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)神經(jīng)行為效應(yīng)及中樞神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)源性催眠物質(zhì)等方面均獲得較多的進(jìn)展，本文就運(yùn)用祖國醫(yī)學(xué)的中醫(yī)藥治療失眠癥就此總結(jié)歸納如下。

失眠癥心理量表評(píng)分情況及中醫(yī)治療作用

1 失眠癥心理量表評(píng)分情況

失眠癥主要是以睡眠障礙為主癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧铩睦怼鐣?huì)模式”，失眠癥勢(shì)必會(huì)影響生物、心理和社會(huì)文化等的變化，尤其要重視，目前抑郁和焦慮的發(fā)病率大幅度上升，相當(dāng)多的患者以“失眠”為主訴來就診，多伴有焦慮抑郁癥狀，影響失眠癥的治療效果。周守貴[5]等對(duì)肝郁化火型焦慮性失眠臨床觀察以SPIEGFL量表評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分，表明失眠與焦慮常常相互影響，焦慮癥狀越重，發(fā)生失眠的癥狀就越嚴(yán)重，失眠與焦慮呈正相關(guān)。孟憲慧等[6]研究中發(fā)現(xiàn)，廣泛性焦慮癥共病失眠者多。陳鐵光[7]等在失眠與焦慮抑郁的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，失眠與抑郁共病的患者中，其兩者的相關(guān)度為49.6%，失眠患者中存在焦慮癥狀的比例為56.2%，強(qiáng)調(diào)以失眠為主訴的患者中，應(yīng)同時(shí)重視其焦慮抑郁癥狀，以便診斷和及時(shí)治療。

2 中醫(yī)藥對(duì)失眠癥的焦慮抑郁因素有改善作用

中醫(yī)藥在治療失眠癥取得較好療效的同時(shí)，也能夠改善其焦慮抑郁的癥狀。陳貴友[8]等運(yùn)用中藥治療非器質(zhì)性失眠癥的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組采用中藥（法半夏、夏枯草、百合、蘇葉、生龍骨、生牡蠣、夜交藤、合歡皮、柴胡、茯苓、酸棗仁、炙遠(yuǎn)志、炙甘草）與對(duì)照組口服艾司唑侖比較，治療4周后觀察失眠患者的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）、抑郁自評(píng)量表（SDS）和焦慮自評(píng)量表（SAS），均有明顯降低，中藥觀察組總有效率為95.0%，對(duì)照組為75%，P＜0.05，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。李貞[9]運(yùn)用黃連阿膠湯治療陰虛火旺型失眠伴中輕度焦慮25例臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，觀察組運(yùn)用黃連阿膠湯加減，對(duì)照組口服艾司唑侖，兩組均能明顯改善患者的睡眠狀況和焦慮情況，隨訪兩組的臨床總有效率和SAS評(píng)分發(fā)現(xiàn)，觀察組效果更持久，遠(yuǎn)期療效好。劉衛(wèi)花[10]等觀察烏靈膠囊對(duì)輕度抑郁伴焦慮患者的臨床療效，與口服米氮平片比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為91.8%，高于對(duì)照組的81.08%，P＜0.05；治療4、8周后，SDS、SAS、PSQI評(píng)分均降低（P＜0.05）。徐陳[11]等運(yùn)用加味酸棗仁湯治療陰虛火旺型焦慮型失眠障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療組運(yùn)用加味酸棗仁湯，西醫(yī)治療組運(yùn)用勞拉西泮，治療4周后，觀察兩組的漢密爾頓焦慮量表評(píng)分和匹茲堡睡眠質(zhì)量評(píng)分，中醫(yī)治療組均優(yōu)于西醫(yī)治療組（P＜0.05）；中醫(yī)治療組總有效率為96.67%，西醫(yī)治療組總有效率為66.67%；中醫(yī)治療組總滿意度為93.33%，西醫(yī)治療組為66.67%。

