基于“正氣存內，邪不可干”論治心力衰竭的免疫損傷

周亞，趙春生，張煦，李孟婕，向陽，趙艷，金艷蓉

1 云南中醫(yī)藥大學 云南昆明 650000

2 云南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 云南昆明 650000

3 安徽省阜陽市阜南縣中醫(yī)院 安徽阜南 236300

心力衰竭（Heart failure，HF），簡稱心衰，是由于全身炎癥反應、心臟的傳導或結構異常等引起心臟組織損傷，導致心功能障礙的相關疾病，是心血管疾病的終末階段。據(jù)統(tǒng)計，截至2020年，全球已有6000多萬HF患者，HF再住院率、死亡率仍居于相對高水平[1]。在我國，1年內，HF患者因為心衰而住院比例高達32.8%[2]。古籍中并無此病名，查閱中醫(yī)文獻中有“心痹”“心悸”“喘證”“痰飲”“水腫”“心水”等病和HF表現(xiàn)相似。其病位在心，與肺、肝、脾、腎相關。現(xiàn)認為病機屬本虛標實，氣虛為本，痰濁、瘀血、水飲為標。近幾年，HF機制仍不明確，HF的發(fā)生發(fā)展過程中，人們發(fā)現(xiàn)心臟免疫代謝同樣也伴隨微妙的改變[3]，調節(jié)免疫日漸成為治療HF的新生手段。早在幾千年前，我國就提出“正氣存內，邪不可干”思想來指導臨床治療疾病，和現(xiàn)在干預治療HF免疫代謝方面基本一致。本文闡述“正氣存內，邪不可干”理論在免疫代謝上賦予新的內涵，并在該思路之上，協(xié)調機體治療HF。挖掘中醫(yī)藥調節(jié)HF免疫方面具有重要的理論和臨床價值。

理論認識以及HF的中醫(yī)治法

1 “正氣存內，邪不可干”理論認識

“正氣存內，邪不可干”最早出自于《內經(jīng)》中主要關于疫癘的章節(jié)。是中醫(yī)最早對防治疾病的高度集中概括。中醫(yī)認為機體能否發(fā)病主要取決于兩大方面，即正和邪。HF疾病發(fā)生發(fā)展中，若正和邪無法維持相對平衡，正虛則邪入，邪勝則正退，正邪關乎HF的發(fā)生和預后。

1.1 “正氣內存” “正氣存內”的內涵，筆者認為是推動機體內外環(huán)境處于相對穩(wěn)態(tài)的任何力量，這種力量具有促使營衛(wèi)、津液氣血、臟腑功能的協(xié)調。

營主內，衛(wèi)主外，營陰內守，主血主陰，主五臟，衛(wèi)陽在外，主氣主陽，主六腑?！蹲C治要義》認為營衛(wèi)失和，則“氣血自亂，神去不可復收”，“故能調和營衛(wèi)者，是即治病之本也”。《血證論》認為離經(jīng)之血為瘀血，離經(jīng)時間短為清血，久則色為紫黑或血塊?！梆鲅バ?，心痛頭暈，神氣昏迷，不省人事”?！秱摗氛J為便血、喜忘、發(fā)狂的太陽蓄血證是外感熱邪與瘀血結于下焦所致。

痰飲為體內水液不能正常氣化，停聚于人體某部位而引發(fā)疾病，如《諸病源侯論》按留注部位不同將其詳細分類，如懸飲、支飲、留飲等?！秲冉?jīng)》中記載五臟六腑基本功能為“藏精氣而不瀉”、“傳化物而不藏”。

五臟為陽，六腑為陰，心主血脈，主神志；肺主氣，司呼吸，通調水道；肝主升發(fā)，調暢氣機；腎藏精，主生殖、納氣，主水；脾主升清、運化等。心與小腸、肺和大腸、脾胃等臟腑之間以五臟之間功能協(xié)調共濟互根互用，共同維持人體生理功能正常。若任何一臟器出現(xiàn)功能受損，比如影響其他臟腑的功能，如咳嗽，“五臟六腑皆令人咳”。不僅六淫侵襲，肺氣受損而咳嗽，其他如肝疏泄不利，木火刑金，腎不納氣，影響肺臟等都可以令肺氣不利出現(xiàn)咳嗽癥狀。臟腑功能虧虛，外邪容易侵襲人體。如《臨證指南醫(yī)案》記載“先天稟賦原怯”，肝腎虧虛，精血受損，六淫易致其病。

