伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像異常的急性間歇性卟啉病的臨床特征

楊阿莉，李丹，夏明榮，臧衛(wèi)周，張杰文

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)是臨床最常見的卟啉病類型，由參與血紅素合成的羥甲基膽色烷合酶(hydroxymethylbilane synthase，HMBS)基因突變引起代謝紊亂而致病[1]。AIP的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，常引起多器官功能受損，可累及中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。目前研究大多集中在AIP的癥狀學(xué)和實(shí)驗(yàn)室特征上，當(dāng)患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像異常時(shí)，鑒別診斷仍然非常困難。為此，本研究綜合分析了存在頭顱磁共振成像異常病變的AIP病例，以提供更多的線索，可能有助于臨床決策。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究利用中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、Pubmed等檢索工具，查閱1995—2021年中國報(bào)道的頭顱磁共振成像異常的AIP病例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床表現(xiàn)、尿液中卟啉物質(zhì)的檢測和(或)基因分析確診；②文獻(xiàn)中以文字和(或)圖片方式提供了患者的頭顱磁共振成像結(jié)果。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱磁共振成像正常。最終共納入38例患者(包括作者所在科室于2017年12月診斷的1例患者)[2-31]。

1.2 方法回顧性分析38例患者的病歷資料，包括年齡、性別、發(fā)病誘因、病程、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、腦電圖、肌電圖、頭顱磁共振、基因遺傳學(xué)信息以及治療、預(yù)后等情況。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征在本研究中，患者年齡9～60歲，其中9～<20歲的患者4例(10.5%)，20～<40歲的患者32例(84.2%)，40～60歲的患者2例(5.3%)。女性患者36例(94.7%)，男性僅有2例(5.3%)。根據(jù)部分患者病史推測存在1種或多種誘因，包括皮下埋植避孕劑1例，妊娠4例，月經(jīng)5例，妊娠和月經(jīng)均為誘因3例，節(jié)食1例，其他患者誘因不明。4例患者存在家族史，有家族成員明確診斷此病。另有2例患者家族中有類似癥狀者，但未明確診斷。病程最長達(dá)10 a，最短2 h。34例患者的急性腹痛多為初發(fā)癥狀，常首診于普外科或消化內(nèi)科，易誤診為急腹癥，但查體無腹肌強(qiáng)直及反跳痛，常伴惡心/嘔吐(27例)、便秘(21例)、腰背部或肢體疼痛(8例)。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及檢查伴有血壓升高、心動(dòng)過速等自主神經(jīng)功能異常的有31例。存在四肢無力、麻木及腱反射減弱或消失等周圍神經(jīng)癥狀的有20例。行肌電圖檢查的4例中有3人證實(shí)存在神經(jīng)源性損傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括癇性發(fā)作33例，意識(shí)障礙23例，構(gòu)音障礙2例，視覺異常7例，頭痛4例(部分患者幾種癥狀同時(shí)存在)。12例進(jìn)行了腦電圖檢查，均未見癲癇樣放電，其中5例顯示雙側(cè)大腦半球彌漫性慢波，其他幾例結(jié)果不詳。16例送檢了腦脊液，其中2例蛋白定量稍高，其他14例正常。

2.3 頭顱磁共振成像(1)皮層及皮層下病變。31例患者的頭顱磁共振成像顯示病變位置分布于額葉、頂葉、枕葉等腦葉皮層及皮層下白質(zhì)，病變表現(xiàn)為片狀的T1低信號(hào)T2高信號(hào)，DWI可以為低信號(hào)、等信號(hào)、高信號(hào)，部分病灶融合。部分患者病灶于Flair序列上顯示為高信號(hào)，增強(qiáng)掃描后無強(qiáng)化或少量點(diǎn)片狀強(qiáng)化。其中14例患者影像報(bào)告中明確描述5 d～1個(gè)月復(fù)查頭顱磁共振發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶明顯縮小或消失，呈可逆性改變。(2)深部灰質(zhì)核團(tuán)及腦干病變：4例患者頭顱磁共振表現(xiàn)為雙側(cè)深部灰質(zhì)核團(tuán)對(duì)稱性病變，累及丘腦、豆?fàn)詈恕⑽矤詈说炔课?，另?例腦橋?qū)ΨQ性病變，均呈T1低信號(hào)，T2高信號(hào)。(3)其他部位病變：1例胼胝體壓部病變，呈T1等信號(hào)，T2高信號(hào)，DWI高信號(hào)，2周后復(fù)查病灶縮小。(4)3例患者進(jìn)行了頭顱磁共振血管成像檢查，其中1例雙側(cè)額頂枕葉皮層及皮層下病變患者急性期可見多發(fā)腦動(dòng)脈狹窄，但未見描述病情好轉(zhuǎn)后腦血管情況。

