絕經(jīng)期女性經(jīng)期延長發(fā)病機制及中醫(yī)治療

李佳芮 張雪松 樊美玲 崔明華 陳欣

(1長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長春 130000；2長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

伴隨年齡的增長，給女性帶來的除卻外在社會的壓力，還有絕經(jīng)過渡期時體內(nèi)性激素異變導(dǎo)致的一系列的身體不適，經(jīng)期延長即是其中一種。經(jīng)期延長是以月經(jīng)周期基本正常，經(jīng)期超過7 d以上，甚或淋漓半月方凈為特征的疾病〔1〕。中醫(yī)病因包括氣不攝血、熱迫血行、瘀阻脈絡(luò)等；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)并無此病名，往往與黃體萎縮不全、子宮內(nèi)膜炎、功能性子宮出血等疾病相參，也常見于子宮內(nèi)膜息肉、子宮瘢痕憩室、子宮腺肌癥等可引起的經(jīng)血淋漓不盡的疾病。本病可廣泛發(fā)生于從女性青春期至絕經(jīng)期的各個年齡段，女子在育齡期時卵巢功能達到最高點，而之后隨著年齡的增長，卵巢功能逐漸下降，體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境紊亂，激素異常分泌，雌激素與孕激素降低，長時間的高卵泡期刺激卵泡刺激素分泌〔2〕，同時伴隨卵泡發(fā)育障礙及排卵稀發(fā)〔3〕，導(dǎo)致了本病的發(fā)生。本病的病因復(fù)雜，在治療上，西醫(yī)常用激素替代療法，以遏制子宮內(nèi)膜過度增長、誘導(dǎo)絕經(jīng)為主〔4〕,但臨床許多患者并不想過早絕經(jīng)，排斥此法；而中醫(yī)藥治療本病靶點多〔5〕、毒副反應(yīng)小、治愈率高〔6〕，在有效控制不適癥狀的同時，不使患者過早絕經(jīng)，在臨床上能夠被患者廣泛接受。

1 發(fā)病機制

1.1中醫(yī) 本病的中醫(yī)病機復(fù)雜，常因“腎虛、天癸竭”而引起〔7〕，又因情緒異變而多發(fā)。經(jīng)水稟先天腎氣而化，隨后天肝經(jīng)充養(yǎng)而生，以沖任溫煦潤養(yǎng)而出于胞絡(luò)之外，如月之潮汐，盈虧有時。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認為：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭……”人近暮年，腎精虧虛，陰血耗傷，脈管空虛，血虛則氣損，氣弱則血滯，《壽世保元》云：“……蓋氣者，血之帥也，氣行則血行，氣止則血止，氣溫則血滑，氣寒則血凝，氣有一息之不運，則血有一息之不行?！薄堆C論》亦云：“氣結(jié)則血凝”；氣機凝結(jié)則新血難生，以致氣血更為虧虛?！毒霸廊珪分杏醒裕骸胺踩酥畾庋t流暢，少則壅滯”。血病趨下，瘀留少腹，阻沖任之脈，如礙塞之物乍落血海，而至陰脈難生難行，灼于內(nèi)而燥于外，因此出現(xiàn)經(jīng)血不循經(jīng)而行、淋漓不盡之勢。此乃病因之一也。其二，絕經(jīng)期女性卵巢功能低下，雌激素分泌減少〔8〕，有研究表明〔9,10〕雌激素與女性絕經(jīng)期情緒障礙，如焦慮煩躁、抑郁易怒等有密切關(guān)系。而情志虧損，日常怫悒則導(dǎo)致肝失疏泄，而《類經(jīng)》有言：“蓋陰陽五行之道，亢極則乖……故凡有偏盛，則必有偏衰……”木旺而致土運不及，土虛而致金水難生，水涸而致心君失養(yǎng)，心寒又致肝血不藏。而肝為女子先天之臟，陰血不足，肝失疏泄則氣郁，氣郁而化火，迫血循經(jīng)于外。且乙癸同源，腎水溫升則生肝木，肝血溫藏而生腎水，此時肝血不藏，腎精無以為化，《四圣心源》有言：“神發(fā)于心而交于腎”，心腎安養(yǎng)，則人上清下溫，安神定志。若水火失濟，心腎失交，則會出現(xiàn)腎水下寒而陰陽格拒，心火上炎而神無安寧，《靈樞·百病始生》曰：“喜怒不節(jié)則傷臟，臟傷則病起于陰也?！笨梢娗榫w對本病的影響之大。因此在臨床上，中醫(yī)病機可總結(jié)為“君相失交、氣寒血凝”。