1.2 “邪不可干” “邪不可干”，主要是指邪氣不能侵犯人體?！靶啊辈粌H僅是外在的六淫、疫癘、毒蟲等，還包含內在伏邪，如痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。HF的致病邪氣主要是外感和內在痰瘀伏邪[4-5]，但是只要機體正氣充沛，臟腑、氣血等陰陽協(xié)調，外感六淫、疫癘之氣，以及體內久居痰濁、瘀血等內生伏邪被正氣所克制，機體就不易致病或病復。

2 HF的中醫(yī)病機及治療

古籍中并無心衰病名，查閱中醫(yī)文獻中有“心痹”“心悸”“喘證”“痰飲”“水腫”“心水”等病皆與HF的相似，直到 “十二五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內科學》中首次將心衰中醫(yī)病名確立。其病位在心，與脾、腎等相關。現(xiàn)認為病機屬本虛標實，氣虛為本，痰濁、瘀血、水飲為標。

2.1 HF中醫(yī)認識及病機的探索 秦漢時期，《素問》中描述喘證主要表現(xiàn)為呼吸困難，鼻翼煽動，不能平臥，與現(xiàn)代HF引起肺水腫癥狀相符合，以痰濁阻肺，氣失宣降，或腎不納氣等病機為主。

東漢時，《金匱要略》中記載心水主要以自覺氣短而喘，身體沉重，不能平臥，煩躁，下肢腫脹等表現(xiàn)，其病機是心陽虧虛，心火不能下滋腎水，水飲之邪上泛所致。元代時，朱丹溪認為陰水患者表現(xiàn)為下肢凹陷性浮腫，腹脹納差，大便溏泄，四肢不溫，為肺脾腎三臟功能失調，水液代謝紊亂所致。明清時，張景岳把喘證分為虛實，葉天士認為喘和肺腎相關，肺為其實，腎為其虛。

近代，各學者在HF病因病機研究基礎上，結合臨床觀察和證素分析，普遍認為“心衰”總屬于本虛標實，其本虛以氣虛為主，可兼有陽虛、陰虛，標實為血瘀、水飲、痰濁。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定的標準心衰分為心肺氣虛、氣陰兩虧、心腎陽虛、氣虛血瘀陽虛水泛、痰飲阻肺、陰竭陽脫七個證型，顏蕾等[7]認為氣虛血瘀型HF比重最多，金政等通過對200名急性HF患者的中醫(yī)證型分析[8]，認為陽虛證型與其他證型急性左HF預后比較，往往更嚴重，預后不佳。

2.2 HF中醫(yī)治療總結 治療方面，幾千年的臨床總結，積累了HF治療豐富而寶貴的經(jīng)驗，現(xiàn)代醫(yī)家在前人基礎上，歸納總結和數(shù)據(jù)挖掘，在HF治療提供相對統(tǒng)一的治療思路：其核心均依據(jù)HF基本病機，施以益氣溫陽，活血利水等分階段辨證論治。如陳可冀等[9]人在《慢性心力衰竭中西醫(yī)結合診療專家共識》中提出HF的“ABCD四階段”，不同階段根據(jù)其病機不同分階段辨證治療。A階段治療原發(fā)疾病，“扶正祛邪”減少HF的發(fā)生；B階段在原發(fā)病基礎上，補益心氣，延緩疾病進展；C、D階段益氣溫陽活血化瘀治療主證，利水化痰治療兼證，提高HF預后。在中藥方面，除了傳統(tǒng)湯劑以外，現(xiàn)代還研制出許多攜帶方便、安全有效的中成藥制劑。中成藥是現(xiàn)代科技進步的碩果，HF的中藥研發(fā)通過層層篩選、評審[10]，臨床療效確切。如心血管疾病經(jīng)支架植入等血運重建術后，患者正氣虧損，易氣虛血瘀[11]。研究證實中成藥芪參益氣滴丸[12]較單純西藥降低血運重建后的HF患者NT-BNP水平和再住院率方面有確切的療效。

基于“正氣存內，邪不可干”治療HF免疫損傷

1 衛(wèi)氣和免疫

衛(wèi)氣，即機體保護自身不受外邪侵犯的重要作用物質，其主要內涵包括護衛(wèi)肌表、保護內臟，但有時候衛(wèi)強太過則反傷及身體?！鹅`樞·本臟》所說：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也。衛(wèi)氣主要行于周身，抵御風寒暑濕等外邪侵犯，保護肌表，控制毛孔開合，維持汗液的正常排泄，這與免疫中皮膚黏膜屏障類似?！鹅`樞·衛(wèi)氣行》亦云衛(wèi)氣“其始入于陰，常從足少陰注于腎，腎注于心，心注于肺，肺注于肝，肝注于脾，脾復注于腎為周”。衛(wèi)氣不僅行于周身，也走行于各臟器之間，以驅除各臟中邪氣，維持各臟的生理活動。免疫器官分布于脾、胸腺、骨髓、心臟等全身各處，免疫器官在受到抗原或異物時分泌大量免疫細胞將其吞噬、清除從而保護內臟，維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。所以，衛(wèi)氣和免疫一樣可以保護內臟。過猶不及，衛(wèi)氣太過反而傷及機體，如《傷寒論》中提到營氣虛衛(wèi)相對抗盛時，即衛(wèi)強榮弱，榮衛(wèi)不相諧和，病人發(fā)熱汗出，鼻鳴干嘔。如果自身免疫應答太過，會損害自身組織細胞，出現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)疾病，如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2 氣血和免疫

