基于腸道微環(huán)境以“肝脾建中”論治非酒精性脂肪肝病

潘賜明，高嘉美，汪 康，曹蓓苓，陳文慧

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，昆明 650500）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）已成為全球排名第1 位的慢性肝病。NAFLD 與代謝綜合征和2 型糖尿病互為因果，也是心血管疾病以及惡性腫瘤的促進(jìn)因素[1]。NAFLD 的病因病機目前不能確切得知，大家公認(rèn)為遺傳或生活方式是其主要誘導(dǎo)因素，因此生活方式干預(yù)是治療NAFLD的一線和基礎(chǔ)性治療，其次是減肥，治療藥物尚無國家管理部門批準(zhǔn)用藥[2]?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》：“肝脈……微急為肥氣，在脅下，若復(fù)杯?！薄峨y經(jīng)》云：“肝之積，名曰肥氣?！睉?yīng)該是對脂肪性肝病的最早最符合的記載和闡述。NAFLD 初期常見脾虛濕盛，氣血津液運化輸布失常，繼則痰濕蘊結(jié)于肝，肝郁為病，久病則瘀、久病則虛，后期就會出現(xiàn)血瘀、腎虛。因此，本病的關(guān)鍵病機在于肝郁、脾虛[3]。肝脾建中思想在于協(xié)調(diào)兩者的平和關(guān)系，從而協(xié)調(diào)五臟的平衡，《金匱要略》云：“五臟元真通暢，人即安和?！备闻K為最大的消化腺，輔助脾胃運化水谷精微，胃腸是維持人體生命的基本器官，肝脾腸軸在消化系統(tǒng)舉足輕重。因此本文基于腸道微環(huán)境從“肝脾建中”思想探討NAFLD 的病因病機，以期為NAFLD 的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 肝脾建中的中醫(yī)機制

1.1 肝脾建中的學(xué)術(shù)淵源 肝脾建中源于肝脾一體，肝脾一體濫觴于《內(nèi)經(jīng)》，主要體現(xiàn)在協(xié)同關(guān)系體系。譬如《素問·五臟生成》：“脾之合肉也，其榮唇也，其主肝也?！备沃魇栊?，主氣機調(diào)暢，脾主升清，脾之所以能傳輸津液，濡養(yǎng)五臟六腑，滋養(yǎng)肌肉，全憑肝主疏泄。肝脾同為體陰用陽，脾土之陽氣生發(fā)借助于肝氣升發(fā)。脾胃為氣血生化之源，脾主統(tǒng)血、為柔臟，肝主藏血，為剛臟，兩者協(xié)同互用?！督{雪園古方選注》云：“獨補肝脾而曰大者，〈太陰陽明論〉云：脾臟者，常著胃土之精者也，生萬物而法天地，為后天立命之本。肝雖牡臟而位卑，不使其有虛實乘勝之患，故必補益之中仍寓剛?cè)峄ブ浦āＹ赂魏推⒔?，中宮生化不息，一如天地位而萬物育，故曰大補?！庇纱丝梢姡案纹⒁惑w”理論源于《內(nèi)經(jīng)》，主要以協(xié)同關(guān)系解釋其內(nèi)在關(guān)系。

