冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)預(yù)測因子的研究進展

閆長舜 曹桂秋 郭衍楷

(1. 新疆醫(yī)科大學(xué) 第五附屬醫(yī)院 心內(nèi)科， 新疆 烏魯木齊 830000； 2. 新疆醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院 起搏電生理科， 新疆 烏魯木齊 830011)

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon, CSFP)是冠狀動脈造影檢查(coronary angiography, CAG)時所看到的一種特殊現(xiàn)象，即冠狀動脈沒有狹窄或狹窄小于40%，但冠狀動脈遠端血流灌注仍存在延遲的現(xiàn)象[1]。CSFP患者發(fā)生心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的風(fēng)險更大，約為9.3%[2]。CSFP的診斷需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在心前區(qū)不適病史；②CAG正?；颡M窄程度<40%；③至少1支冠狀動脈遠端血管充盈超過3個心動周期，或者不少于1支冠狀動脈分支的校正TIMI幀數(shù)(TIMI frame count, TFC)>27幀[3]。但CAG是一項有創(chuàng)性的操作，可能會造成相關(guān)并發(fā)癥。因此，現(xiàn)如今急需一種快速、簡單、無創(chuàng)且準(zhǔn)確的CSFP診斷方法[4-5]。本文就近幾年與CSFP相關(guān)的預(yù)測因子進行綜述，以期為臨床診斷CSFP提供參考。

1 冠狀動脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)預(yù)測因子

1.1 超敏C反應(yīng)蛋白與清蛋白比值

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是能夠反應(yīng)全身慢性炎癥水平的一種非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[6]。CRP水平的升高與血管內(nèi)皮反應(yīng)性嚴重受損相關(guān)，此外血管內(nèi)皮細胞能夠分泌一氧化氮(NO)調(diào)節(jié)血管舒張，而CRP能通過降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，使NO水平下調(diào)，影響血管舒張的過程[7]。超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity CRP, hs-CRP)能夠檢測極低濃度的CRP，并且hs-CRP已被作為臨床上心血管疾病風(fēng)險的篩查指標(biāo)[8]。清蛋白(albumin, Alb)是一種重要的血清蛋白，除了具有結(jié)合運輸?shù)鞍踪|(zhì)、維持膠體滲透壓等作用外，還能清除血液內(nèi)自由基、抑制血小板聚集及抗動脈粥樣硬化等[9]。Yesin等[10]研究表明，hs-CRP和Alb都是預(yù)測CSFP較好的指標(biāo)，在機體炎癥反應(yīng)發(fā)生時兩者在血清中的改變是相反的，因此hs-CRP與清蛋白比值(high-sensitivity C-reactive protein-to-albumin ratio, CAR)將體內(nèi)炎癥及營養(yǎng)代謝狀態(tài)兩方面疊加考量，被認為是反映炎癥嚴重水平和疾病進一步進展的敏感指標(biāo)，并且CAR與CSFP的嚴重程度之間存在正相關(guān)性。

1.2 中性粒細胞與淋巴細胞比值

心血管疾病的發(fā)病機制中通常涉及炎癥反應(yīng)，其中中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)較容易獲得[11]。Jiang等[12]研究顯示，冠狀動脈狹窄且血流動力學(xué)異常患者的NLR明顯升高，并且NLR與冠狀動脈狹窄患者的血流量儲備分數(shù)有一定相關(guān)性。既往研究提示，CSFP與內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)的關(guān)系密切，炎癥反應(yīng)的加深會損害內(nèi)皮細胞從而使內(nèi)皮功能障礙[13]。Dogan等[14]研究發(fā)現(xiàn)， NLR可作為CSFP的獨立預(yù)測因子，但NLR與CSFP的嚴重程度無關(guān)。Cetin等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CSFP患者的NLR值明顯高于對照組， NLR和TFC存在正相關(guān)性。以上研究都提示血清NLR升高可能促進炎癥反應(yīng)，影響內(nèi)皮細胞功能，促進動脈粥樣硬化，并且內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)可能是CSFP發(fā)病的主要原因。

1.3 血漿膽堿

血漿膽堿作為細胞膜的重要組成部分，分布廣泛，易于檢測并且穩(wěn)定性好，被認為與一些疾病的不良預(yù)后有關(guān)，包括全因死亡、動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、心律失常和心力衰竭等[2]。研究指出，CSFP患者血漿膽堿水平高于CAG正?；颊遊16]。Zhu等[17]對膽堿與CSFP之間的關(guān)系進行了進一步研究，發(fā)現(xiàn) CSFP患者的血漿膽堿水平明顯高于非CSFP患者，膽堿水平與TFC呈正相關(guān)。因此，血漿膽堿可能在調(diào)節(jié)冠狀動脈血流中發(fā)揮著重要作用，但其作用機制尚未明確。目前考慮與膽堿可降低內(nèi)皮源性NO的生成和生物利用度、增加ET -1水平、加速氧化應(yīng)激、降低血管順應(yīng)性、加速血管重構(gòu)、增加血管阻力、限制血液流動等有關(guān)[18]。