1.2西醫(yī)

1.2.1內(nèi)分泌因素 絕經(jīng)過渡期女性下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)機制發(fā)生變化。下丘腦-垂體-卵巢軸是調(diào)節(jié)女性內(nèi)分泌的主要神經(jīng)軸，能夠維持女性體內(nèi)激素水平的恒定。絕經(jīng)過渡期女性體內(nèi)的雌激素分泌降低，下丘腦-垂體-卵巢軸的功能也隨之而改變〔11〕。Faddy等〔12〕的研究表明，絕經(jīng)期女性卵巢類固醇/抑制素的負反饋控制減弱，使促卵泡激素分泌增多，卵泡磨損率上升，卵泡中顆粒細胞凋亡〔13〕；而卵巢細胞凋亡率與卵巢功能減退程度有明顯相關(guān)性〔14〕,卵巢中顆粒細胞的凋亡導(dǎo)致卵巢功能迅速減退，卵泡閉鎖速度加快，許多卵泡停止發(fā)育。而卵泡數(shù)目下降的同時，對促性腺激素敏感性降低，導(dǎo)致卵泡發(fā)育的不充分，因此容易出現(xiàn)黃體功能不全的情況，孕激素的合成和分泌受到影響〔15〕。

在高促性腺激素的刺激下，身體內(nèi)環(huán)境的紊亂程度進一步加重，卵巢分泌雄激素升高，雌激素分泌驟升驟降，對垂體的反饋作用下降，同時因缺少孕激素的作用〔3〕，子宮內(nèi)膜在雌激素長時間的作用下會出現(xiàn)異常增厚、血管內(nèi)皮生長因子表達異常〔16〕、血管平滑肌增生〔17〕等諸多變化，促使了本病的發(fā)生。

1.2.2炎癥性疾病 絕經(jīng)期女性卵巢功能減退，雌激素分泌降低，陳怡潔等〔18〕在研究中表明雌激素在慢性炎癥性疾病的發(fā)展過程中有不可忽視的作用，其既有促進炎癥又有抑制炎癥的雙重作用。而雌激素的紊亂就成為誘發(fā)絕經(jīng)期女性經(jīng)期延長的炎癥性疾病的主要病因。這種炎癥性疾病主要包括慢性宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎等。馬常蘭〔19〕研究報道，由炎癥性疾病導(dǎo)致絕經(jīng)期女性出現(xiàn)功能性子宮出血的比例占10.84%。湯娟等〔20〕在研究中報道，腫瘤壞死因子(TNF)-α、環(huán)氧合酶(COX)-2、核因子(NF)-κB、 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1是炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的重要因子：TNF-α由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，是刺激急性期反應(yīng)的細胞因子之一，參與全身的炎癥；COX-2是由細胞因子或生長因子誘導(dǎo)，有助于炎癥狀態(tài)〔21〕,其能夠使細胞增殖分化，形成血管；NF-κB是細胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其參與機體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，能夠調(diào)控細胞的凋亡；TGF-β1 是轉(zhuǎn)化生長因子家族的重要一員，在血管形成、細胞外基質(zhì)形成、組織纖維化中發(fā)揮重要作用〔22〕。當絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素紊亂，機體受到多種炎癥因子刺激時，NF-κB被激活〔23〕,同時參與炎性細胞因子的釋放，不斷增多的炎性細胞因子反復(fù)激活NF-κB信號通路，形成炎癥因子的級聯(lián)反應(yīng)，刺激細胞生長，促進纖維細胞分化，形成組織纖維化反應(yīng)和新生血管，促進了子宮內(nèi)膜炎癥的生成，導(dǎo)致月經(jīng)淋漓不盡。

1.2.3其他相關(guān)性疾病 研究表明〔24,25〕手術(shù)流產(chǎn)次數(shù)與圍絕經(jīng)期綜合征、月經(jīng)紊亂等異常身體狀況密切相關(guān),但機制仍需進一步研究；此外，節(jié)育器嵌頓、下移也能導(dǎo)致絕經(jīng)期女性經(jīng)血淋漓不盡。