1.2 肝脾一體的生理病理 肝脾一體是肝脾建中的基礎(chǔ)，肝脾建中是肝脾一體的治則體現(xiàn)。清·吳鞠通將心肺歸屬上焦，肝膽、脾胃歸屬于中焦，腎、膀胱、大腸、小腸歸屬于下焦，從臨床來看這種分法符合實際?，F(xiàn)代研究顯示肝、脾同為消化系統(tǒng)，參與人體消化吸收?！夺t(yī)學(xué)三字經(jīng)·脹滿蠱脹第十二》云：“中央健，四旁如?！庇骷窝栽疲簣?zhí)中央以運四旁，千古格言?！缎恿址e銖》載：簡而言之，肝脾建中的“中”指生理上的中焦，同時也意味著“中央健，四旁如”這個核心思想。對于肝脾一體，《程杏軒醫(yī)案輯錄》形象地作出比喻：“木雖生于水，然江河湖海無土之處，則無木生。是故樹木之枝葉萎悴，必由土氣之衰，一培其土，則根本堅固，津液上升，布達(dá)周流，木欣欣向榮矣?！痹诓±矸矫媸紫扔懈尾〖捌?，誠如《金匱要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補之。中工不曉相傳，見肝之病，不解實脾，惟治肝也。”木克土，肝病則傳其所勝，故肝病邪氣進(jìn)一步侵犯人體，脾土則首當(dāng)其沖。肝脾存在生克制化關(guān)系，脾為氣血生化之源，五臟虧虛，首先向中焦“借取”正氣，若氣血充足，則正氣存內(nèi)，邪不可干，若脾胃虛損，則肝與脾同病，五臟皆疾。其次，脾病及肝?！端氖バ脑础吩疲骸凹和敛簧?，則水木下陷，其原總由于濕盛也?！逼⑾苍飷簼瘢⑻撚捎跐裥?，濕邪困遏陽氣，則首先肝脾升發(fā)阻滯。故在病理方面肝病及脾、脾病累肝以及肝脾同病最為常見。

2 肝脾建中在方劑中的應(yīng)用

2.1 逍遙散——木郁土虛 逍遙散溯其源來自《傷寒論》的四逆散轉(zhuǎn)化而主陽氣郁滯于內(nèi)。柴胡主升，疏肝解郁而透達(dá)陽氣；枳實主降，行氣散結(jié)而宣通中焦；芍藥、甘草，制肝和脾而益陰緩急。逍遙散則是去枳實，加當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血平肝，白術(shù)、茯苓補土利濕，生姜暖胃祛痰，薄荷涼肝散郁?！督{雪園古方選注》云：“逍遙，〈說文〉與‘消搖’通?！薄肚f子·逍遙游》注云：“如陽動冰消，雖耗不竭其本，舟行水搖，雖動不傷其內(nèi)。譬之于醫(yī)，消散其氣郁，搖動其血郁，皆無傷乎正氣也?！卞羞b散用于肝郁脾虛證，在運用加味逍遙散治療肥胖型青少年非酒精性脂肪肝的臨床觀察中顯示，治療12 周后逍遙散組能夠明顯減少肝內(nèi)脂肪，肝功能、血脂水平明顯改善，肝大回縮[4]。現(xiàn)代生活節(jié)奏快，特別是青少年學(xué)習(xí)壓力大，嚴(yán)重缺乏鍛煉，脾主四肢，長期的無運動則加重脾土運化負(fù)荷，進(jìn)一步則全身氣機不暢，因此以逍遙散健脾養(yǎng)血、疏肝解郁，切合病因病機。誠如彭子益《圓運動的古中醫(yī)學(xué)》中所言：“人身中氣如軸，四維如輪，軸運輪行，輪運軸靈?！?/p>

2.2 參苓白術(shù)散——土虛木陷 《四圣心源》云：“木之能泄，賴己土之升，升則氣達(dá)。”《素靈微蘊》云：“木性升泄，遏于濕土之下，沖突擊撞，不得上達(dá)，則下走二腸，以泄積郁?！币虼诵篂a的發(fā)生責(zé)之于肝，然脾濕為本，《內(nèi)經(jīng)》云：治病必求于本。參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，由人參、茯苓、白術(shù)（炒）、山藥、白扁豆（炒）、蓮子、薏苡仁（炒）、砂仁、桔梗、甘草等10 味藥組成，治脾胃虛弱，飲食不消，或吐或瀉?！夺t(yī)方集解》云：“土為萬物之母，脾土受傷，則失其健運之職，故飲食不消，兼寒則嘔吐，兼濕則濡泄也。飲食既少，眾臟無以稟氣，則虛羸日甚，諸病叢生矣?！狈街兄T藥補其虛、除其濕、行其滯、調(diào)其氣，參苓白術(shù)散以達(dá)脾氣實則濕氣去，濕邪去則脾自健之功[5]。無濕不作瀉，但泄瀉的發(fā)生主要在于影響到肝木的升發(fā)，因此參苓白術(shù)散是治病求于本。