1.4 血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)是一種由巨噬細胞和其他炎癥細胞合成的白細胞源性酶，80%～85%的Lp-PLA2主要與低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)一起在血液中循環(huán)并參與血管壁LDL的氧化修飾，從而產(chǎn)生氧化磷脂和氧化非脂化脂肪酸，促使血管炎癥和動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生[19]。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與TFC呈正相關(guān)，并能作為CSFP的獨立預(yù)測因子[20-21]。Lp-PLA2與炎癥、動脈粥樣硬化密切相關(guān)，其介導(dǎo)的慢性炎癥使CSFP患者的內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致微血管阻力增加。

1.5 血清Salusin-β

血清Salusin-β是一種血管活性肽，由纖維母細胞和動脈中層平滑肌細胞釋放，具有加速巨噬細胞源性泡沫細胞形成的作用[22]。研究表明，向血清高密度脂蛋白膽固醇受體缺陷的小鼠輸注Salusin-β，能使其動脈粥樣硬化斑塊中的低密度脂蛋白膽固醇水平和脂質(zhì)負荷迅速增加[23-24]。這說明Salusin-β與動脈粥樣硬化之間的聯(lián)系緊密，具有加重動脈粥樣硬化、誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞炎癥產(chǎn)生、引起內(nèi)皮功能障礙的作用。Akyüz等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Salusin-β與CSFP之間也存在高度相關(guān)性，當(dāng)血清Salusin-β高于516 pg/mL時，提示CSFP存在。因此血清Salusin-β水平的升高可作為預(yù)測CSFP的生物標(biāo)志物。

1.6 不對稱二甲基精氨酸

不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)是精氨酸甲基化過程中在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一種細胞內(nèi)氨基酸。血液中的ADMA常作為一種內(nèi)源性NO合酶的抑制劑。增加血液內(nèi)的ADMA水平可顯著抑制NO合酶，從而使內(nèi)皮細胞和血管內(nèi)NO的含量降低。在病理條件下，ADMA增加3 ～ 9倍，NO的合成可被顯著抑制[26]。目前已證實血漿ADMA的含量與動脈粥樣硬化和冠心病的患病率之間存在相關(guān)性[27]，并且也有研究表明內(nèi)皮源性NO缺乏在CSFP的發(fā)病機制中起到重要作用[28]。

1.7 細胞游離DNA

細胞游離DNA(cellular free DNA, cfDNA)是一種從有核細胞中釋放入血液自由循環(huán)的DNA。雖然cfDNA的起源尚未研究清楚，但已有學(xué)者提出cfDNA被釋放到血液中循環(huán)是細胞裂解、壞死、凋亡和活性細胞釋放的結(jié)果[29]。既往關(guān)于心肌梗死的研究表明，心肌缺血后cfDNA水平升高[30]。Yolcu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在CSFP患者微血管可能受損的情況下，cfDNA水平顯著升高，因此cfDNA對無癥狀性心肌缺血的病變反應(yīng)十分靈敏。在CSFP患者的血液中cfDNA明顯升高，這提示CSFP患者的心肌灌注存在障礙，從而使心肌細胞裂解、凋亡、壞死。因此，CSFP有進一步演變?yōu)樾难懿涣际录娘L(fēng)險，血液中cfDNA變化可能是CSFP的預(yù)測因子。

1.8 鎂和鋅

鎂和鋅在微血管和血管內(nèi)皮功能障礙以及動脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。鎂可以預(yù)防或延緩動脈粥樣斑塊的形成過程[32]。它還可以影響NO和前列腺素的生成，從而保護血管內(nèi)皮，特別是冠狀動脈的血管內(nèi)皮，并且有研究表明低鎂血癥可以作為冠狀動脈疾病的預(yù)測因子[33]。鋅可以調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，降低LDL，對延緩動脈粥樣硬化具有正向調(diào)控作用，其機制包括調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮中的NO和NF-κB水平[34]。

Del Gobbo等[35]研究了血清鎂濃度、飲食中鎂的攝入量與心血管疾病發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果表示鎂與冠狀動脈疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Dastani等[36]認為，血清鎂、鋅的水平與基于TIMI診斷的CSFP嚴重程度之間無明顯關(guān)系，但非CSFP患者的血清鋅水平顯著升高。鎂和鋅在CSFP發(fā)生發(fā)展進程中的作用機制仍有待進一步探索。

2 總結(jié)

CSFP在臨床中雖然發(fā)病率不高，但預(yù)后較差，存在發(fā)生MACE的風(fēng)險。目前CSFP臨床診斷方法單一，僅能依靠CAG來確診。通過對CSFP氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、微血管功能障礙、小血管病變、內(nèi)皮功能受損及彌漫性動脈粥樣硬化等機制的探索已發(fā)現(xiàn)多種預(yù)測因子。隨著對CSFP及其預(yù)測因子的不斷探索，未來有望研究出無創(chuàng)且更便捷的CSFP診斷新技術(shù)，并通過對預(yù)測因子的靶向干預(yù)為CSFP防治提供新的思路。