中醫(yī)藥對(duì)失眠癥神經(jīng)行為學(xué)的影響

由于生活和工作中各種壓力或不愉快的事件，引發(fā)個(gè)體發(fā)生抑郁、焦慮、緊張等應(yīng)激反應(yīng)的時(shí)候，常會(huì)表現(xiàn)為失眠，易引起個(gè)體緊張興奮，又易引起個(gè)體疲勞乏力，又?；橐蚬Ｒ虼?，成功的失眠動(dòng)物模型顯示宏觀神經(jīng)行為學(xué)的異常。金翔[12]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥柴胡加龍骨牡蠣湯可通過抑制失眠大鼠氧化應(yīng)反應(yīng)，減弱腦神經(jīng)活躍度，提高睡眠質(zhì)量與記憶力，抑制MEK/ERK磷酸化激活的活化，從而改善模型大鼠的睡眠質(zhì)量。鄭竹宏[13]運(yùn)用HPLLC-ECD法檢測(cè)到大鼠腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)百合地黃湯可以降低大鼠皮層中DA含量，升高大鼠皮層，腦干和海馬組織中的5-HT的含量，由此可見通過調(diào)節(jié)大鼠腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平發(fā)揮作用。武錦春[14]使用動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁中的主要物質(zhì)斯皮諾素、阿魏酸等物質(zhì)可以作用于NE能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜安眠的作用。馬向峰[15]等用中藥丹梔逍遙散治療焦慮模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，通過神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)的改變，發(fā)現(xiàn)可以緩解大鼠的焦慮樣行為。劉海云等[16]發(fā)現(xiàn)失眠模型的大鼠運(yùn)用菟絲子提取物能顯著提高血清中5-HT含量，降低血清DA含量，從而明顯改善大鼠的學(xué)習(xí)能力。歐喜燕[17]等發(fā)現(xiàn)單用合歡花、酸棗仁提取物，配合應(yīng)用能改善抑郁性失眠動(dòng)物的空間探索及其自主活動(dòng)能力的提高，顯著改善失眠動(dòng)物抑郁性失眠的癥狀。龍清華[18]等運(yùn)用三草安神方和西藥組對(duì)抑郁癥失眠模型大鼠的定位航行實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大鼠找到平臺(tái)所耗時(shí)間和游泳總路程都有減少（P＜0.01，P＜0.05）；大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)和目標(biāo)象限時(shí)間均增加（P＜0.01，P＜0.05）；大鼠下丘腦和海馬中5-HT1AR MRNA表達(dá)都有所升高（P＜0.01，P＜0.05），可見三草安神方有助于提高抑郁癥失眠大鼠學(xué)習(xí)記憶力和睡眠狀態(tài)。尹超[19]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥生慧湯通過降低海馬中炎癥因子IL-6，TNF-a，mRNA表達(dá)來改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。

可以看出，宏觀神經(jīng)行為學(xué)異常應(yīng)是失眠動(dòng)物模型的成功標(biāo)志，而中醫(yī)藥研究缺少這方面的研究，這是今后需要注重的研究方向，才能更有力的解釋人類失眠的機(jī)制。

中藥對(duì)失眠癥中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸的過度興奮，引起神經(jīng)遞質(zhì)失衡而發(fā)生失眠[20]。睡眠發(fā)生的機(jī)制主要有覺醒和睡眠兩大周期性變化構(gòu)成，睡眠發(fā)生系統(tǒng)主導(dǎo)地位的是下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)（VLPO），還與下丘腦內(nèi)側(cè)視前核（MPN）相關(guān)，其次丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)部分結(jié)構(gòu)和大腦皮質(zhì)在睡眠系統(tǒng)的誘發(fā)和維持方面也有發(fā)揮一定的作用?，F(xiàn)代研究較多的主要是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺氧類神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)活性細(xì)胞因子，從而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能的表達(dá)和調(diào)節(jié)褪黑色素分泌等幾個(gè)方面發(fā)揮作用。

1 中藥對(duì)失眠癥中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要含有腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)5-HT、NE、DA是調(diào)節(jié)“覺醒—睡眠”周期的重要成分，DA和NE參與維持覺醒狀態(tài)，5-HT能延長非快動(dòng)眼睡眠時(shí)間，與抑制覺醒有關(guān)，NE具有一定的拮抗5-HT維持睡眠狀態(tài)的作用[21]。陳佳帥等[22]實(shí)驗(yàn)研究表明，當(dāng)動(dòng)物腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元被破壞，5-HT的合成受阻，則會(huì)出現(xiàn)失眠。陳立文[23]的研究中認(rèn)為，柴胡加龍骨牡蠣湯能夠增加腦內(nèi)5-HT及DA的合成與釋放，有效地調(diào)節(jié)失眠患者中樞神經(jīng)遞質(zhì)，從而促進(jìn)患者正常睡眠節(jié)律的恢復(fù)。李素英[24]等的加味酸棗仁湯對(duì)焦慮性失眠患者焦慮狀態(tài)及血清5-HT、DA的影響中發(fā)現(xiàn)患者血清中5-HT、DA水平均升高，且研究組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），表明刺激腦內(nèi)5-HT釋放，提高5-HT的濃度，能促進(jìn)睡眠。張利平[25]使用安寧湯對(duì)老年失眠患者的研究者發(fā)現(xiàn)，患者血漿中5-HT的含量治療后較治療前明顯升高，患者的睡眠障礙也明顯改善。因此，推測(cè)中藥安寧湯治療失眠可能與提高患者血漿中的5-HT含量有關(guān)。張忠陽等[26]的研究中發(fā)現(xiàn)使用加味黃連阿膠湯的觀察組和口服勞拉西泮的對(duì)照組，兩組治療后5-HT水平較治療前升高，DA水平較治療前降低，而且觀察組治療后5-HT水平高于對(duì)照組，DA水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見，黃連阿膠湯通過提高5-HT水平，降低DA水平，從而達(dá)到改善睡眠的效果。馬澤彬[27]等運(yùn)用睡眠方顆粒劑對(duì)對(duì)氯苯丙氨酸致失眠大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響研究發(fā)現(xiàn)，使用中藥睡眠方組大鼠腦組織5-HT，5-HIAA的含量升高（P＜0.05），DA、NA含量降低（P＜0.05），從而改善睡眠狀態(tài)。趙揚(yáng)[28]等運(yùn)用養(yǎng)心定悸膠囊治療失眠的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（養(yǎng)心定悸膠囊）與對(duì)照組（艾司唑侖片），連續(xù)治療12周后，觀察兩組的血清5羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF），觀察組血清5-HT、BDNF、GDNF水平均高于對(duì)照組；血清DA水平低于對(duì)照（P＜0.05），由此可見，養(yǎng)心定悸膠囊通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，提高睡眠質(zhì)量，改善焦慮、抑郁情緒。