2.3 當(dāng)歸芍藥散——土虛木亢 當(dāng)歸芍藥散首見于《金匱要略》：“婦人懷妊，腹中?痛，當(dāng)歸芍藥散主之。”原方當(dāng)歸三兩、芍藥一斤、茯苓四兩、白術(shù)四兩、澤瀉半斤、川芎半斤（一作三兩），右六味，杵為散，取方寸匕，酒和，日三服。婦人懷妊則需氣血充足，聚血養(yǎng)胎，若營養(yǎng)不足，脾胃虛弱，則不榮則痛。氣為血之帥，氣能行血，氣停血滯，久病必虛、久病必瘀，產(chǎn)生腹痛。因此其病機為虛實夾雜，本虛標(biāo)實，肝脾氣血不足，又瘀阻沖任，故腹中?痛。當(dāng)歸、芍藥、川芎有四物湯之意，補肝血以平肝氣；“血不利則為水”，因此澤瀉燥土瀉濕，《長沙藥解》“燥土瀉濕，利水通淋，除飲家之眩冒，療濕病之燥渴，氣鼓水脹皆靈，膈噎反胃俱效”；茯苓、白術(shù)健脾扶土。全方共奏扶土瀉肝之功。本方芍藥一斤為君藥，味酸苦、性微寒，《素問·藏氣法時論》“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之”，故重用芍藥以瀉肝，瀉其太過，則肝自平。肝木既平，則不克土，土得養(yǎng)，氣血充盈。

3 肝脾建中治療NAFLD 與腸道微生態(tài)的現(xiàn)代研究基礎(chǔ)

3.1 疏肝理脾 NAFLD 初病往往隱匿，無明顯的臨床癥狀，或有倦怠乏力、脅部不適等肝郁脾虛證的現(xiàn)象，因此在治療上強調(diào)疏肝理脾。脾為氣血生化之源，肝舒暢全身氣機，因此肝脾是本病的關(guān)鍵[6]。逍遙散疏肝理脾兼養(yǎng)血，參與調(diào)節(jié)胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善糖代謝，能夠促使脂質(zhì)代謝的恢復(fù)[7]。逍遙散干預(yù)肝郁脾虛型大鼠實驗顯示，逍遙散對大鼠結(jié)腸通透性的變化具有調(diào)節(jié)作用，推測對腸道保護(hù)作用與結(jié)腸MAPK 信號通路有關(guān)；而對于胃腸功能推測逍遙散可能通過調(diào)控海馬中BDNF 及TRKB 下降，結(jié)腸中BDNF 及TRKB 升高相關(guān)[8-9]。代靜[10]研究顯示，高劑量疏肝健脾方能夠降低NASH 大鼠腸道菌群的多樣性，同時在一定程度上恢復(fù)腸道菌群的豐度，因此逍遙散對腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成及分布的紊亂起到干預(yù)作用，從而調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)性[11]。

3.2 健脾升肝 從病因來講，現(xiàn)代人快節(jié)奏以及夜生活、飲食不規(guī)律是慢性病發(fā)生的根源，飲食無節(jié)，起居無常，嚴(yán)重增加著脾主運化的負(fù)荷，特別是夜生活的暴飲暴食更使得中焦無力運化；其次熬夜傷肝，《內(nèi)經(jīng)》云：人臥則血歸于肝。晚睡使得肝在子時不能“休息”，肝得不到滋養(yǎng)，肝陽上亢則乘脾土。從病機來講，留得一分胃氣，便有一份生機，邪之所湊，其氣必虛。脾胃是氣血生化之源，脾胃的強弱決定著疾病的發(fā)生與否。人體正常臟器只有四分之一在工作，當(dāng)邪氣侵犯時會調(diào)動儲藏的四分之三，如果有明顯的臨床癥狀，說明臟腑能量已經(jīng)全部被調(diào)動，此時脾胃直接為其他臟腑以及形體官竅提供能量，若脾胃功能正常則正氣可以抵御外邪，若后天之本虧虛，則疾病迅速惡化。李東垣曰，“胃中空則宗脈虛”“九竅者，五臟主之。五臟皆得胃氣，乃能通利”，由此可見脾虛是NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵。《靈樞·百病始生》云：“濕氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滯，著而不祛，而積皆成矣?！庇^察發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能夠改善腸道菌群失調(diào)癥狀，使得乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量恢復(fù)至正常水平，乳桿菌、雙歧桿菌及桿菌/球菌的比例均顯著高于對照組，腸球菌、大腸桿菌的數(shù)量明顯下降，葡萄球菌和消化鏈球菌數(shù)均顯著低于對照組[12-13]。高通量測序可以發(fā)現(xiàn)[14]，參苓白術(shù)散可以調(diào)控脾氣虧虛型泄瀉腸道菌群veillonellaceae、coprococcus、megasphaera、coriobacteriia、mollicutes 的增多，synergistetes、synergistaceae、dethiosulfovibrionaceae的減少，同時調(diào)節(jié)腸道黏膜組織中IL-10、IL-6和TNF-α 等細(xì)胞因子的功能，從而保護(hù)腸道黏膜屏障[15]。