2.4 其他輔助檢查(1)卟啉代謝檢測：24例患者尿液放置后或在室外暴曬后顏色明顯加深，1例陽光下未見明顯變色，但酸化煮沸后變色；28例患者急性發(fā)作期行尿膽原、δ-氨基-γ-酮戊酸定性或定量測定，均為陽性。(2)血常規(guī)：9例患者有輕中度貧血。(3)血清電解質(zhì)：26例患者在病程中出現(xiàn)了低鈉血癥。(4)肝功能：15例患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和(或)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。(5)基因檢測：11例患者完善了基因檢測，結(jié)果均回示HMBS基因突變；部分患者進(jìn)行了家系篩查，發(fā)現(xiàn)8例突變基因攜帶者，其中3例已有相關(guān)臨床癥狀。

2.5 治療和轉(zhuǎn)歸38例患者中14例患者治療方法不詳，其他24例患者均接受了對(duì)癥及高滲糖治療或高碳水飲食。其中2例使用了血紅素，1例輸注了懸浮紅細(xì)胞，1例同時(shí)應(yīng)用血紅素及懸浮紅細(xì)胞，1例使用了促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑亮丙瑞林。共有2例死亡，8例患者未描述預(yù)后，余28例患者中有2例仍在月經(jīng)期反復(fù)發(fā)作，另有2例患者遺留神經(jīng)功能異常，其他患者無復(fù)發(fā)及后遺癥。

3 討論

AIP屬于罕見的遺傳性疾病，但目前國內(nèi)報(bào)道的多為散發(fā)病例，且文獻(xiàn)總體水平有限，重要輔助檢查欠缺。本研究中納入的對(duì)象均為頭顱磁共振影像異常的患者，性別比差異非常顯著，女性占94.7%，20～39歲患者占84.2%，接近既往報(bào)道[32-33]。這可能是月經(jīng)周期或妊娠等其他情況引起的體內(nèi)激素水平變化導(dǎo)致女性更易發(fā)病。本研究中描述有誘因的14例女性患者中，有12例由月經(jīng)或妊娠誘發(fā)，另有1例因皮下埋植避孕劑誘發(fā)，也證實(shí)了上述內(nèi)容。

本研究中，首發(fā)癥狀為腹痛的患者高達(dá)89.5%，可伴有腰背部及肢體疼痛，以及惡心、嘔吐、便秘等胃腸道癥狀，與既往研究結(jié)果[34]一致。但需要注意的是，患者也可完全沒有腹痛而僅有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，或腹痛輕微，僅有肢體及腰背部疼痛[6,25]。此類臨床表現(xiàn)如合并頭顱磁共振成像異常，容易與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、炎性脫髓鞘性疾病、腫瘤等混淆，如同時(shí)再合并其他內(nèi)科系統(tǒng)疾病，則給診斷和治療均帶來極大的挑戰(zhàn)[10]。本研究中有1例30歲女性患者同時(shí)合并了干燥綜合征。本研究中行腦脊液檢查的患者除個(gè)別有蛋白定量輕度升高外，其他均正常，符合既往研究結(jié)果[35]，有助于鑒別診斷。臨床醫(yī)生需仔細(xì)詢問病史及查體，積極進(jìn)行血、尿等體液的檢測，必要時(shí)進(jìn)行腦脊液及基因檢測，避免使用可能加重病情的藥物。

需要注意的是，意識(shí)障礙、癇性發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以在AIP患者中首先出現(xiàn)，也可在出現(xiàn)腹痛等癥狀之后數(shù)天甚至數(shù)年后發(fā)生[19]，并可有周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)受累。有研究者認(rèn)為AIP患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的臨床表現(xiàn)與影像學(xué)嚴(yán)重程度可不一致，有患者臨床癥狀很輕微，僅出現(xiàn)影像學(xué)改變，也有患者臨床表現(xiàn)嚴(yán)重而頭顱磁共振成像正常[36]。本研究中38例患者均為頭顱磁共振成像異常的患者，多數(shù)患者(33例)有明確的癇性發(fā)作，合并意識(shí)障礙的患者有23例，2例死亡，1例病情加重放棄治療，2例遺留神經(jīng)功能異常。這提示存在頭顱磁共振成像異常的AIP患者的總體病情較重。然而，即便在血紅素治療比率僅有7.9%(3例)的情況下，AIP患者的總體預(yù)后似乎并不差。除8例未描述預(yù)后情況外，有24例患者的癥狀均好轉(zhuǎn)且未再復(fù)發(fā)。因部分文獻(xiàn)報(bào)道資料欠完善以及隨訪時(shí)間的限制，不宜過早定論，但仍提示及時(shí)診斷和恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療以及注意避免各種可能的誘因?qū)Ω纳祁A(yù)后和防止復(fù)發(fā)是非常有意義的。