惡性腫瘤也是導(dǎo)致絕經(jīng)期女性經(jīng)期延長的誘因之一，包括陰道癌、宮頸癌等生殖系統(tǒng)腫瘤，子宮內(nèi)膜的不典型增生也常被認為是癌前病變，同樣是導(dǎo)致絕經(jīng)過渡期女性經(jīng)血淋漓不盡的一個原因〔26，27〕，臨床上應(yīng)予以重視。

張林愛等〔28〕研究表明雌激素能夠調(diào)節(jié)脂肪代謝，下調(diào)膽固醇和低密度脂蛋白的濃度，伴隨女性年齡的增長，絕經(jīng)期女性雌激素分泌紊亂，調(diào)節(jié)脂肪代謝功能下降。激素水平的改變導(dǎo)致體內(nèi)脂肪不斷堆積，并且會呈中心性分布〔29〕,黃穎珊等〔30〕研究表明，身體質(zhì)量指數(shù)增大、腰臀圍比值增大會增加絕經(jīng)期女性無排卵性功血的風(fēng)險，是絕經(jīng)期女性月經(jīng)淋漓不盡的危險因素。脂肪分泌的代謝類因子如瘦素、脂聯(lián)素等，游離瘦素能夠增加雌激素合成，降低胰島素敏感性〔31～33〕，能夠?qū)θ梭w的內(nèi)分泌造成不利影響，再加上高活性的雌激素長期刺激子宮內(nèi)膜，同時缺少孕激素的拮抗，出現(xiàn)月經(jīng)淋漓不止。

2 中醫(yī)治療

2.1通因通用 通因通用是指用理氣、散寒、活血、化瘀等方法治療外在癥狀表現(xiàn)為“通利”，但內(nèi)在病因為“不通”的疾病〔34〕。其首見于《素問·至真要大論篇》:“寒因寒用……通因通用，必伏其所主，而先其所因……可使破積，可使?jié)?，可使氣和，可使必已?！痹诩膊〉闹委熒?，通過順應(yīng)疾病的發(fā)展路程，因勢利導(dǎo)，能夠產(chǎn)生非常好的療效?！夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌酚醒裕骸巴ㄖ?，各有不同。調(diào)氣以和血，調(diào)血以和氣，通也; 上逆者使之下行，中結(jié)者使之旁達，亦通也; 虛者助之使通，寒者溫之使通……”袁爍等〔35〕用活血通經(jīng)法治療子宮瘢痕憩室引起的經(jīng)期延長,不專止血而血自止，療效頗佳。由于絕經(jīng)期女性除卻月經(jīng)失調(diào)，還常伴隨烘熱汗出、焦慮急躁等伴隨癥狀，因此，臨床方劑可選用溫經(jīng)湯加減，以吳茱萸引血歸肝經(jīng)，肝和則血自充；以桂枝于陰中宣陽，行血分之結(jié)；當歸苦而有辛，金火相合，氣化而生血以愈其無形之蓄聚；以阿膠、麥冬潤艱澀之經(jīng)脈，丹皮苦瀉陰火而生新血。木病妨害脾土，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，故以甘草、黨參固護脾胃之氣，所謂守本源而攻邪實，方能進退得宜，療效顯著。后山尚久〔36〕通過研究發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)湯能夠調(diào)節(jié)女性體內(nèi)促黃體生成素的分泌水平；甘小利等〔37〕亦運用加味溫經(jīng)湯進行實驗發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)湯能夠改善患者的性激素水平?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究也表明，溫經(jīng)湯能夠通過調(diào)控子宮組織中CollagenⅠ、CollagenⅢ的表達，從而改善微血管的新生，且其能夠抑制炎性因子的分泌，使局部微環(huán)境的免疫抑制得到解除〔38～40〕,因此能夠達到止血的效果。楊夢雅等〔41〕通過研究發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)湯的潛在作用靶點包括TNF、ESR1、蛋白激酶(AKT)1、胱天蛋白酶(CASP)3等，其中TNF-α能夠調(diào)控細胞分子的生長、分化及誘發(fā)炎癥；雌激素受體(ESR1)能夠維持炎性反應(yīng)，溫經(jīng)湯中的主要活性成分之一槲皮素能夠抑制脂氧合酶和環(huán)氧合酶的合成，降低炎癥因子白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10的表達〔42〕，從而減少因炎癥反應(yīng)導(dǎo)致子宮異常出血狀況的發(fā)生。