3.3 扶脾柔肝 《金匱翼·脅痛統(tǒng)論》則曰：“肝虛者，肝陰虛也。陰虛則脈絀急，肝之脈貫膈布脅肋，陰血燥則經(jīng)脈失養(yǎng)而痛?！备误w陰用陽，符合陰陽互根互用的規(guī)律。肝陰滋養(yǎng)肝臟以及經(jīng)脈，肝陽才能適度地發(fā)揮作用，升發(fā)脾氣，舒暢氣機；若肝陰不足則虛陽上亢，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，血糖升高，甲狀腺激素升高等。肝陰虧損則會及脾，因此在治療上強調(diào)滋脾養(yǎng)陰柔肝[16]。當(dāng)歸芍藥散平肝使肝氣調(diào)暢，扶脾俾中焦斡旋，“肝喜調(diào)達(dá)”“六腑以通為用”，從中醫(yī)理論解釋了肝脾一體的新內(nèi)涵。研究結(jié)果顯示，當(dāng)歸芍藥散治療肝病后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對照組，而大腸桿菌水平低于對照組（P＜0.05）[17]。健脾柔肝法治療肝病的隨機臨床研究顯示[18]，觀察組大便腸球菌和雙歧桿菌的數(shù)量增多，而酵母菌的數(shù)量減少（P＜0.05）。

4 小結(jié)

肝、脾同屬于陰臟，體陰而用陽，既有五行生克制化關(guān)系，亦有協(xié)同作用。從氣血角度講，脾統(tǒng)血、肝藏血，統(tǒng)血的功能則是脾氣的作用，血液的流通需要肝的疏泄功能，因此全身氣血的生化、運行離不開肝脾。從解剖學(xué)來看，肝臟通過門靜脈循環(huán)與胃腸道連接，同時在腸道屏障功能、免疫調(diào)節(jié)等方面拮抗協(xié)同雙向調(diào)節(jié)。肝臟分泌膽汁直接進(jìn)入腸道，直接參與食物的消化吸收，腸道靜脈又為肝臟提供主要供血。有研究[19]顯示，中醫(yī)之脾與口腔唾液淀粉酶活性、淀粉酶分泌率等密切相關(guān)，參與整個消化系統(tǒng)，因此肝脾與胃腸道微生態(tài)是維持生命活動的重要基礎(chǔ)。NAFLD 的發(fā)生、進(jìn)展與肝脾關(guān)系最為密切，初期主要表現(xiàn)為肝郁脾虛，后期則進(jìn)一步發(fā)展為痰濕、血瘀等虛實錯雜的病機，但本源在于肝脾，因此在治療上突出肝脾建中。一則健中焦以生氣血，增強正氣；其次健脾升肝，增強肝脾一體的協(xié)同作用，升發(fā)陽氣。疏肝健脾則順其特性，脾健則運，肝暢則疏。肝脾同為體陰用陽，虛陽用事求之于陰不足，因此重在滋脾養(yǎng)肝，兼以扶脾理氣。NAFLD的治療肝脾不可分離，誠如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》所言：“肝脾者，相助為理之臟也。人多謂肝木過盛可以克傷脾土，即不能消食。不知肝木過弱不能疏通脾土，亦不能消食……脾胃之健運實資其輔助，為其寄生相火也，可借火以生土，脾胃之飲食更賴之熟腐?！?/p>