2 中藥對(duì)失眠癥中樞神經(jīng)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)為主的影響

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)主要含有血清谷氨酸（Glu）、天 冬 氨 酸（ASP）、甘 氨 酸（Gly）、γ-氨 基 丁 酸（GABA）?，F(xiàn)代研究表明谷氨酸（Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性遞質(zhì)，γ-氨基丁酸（GABA）是重要的抑制性遞質(zhì)，Glu/GABA穩(wěn)態(tài)發(fā)揮對(duì)中樞興奮性神經(jīng)元的抑制作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用[29]。王秀峰等[30]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)失眠大鼠，給予交泰丸以及GABA受體（GBBAA.GABAB）激動(dòng)劑或抑制劑單獨(dú)和聯(lián)合給藥14d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)交泰丸能夠顯著降低失眠大鼠血漿中Glu的含量（P＜0.05），下調(diào)失眠大鼠下丘腦中的γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體3（GAT3），GAT1，γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（GABA-T）的蛋白表達(dá)水平（P＜0.05），同時(shí)交泰丸能夠上調(diào)失眠大鼠下丘腦GABA、GABAB及谷氨酸脫羧酶（GAD）蛋白表達(dá)水平（P＜0.05）。發(fā)現(xiàn)交泰丸有類似GABA受體激動(dòng)劑的效應(yīng)，表明中藥交泰丸可以通過抑制促覺醒相關(guān)的物質(zhì)（Glu、GAT3、GAT1、GABA-T），增加促睡眠相關(guān)物質(zhì)（GABAA、GABAB、GAD）改善失眠狀態(tài)，促進(jìn)睡眠，說明交泰丸改善失眠的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)GABA信號(hào)通路有關(guān)。王琪[31]等運(yùn)用化痰祛瘀湯對(duì)失眠大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥化痰祛瘀湯組療效優(yōu)于西藥艾司唑侖組，推測(cè)可能與改善下丘腦5-HT和5-HIAA水平（P＜0.05），上調(diào)GABA蛋白的表達(dá)（P＜0.05）有關(guān)。趙琳儒[32]等運(yùn)用柴苓寧神顆粒對(duì)失眠大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，與空白組比較，海馬中5-HT、GABA含量顯著降低，Glu含量顯著升高，在給與柴苓寧神顆粒低劑量組外，其他各組中5-HT、GABA和Glu的含量均降低，進(jìn)一步證明了神經(jīng)遞質(zhì)在失眠中的重要作用。譚麗博等[33]研究藏香在失眠治療中的作用，運(yùn)用Wester Blot技術(shù)探討“神寧藏香”對(duì)失眠大鼠GABA的合成代謝-傳導(dǎo)-轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示“神寧藏香”能夠有效延長失眠大鼠持續(xù)睡眠的時(shí)間，還可以改善失眠產(chǎn)生的抑郁、焦慮等不良情緒，增加其對(duì)空間探索的興趣，發(fā)現(xiàn)其作用的靶點(diǎn)主要是促進(jìn)GABA合成蛋白GAD-65的表達(dá)和降低轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NKCCC的表達(dá)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)可以減少GABA降解的GABA-T，增加其重?cái)z取蛋白GAT-1表達(dá)的趨勢(shì)。

