溫陽祛風(fēng)法在慢性復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎陽虛濕滯證的應(yīng)用及治療作用機(jī)制的探析*

北京中醫(yī)藥大學(xué)

李佳楠 張書信 洪燕秋 劉 艷△ 高 靜 馬建華△ 王夢媛(北京 100700)

提要 潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種由肌體自身免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性腸病，慢性復(fù)發(fā)型是臨床最為常見的分型。慢性復(fù)發(fā)型UC臨床多表現(xiàn)久瀉夾帶黏液膿血、腹痛、形寒肢冷等陽虛濕滯證，風(fēng)、濕、虛是重要致病因素，脾腎陽虛、風(fēng)濕阻滯是根本病機(jī)。慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證的機(jī)理與鈉-氫交換體、Cl-/ HCO3-交換體和水通道蛋白(AQPs)表達(dá)異常相關(guān)。溫陽祛風(fēng)法是治療慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證行之有效的治法，該法以溫補(bǔ)脾腎陽氣為根本，配合風(fēng)藥以祛風(fēng)除濕止瀉。溫陽祛風(fēng)法的作用機(jī)制涉及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、干預(yù)信號通路、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)腸黏膜屏障及調(diào)節(jié)水液代謝。研究探析慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證的發(fā)病機(jī)理及溫陽祛風(fēng)法的作用機(jī)制，為溫陽祛風(fēng)法治療慢性復(fù)發(fā)型UC提供科學(xué)依據(jù)。

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)在中醫(yī)學(xué)屬于“腸癖”“大瘕泄”“痢疾”“休息痢”等范疇[1]。UC是一種由肌體自身免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性腸病，主要侵及結(jié)腸黏膜，引起黏膜損傷和腸道組織學(xué)變化，具有反復(fù)發(fā)作、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[2]。目前，UC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為UC的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳傾向、黏膜及上皮屏障缺陷、免疫反應(yīng)失調(diào)、環(huán)境、腸道菌群失調(diào)、飲食等多因素[3]。UC臨床以體質(zhì)量減輕、腹痛、腹瀉、里急后重和直腸出血等為主要表現(xiàn)[2]，可引起殘疾、大腸腸癌及血液病等危重疾病，且疾病發(fā)生率與UC的病程長短相關(guān)[4]。大腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率和UC的病程成正相關(guān)[5]。UC在我國發(fā)病率逐年增高，引起廣泛重視[6]。慢性復(fù)發(fā)型是UC臨床最為常見的分型，中醫(yī)學(xué)稱為“休息痢”和“久痢”，常表現(xiàn)為久瀉夾帶黏液膿血、腹痛、形寒肢冷等的陽虛濕滯證[7]，治療多采用溫陽祛風(fēng)法以溫補(bǔ)脾腎陽氣、祛風(fēng)除濕止瀉。然而，溫陽祛風(fēng)法在慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證中發(fā)揮的治療作用及相關(guān)機(jī)制仍未明確，本文就這一問題展開研究探析。

1 陽虛濕滯是慢性復(fù)發(fā)型UC的核心病機(jī)

1.1 慢性復(fù)發(fā)型UC追本溯源 UC因其在腸鏡下表現(xiàn)潰瘍性病變而得名，為現(xiàn)代診斷病名，在中醫(yī)古籍中沒有明確對應(yīng)病名，UC主要表現(xiàn)腹痛、腹瀉、便血、黏液及膿血便、里急后重感等癥狀，中醫(yī)學(xué)根據(jù)UC臨床表現(xiàn)和疾病特點(diǎn)將UC歸屬于“腸癖”“小腸泄”“大瘕泄”“滯下”“便血”“赤沃”“痢疾”“休息痢”等疾病范疇[1]。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)2010年制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識 (2010·蘇州)》中內(nèi)容，UC臨床癥狀主要以腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重為特征，臨床分型為初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型和暴發(fā)型4種類型，中醫(yī)屬“泄瀉”“痢疾”“腸澼”范疇, 其中慢性復(fù)發(fā)型屬“休息痢”范疇, 慢性持續(xù)型屬“久痢”范疇[8]。由此可知，慢性復(fù)發(fā)型UC主要指慢性持續(xù)型和慢性復(fù)發(fā)型，中醫(yī)病名對應(yīng)“久痢”和“休息痢”，研究慢性復(fù)發(fā)型UC的病因病機(jī)當(dāng)從“久痢”和“休息痢”的發(fā)病歷史溯源出發(fā)。