本研究中根據(jù)AIP患者頭顱磁共振影像病變特點(diǎn)主要分為兩組，一組為皮層及皮層下白質(zhì)病變，另一組為深部灰質(zhì)核團(tuán)病變(包括腦干)，病變多呈對(duì)稱分布。皮層和皮層下受累的病變多呈可逆性，此類影像學(xué)表現(xiàn)可能與可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)具有類似的病理生理學(xué)機(jī)制。也有研究者認(rèn)為AIP患者因HMBS突變所致血紅素合成障礙，可能導(dǎo)致具有血管舒張作用的一氧化氮生成減少，從而繼發(fā)腦血管收縮和血壓升高[37]，超出了腦血液循環(huán)自動(dòng)調(diào)控的范圍，進(jìn)一步破壞血腦屏障，導(dǎo)致血管源性水腫。然而也有研究者發(fā)現(xiàn)給予AIP患者血紅素治療后，雖然患者血液中一氧化氮的氧化代謝產(chǎn)物水平升高，但臨床癥狀和顱內(nèi)影像異常并無明顯好轉(zhuǎn)[38]。本研究中也有患者在血壓正常的情況下出現(xiàn)了皮層和皮層下病灶，因此單一的血管舒張因子無法完全解釋AIP患者的異常頭顱影像。此外，本研究中有患者雙側(cè)皮層及皮層下病灶呈DWI高信號(hào)[22,30]，還有1例影像學(xué)表現(xiàn)為可逆性胼胝體壓部綜合征。這提示AIP在疾病進(jìn)展的過程中也可有細(xì)胞毒性水腫的存在[11]。AIP患者的影像改變并不可逆，隨訪觀察病變逐漸壞死最終形成軟化灶，推測可能與嚴(yán)重的血管痙攣有關(guān)[19]。AIP患者急性期頭顱磁共振血管成像可見腦動(dòng)脈狹窄，2周后復(fù)查時(shí)腦動(dòng)脈恢復(fù)正常[39]。尸檢發(fā)現(xiàn)雙側(cè)枕葉廣泛的梗死病灶，而相應(yīng)腦動(dòng)脈管壁內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血栓以及管壁改變，這提示血管痙攣為可能的病變機(jī)制[40]。本研究中僅有1例患者急性期行磁共振血管成像提示多發(fā)腦動(dòng)脈狹窄，但病情好轉(zhuǎn)后未復(fù)查。有觀點(diǎn)認(rèn)為，異常蓄積的卟啉及其前體代謝產(chǎn)物具有直接的神經(jīng)毒性作用，神經(jīng)組織細(xì)胞內(nèi)血紅素缺乏以及癇性發(fā)作等均可導(dǎo)致繼發(fā)性缺氧性腦病，從而出現(xiàn)影像學(xué)異常，此類腦病主要累及皮層及基底節(jié)區(qū)[41]，白質(zhì)受累一般不明顯，但在本研究中未見此類影像學(xué)表現(xiàn)。

雙側(cè)深部灰質(zhì)核團(tuán)的對(duì)稱性病變的發(fā)生機(jī)制目前也有幾種推測，與皮層及皮層下病變的發(fā)生機(jī)制類似。卟啉及其前體代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用，頻繁的癇性發(fā)作等導(dǎo)致的缺氧性腦病也可引起基底節(jié)區(qū)如丘腦、豆?fàn)詈恕⑽矤詈说炔课徊∽?。卟啉病患者較多合并低鈉血癥，可能與抗利尿激素分泌異常和輸入低張力性液體有關(guān)。糾正血鈉過程中，如速度過快，可能導(dǎo)致髓鞘溶解[42]。本文中4例對(duì)稱性雙側(cè)深部灰質(zhì)核團(tuán)病變及2例腦橋?qū)ΨQ性病變的患者均有嚴(yán)重低鈉血癥的過程，因此不能排除補(bǔ)鈉過快導(dǎo)致了髓鞘病變。

既往多認(rèn)為前述的兩組主要影像表現(xiàn)通常不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)在同例患者中[19,36]。本研究中納入患者的頭顱磁共振影像也具有類似特征。然而此觀點(diǎn)尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。在多種病理生理機(jī)制共同參與的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變理論上可呈多樣性。國外已有報(bào)道皮層與基底節(jié)區(qū)、腦橋同時(shí)受累的AIP患者的情況[43]。AIP中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的相關(guān)研究仍存在很多未知，臨床中如發(fā)現(xiàn)雙側(cè)對(duì)稱皮層及皮層下病變或者雙側(cè)對(duì)稱灰質(zhì)核團(tuán)病變時(shí)，尤其是年輕女性患者，AIP應(yīng)作為鑒別診斷之一，需要進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，盡早正確診斷及治療。