HF和氣血相關，尤其見于氣滯瘀血阻滯，脈絡不通或氣血不足，脈絡失養(yǎng)。心主血脈，脈道通暢取決于氣推動、血液充盈和脈道通利。葉天士指出“菀損氣血，心腹皆痛”，《傷寒論》提出用炙甘草湯益氣養(yǎng)血，改善心悸癥狀，又指出“陽微陰弦”，即胸中陽氣虧虛，氣血具虛，陰寒上泛，瘀阻心脈不通而發(fā)為胸痹。氣血作為人體最基本的營養(yǎng)物質，氣血不足將影響機體臟腑、營衛(wèi)功能失和，營衛(wèi)不足，臟腑功能受限，防御能力下降，病理產(chǎn)物蓄積，機體內外環(huán)境紊亂而變生百病。血濡養(yǎng)全身，含有重要的免疫物質，體內免疫細胞、細胞因子等都通過血液中運輸至各組織器官。若血液中某些免疫、細胞因子過剩，會導致冠脈血管粥樣硬化[13-14]，血管壁損傷，出現(xiàn)心肌缺血或梗死而出現(xiàn)HF，同時，免疫細胞、細胞因子如巨噬細胞、腫瘤壞死因子-α數(shù)量決定心肌纖維化程度，影響HF預后[15-16]。

3 脾腎和免疫

心衰病位在心，和脾腎密切相關，如《玉應震要訣》指出“脾陽不振，命門火衰，以致水溢泛濫”，《脾胃論》亦言脾胃損傷，“百病由生”。脾為后天之本，腎為先天之本。脾腎功能正常，氣血生化有源，衛(wèi)氣得以充養(yǎng)、溫煦，能夠抵御外邪。另外，脾主肌肉，肌肉充實，自然能發(fā)揮屏障作用；腎藏精，“善藏精者，春不病溫”，腎精可抵御外邪，腎精又化生元氣，保護內臟。腎主骨生髓，脾及骨髓中都含有T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞等重要的免疫細胞，參與體液和細胞免疫。脾腎功能不足或太過，會導致機體免疫不及或太過，易感外邪或破壞機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，發(fā)生或加重心衰。

綜上所述，“正氣存內，邪不可干”和免疫的關系主要體現(xiàn)在均以調節(jié)衛(wèi)氣，提高免疫力，保護內臟，抵御外邪為目標；維持脾和腎臟正常生理功能，維持機體免疫細胞清除病原微生物的生物學作用；調和氣血，疏通血脈，維持機體內免疫器官及免疫因子數(shù)量的動態(tài)平衡，防止或延緩因血管損傷激發(fā)的過度慢性炎癥反應?！罢龤獯鎯?，邪不可干”與免疫系統(tǒng)理論基礎相似，治療目標都致力于維持機體內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

中醫(yī)藥干預治療HF免疫損傷

1 HF免疫損傷

HF的發(fā)生發(fā)展伴有免疫損傷的微觀變化，主要包括免疫細胞和免疫生物活性介質的異常增殖或表達。當前對HF研究過程中最主要的免疫細胞是吞噬細胞[17]和T淋巴細胞[18]，介導炎癥的細胞因子主要是IL-1、IL-6、TNF-α、IL-10等[16，19-20]。HF發(fā)生時，損傷的心肌激活先天性免疫，刺激心肌內常駐巨噬細胞迅速回應，與此同時，先天性免疫介導其他大量促炎因子如IL-1、IL-6等，進而激活HF的產(chǎn)生適應性免疫，分泌大量T淋巴細胞及少量B淋巴細胞，使得免疫系統(tǒng)效應級聯(lián)放大。巨噬細胞在心肌中的主要生物學作用是免疫防御、促炎、促纖維化以及刺激血管的生成[21-22]。T細胞在HF時的影響途徑與促炎反應和促間質纖維化有關[23-24]。總之，HF的免疫調節(jié)十分復雜，證實是長期慢性炎癥反應，激活心肌內免疫系統(tǒng)，引起駐留巨噬細胞增殖以及招募外周單核細胞巨噬細胞至心肌中，激活復雜炎癥信號傳導通路，釋放大量細胞因子，最后引起心肌纖維化而導致心室不良重構或代謝損傷，最終加重心功能的惡化。