由此可見，在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)方面，中藥研究方法較多，在神經(jīng)遞質(zhì)上以5-HT、DA、Glu、GABA等研究較多，而對(duì)乙酰膽堿能神經(jīng)元（ACH）、組胺能神經(jīng)元（TMN）、orexin能神經(jīng)元的研究較少；在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)方面，較多研究主要在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、背縫核、中腦的居多，其他結(jié)構(gòu)的研究則較少。

中醫(yī)藥對(duì)失眠癥內(nèi)源性催眠物質(zhì)的影響

目前睡眠穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制與內(nèi)源性睡眠相關(guān)物質(zhì)及睡眠穩(wěn)態(tài)的局部調(diào)節(jié)密切相關(guān)。內(nèi)源性睡眠相關(guān)物質(zhì)至少有22種，較為公認(rèn)的主要有腺苷、褪黑色素、前列腺素D2、一氧化氮 、腫瘤壞死因子、生長激素釋放激素等。Zielinski MR[34]等研究發(fā)現(xiàn)，腺苷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，腺苷抑制下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核組胺能神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)，延長大鼠非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（NREM），在腹外側(cè)視前區(qū)，腺苷刺激γ-氨基丁酸神經(jīng)元，促進(jìn)大鼠睡眠。李璟怡[35]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥松郁安神方能夠提高失眠大鼠 海馬組織中5羥色胺1A受體（5-HT1AR）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）及蛋白激酶A（PKA）的含量，從而發(fā)揮助眠的效果。Lu Y等[36]研究表明，失眠的發(fā)病與多種細(xì)胞因子/生長因子有關(guān)，如腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白介素6（IL-6）等有關(guān)。張美婭[37]等研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用生慧湯（熟地黃、山茱萸、遠(yuǎn)志、酸棗仁、柏子仁等）對(duì)模型小鼠的研究結(jié)果表明，炎癥因子白細(xì)胞介素（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）與生物鐘基因Bmall具有負(fù)相關(guān)關(guān)系，生慧湯可能通過上調(diào)Bmall基因的表達(dá)，改善晝夜節(jié)律紊亂，降低炎癥因子IL-6、TNF-a含量，從而證明其改善學(xué)習(xí)記憶和睡眠障礙的機(jī)制。Wang X等[38]運(yùn)用中藥經(jīng)典名方——柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠模型大鼠的實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥能通過增強(qiáng)海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，從而立即激發(fā)抗抑郁的活性而改善失眠癥。曾雪愛等[39]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用低、中、高劑量的松郁安神方治療后，均可以提高前列腺D2（PGD2）的含量（P＜0.05），表明中藥松郁安神方可以調(diào)節(jié)失眠大鼠下丘腦PGD2的含量，有明顯鎮(zhèn)靜催眠的作用。史佳寧等[40]研究發(fā)現(xiàn)，使用中藥益神寧心方治療心脾兩虛型原發(fā)性失眠癥，觀察患者唾液褪黑素色素（MT）、皮質(zhì)醇水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用益神寧心方患者24：00的MT濃度明顯提高，患者唾液MT濃度谷值前移至20：00，效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示治療心脾兩虛型原發(fā)性失眠癥的作用機(jī)制可能與恢復(fù)MT分泌的晝夜節(jié)律有關(guān)。

由此可見，中藥治療失眠癥的研究中，對(duì)內(nèi)源性催眠物質(zhì)腺苷、褪黑色素、前列腺素D2等的研究較多，其他因子相對(duì)較少。

綜上所述，中藥治療失眠癥的方法比較多，均有臨床療效，同時(shí)有臨床量表評(píng)分、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)神經(jīng)行為效應(yīng)及神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠因子等多方面的依據(jù)，但尚存在較多的不足，運(yùn)用中藥研究宏觀神經(jīng)行為學(xué)方面的研究較少，缺少更有力的解釋失眠的機(jī)制。現(xiàn)代研究失眠癥注重腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、背縫核、中腦神經(jīng)元居多，其他結(jié)構(gòu)，如基底前腦、藍(lán)斑核、邊緣系統(tǒng)等神經(jīng)元的研究則較少。失眠癥內(nèi)源性催眠物質(zhì)方面的研究方面，關(guān)于腺苷、褪黑色素、前列腺素D2、腫瘤壞死因子等研究較多，而對(duì)其他內(nèi)源性催眠物質(zhì)少。對(duì)內(nèi)源性催眠物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究則少，而且未能深入地研究，這些均是我們?cè)诮窈蟮呐R床中需要進(jìn)一步注重研究的方向，進(jìn)一步發(fā)掘祖國醫(yī)學(xué)在治療失眠癥時(shí)的作用機(jī)制，為更好的解釋我們?nèi)祟愂甙Y機(jī)制提供有力證據(jù)。