2.2君相安位 《素問·天元紀大論》云：“天以六為節(jié)，地以五為制……君火以明，相火以位?！逼渲妇鸩恢鳉q氣，由相火代之以宣行火令〔43〕,按照中醫(yī)“天人相應(yīng)”的觀點，人身亦存在“君火”和“相火”〔44〕，《三因極一病證方論》有言：“五行各一，唯火有二者，乃君相之不同。相火則麗于五行，人之日用者是也；至于君火，乃二氣之本源，萬物之所資始?！倍迮K中心為君主，腎為根本，從這個角度來講，君火即心火，相火即腎火〔45〕。相火與君火二者互為因果，相火亢進，迫血行經(jīng)脈之外；相火妄動擾動君火，故出現(xiàn)失眠、煩躁等心神難安之癥〔46〕。因此，臨床方劑可選用柴胡加龍骨牡蠣湯加減，黃芩苦寒，瀉相火而清風(fēng)木，柴胡氣輕，能瀉心之煩熱，入足少陽膽經(jīng)，散胸中結(jié)氣，以柴胡、黃芩和解少陽，平相火之熱，相火下則君火根深難動；以桂枝走經(jīng)通絡(luò)、通達郁結(jié)；以龍骨、牡蠣斂魂鎮(zhèn)逆，且能收斂固澀離經(jīng)之血；以半夏、生姜下沖降逆；大黃能瀉火疏木；以茯苓、人參、大棗和脾胃之氣，補土瀉水；臨床用此方隨癥加減，則肝膽得疏，君相安位，經(jīng)期延長及失眠煩躁等心神難安的癥狀得到改善。同時，藥理學(xué)研究表明，本方中的柴胡皂苷 B1、B2能夠上調(diào)大腦海馬體中腦衍生腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達，通過改善海馬體神經(jīng)元的可塑性，以達到抗抑郁的療效〔47～49〕；茯苓中的有效成分酸性多糖、三萜類及水溶性多糖能夠有效調(diào)節(jié)血清內(nèi)免疫分子的含量，使其明顯增加〔50〕，人參能夠保護肝臟〔51〕、改善睡眠〔52〕、抗抑郁〔53〕，其有效成分中的皂苷和多糖能夠增強人體免疫功能〔54〕,兩藥合用，能夠達到提高患者免疫力的療效〔55〕；劉淼等〔56〕對柴胡加龍骨牡蠣湯的研究發(fā)現(xiàn)，本方能夠提高促黃體生成素和雌激素的分泌，降低催乳素的分泌，說明本方能夠通過影響女性的中樞神經(jīng)-下丘腦-垂體-卵巢軸,來調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。

因此，通過瀉相火以安君火，能夠達到不用止血藥而止血的目的，并且改善絕經(jīng)過渡期女性精神不適的癥狀。

綜上，絕經(jīng)期女性經(jīng)期延長病因多為非器質(zhì)性病變〔57〕，如內(nèi)分泌失調(diào)、炎癥性疾病、體重指數(shù)過高、腰臀圍比值過大等，少數(shù)為器質(zhì)性病變?nèi)鐞盒阅[瘤、子宮腺肌癥等及手術(shù)流產(chǎn)、節(jié)育器嵌頓等原因。在臨床診治此病時，中醫(yī)藥治療本病毒副反應(yīng)較小、治愈率較高，患者接受度較大，常用溫經(jīng)湯、柴胡加龍骨牡蠣湯加減進行治療。為避免出現(xiàn)由惡性腫瘤或子宮炎癥導(dǎo)致的經(jīng)血淋漓不盡時，失治誤治，不能及時發(fā)現(xiàn)，延誤病情，應(yīng)及時進行手術(shù)治療，防止病情延誤；用中醫(yī)方法治療時，還應(yīng)注意不應(yīng)可專用補益固澀之品，盲目止血，閉門留寇，使病情加重。