2 中醫(yī)藥干預

目前，HF心臟免疫損傷的研究主要包含免疫細胞、免疫器官、促炎因子幾個層面。如何干預和治療免疫損傷，中醫(yī)認為“扶正祛邪”為核心，辨體質，辨氣血，辨臟腑從整體調節(jié)人體內外的平衡，使機體達到“陰陽諧和”，即相對協(xié)調的內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。我們發(fā)掘部分單味中藥有效成分或傳統(tǒng)經(jīng)方均在調節(jié)免疫損傷方面有重要的生物學作用。

2.1 調和營衛(wèi) 調和營衛(wèi)，增強機體抵御外邪侵襲，鼓邪外出，類似增加機體免疫球蛋白或免疫器官重量。營行脈中，營出中焦，營陰來自于脾運化后產(chǎn)生的水谷之清氣?！靶l(wèi)氣出于下焦”，依靠腎陽的溫煦和鼓動。人參、黃芪均為益氣固表中藥，研究證實二者可以提高免疫低下小鼠的脾臟指數(shù)（脾臟質量/體質量），脾淋巴細胞增殖，提高小鼠的免疫力[25-26]。

2.2 調理氣血 熟地黃補血養(yǎng)陰，其成分熟地黃多糖（RGP）增加免疫因子IL-2的表達，提高腫瘤小鼠的免疫力[27]。白芍總苷[28]能夠降低穩(wěn)定期HF患者體內血清中相關促炎因子IL-6及TNF-α的含量，降低BNP水平，提高左心室射血分數(shù)（LVEF）等指標。四君子湯能夠增加脾臟指數(shù)，上調巨噬細胞及血清IgG、IgA等免疫球蛋白，下調T細胞亞群CD4+、CD8+T細胞的水平[29]，四君子顆粒[30]提高了脾氣虛證型的小鼠的LVEF，減少BNP和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，且高劑量較低劑量更為明顯，表明四君子湯能夠調節(jié)免疫代謝緩解HF癥狀。RGP聯(lián)合活血藥物丹參成分丹參酮治療缺血性HF小鼠模型[31]，表明可以通過NF-κB信號通路的抑制，減少IL-6及TNF-α水平。

2.3 重視脾腎 HF主要病位在心，和脾腎密切相關。古籍中“水腫”病與HF相似，其重要病機在于脾和腎臟氣受損，水液不能正常統(tǒng)攝或氣化，客于機體不同部位。水液代謝和脾腎相關，即“腎能攝水，脾能舍水”，若脾土失運，水濕內停，“諸濕腫滿”皆與脾有關；若腎陽不足，“腎者，胃之關也”，不能氣化行水，水聚而生病。實脾飲源自實脾散，《濟生方》中記載陰水常表現(xiàn)下肢浮腫，無煩渴，小便少，大便溏，應該用實脾土暖腎水之實脾散?，F(xiàn)代藥理學證明實脾飲能減少HF患者中的炎癥因子TNF-α水平和HF相關指標[32]。《傷寒論》在少陰病篇中提到水氣內停后，小便不利，四肢沉重，心悸，兼有咳嗽或嘔吐或下利的陽虛水泛證可以用真武湯治療。心陽不足，水飲上泛則心悸，腎陽虛衰，水氣不化，水寒之氣泛溢機體為患，上逆于肺則咳嗽，犯胃則嘔吐，下趨大腸則下利，膀胱氣化不利則小便不利。研究表明[33]，真武湯加減同樣減少了HF小鼠血清中促炎因子IL-1，IL-6的表達，降低BNP水平，改善心室重構。

總 結

HF發(fā)病機制網(wǎng)絡復雜，免疫代謝在HF發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要的地位，早期干預及治療HF，可以有效改善HF的再住院率及預后。中醫(yī)藥在HF的治療中已經(jīng)受到強烈關注。“正氣存內，邪不可干”理論和免疫調節(jié)相似，在HF的治療中有重要的指導意義?！胺稣钚啊?，調和營衛(wèi)、氣血及臟腑能夠多重調整免疫因子及免疫器官和細胞，維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。介于此，我們應該提倡中醫(yī)藥在HF免疫方面的調節(jié)作用，發(fā)掘從免疫系統(tǒng)入手治療HF的潛力。但是中醫(yī)藥具體調節(jié)機制尚不明確，需要制定規(guī)模更大，水平更高的實驗研究深層次發(fā)掘祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥在HF中的心臟免疫。