晉隋唐時(shí)期是慢性復(fù)發(fā)型UC文獻(xiàn)記載最早的時(shí)期。隋·巢元方的《諸病源候論·卷之十七·痢病諸候》是對“久痢”和“休息痢”記載最早的文獻(xiàn)，巢元方將痢疾分為水谷痢、赤白痢、赤痢、血痢、膿血痢、冷痢、熱痢、冷熱痢、雜痢、白滯痢、蠱注痢、腸蠱痢12種常見類型，并言明前7種痢型久病不愈，余邪纏綿不愈，可發(fā)為久痢，并針對7種久痢證候給出具體癥狀和病機(jī)[9]。巢元方總結(jié)7種久痢證候特點(diǎn)和病機(jī)成因，指出久痢具有“病勢纏綿難愈，癥狀頑固持久”的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)慢性復(fù)發(fā)型UC病情容易反復(fù)、病程較長的特性。同時(shí)，巢元方在《諸病源候論·卷之十七·痢病諸候》描述休息痢的證候特點(diǎn)和病機(jī)成因，休息痢的病機(jī)為腸胃虛弱，胃中有停飲冷熱氣乘之而成，證候特點(diǎn)為痢時(shí)發(fā)時(shí)止[9]。宋金元時(shí)期則是慢性復(fù)發(fā)型UC認(rèn)識進(jìn)一步完善的時(shí)期。宋金元時(shí)期的醫(yī)家繼承前賢對痢疾病機(jī)的認(rèn)識，認(rèn)為表實(shí)里虛、外邪乘虛侵襲腸胃是痢疾的病機(jī)關(guān)鍵。北宋·王懷隱根據(jù)巢元方《諸病源候論·卷之十七·痢病諸候》內(nèi)容增加治法和選方用藥，編著《太平圣惠方》，《太平圣惠方·卷第五十九·諸痢論》針對《諸病源候論》提出的7種久痢和休息痢總結(jié)治療方藥，指出痢疾本質(zhì)是衛(wèi)氣虛，胃腸虛弱，冷熱之邪乘虛侵入胃腸而發(fā)，強(qiáng)調(diào)本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)本質(zhì)，尤適用于慢性復(fù)發(fā)型UC的病機(jī)[10]。明清時(shí)期是慢性復(fù)發(fā)型UC認(rèn)識集大成時(shí)期。明·秦景明在《癥因脈治·卷四·痢疾論》中承襲痢疾的病名，按照病因?qū)⒘〖卜譃橥飧泻蛢?nèi)傷，其認(rèn)為外感之痢疾病位在腸和胃，內(nèi)傷之痢疾病位在脾和腎，強(qiáng)調(diào)痢疾和腸、胃、脾、腎的關(guān)聯(lián)性[11]。明·李中梓在《醫(yī)宗必讀·卷之七·痢疾》指出治療久痢重視補(bǔ)腎。腎和脾在久痢及休息痢的病機(jī)演變中占重要地位，腎為先天之本，脾為后天之本，先后天互為根本，先天脾之運(yùn)化需后天腎陽的溫煦蒸騰氣化，若素體腎氣虛弱，不能溫煦脾土，則中虛內(nèi)寒，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，大便泄痢，瀉痢日久可累及腎，腎關(guān)不固則滑泄不禁[12]。

1.2 慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證特點(diǎn) 慢性復(fù)發(fā)型UC中醫(yī)病名為“休息痢”和“久痢”，北宋·太醫(yī)院編著的《圣濟(jì)總錄·卷第七十七·泄痢門》對休息痢記載為“休息痢，治療當(dāng)加之以治飲消削陳寒痼滯之劑則愈”，又云久痢“久痢不瘥，則谷氣日耗，腸胃損傷，濕氣散溢，肌肉浮腫，以胃土至虛故也”，指明“久痢”和“休息痢”的病機(jī)關(guān)鍵為胃腸虛弱，寒濕、飲停、痼滯為病因及誘因，病位在胃、腸[13]。明·秦景明按病因?qū)⒘〖卜譃橥飧屑皟?nèi)傷2大類，其在《癥因脈治·卷四·痢疾論》中記載外感休息痢之因“外感六淫之邪，以成痢疾，或失于解表，或寒涼抑遏外邪，或早食膏粱助其邪熱，或補(bǔ)澀太早，邪伏腸胃，則成休息之痢矣”，內(nèi)傷休息痢之因“或因勞心過度，思慮傷脾，或因胃強(qiáng)脾弱，飲食傷損，或因寒涼不謹(jǐn)，腸胃受傷，脾腎相傳，則內(nèi)傷休息之痢作矣”[11]，總結(jié)無論外感內(nèi)傷，休息痢的病位在胃、腸、脾、腎，病因?yàn)轱L(fēng)寒熱侵襲、痰濕水飲瘀血內(nèi)停、積滯不去、七情內(nèi)傷等，病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，邪氣侵襲胃腸，脾腎陽虛為本，風(fēng)濕寒熱邪氣凝滯，泄痢經(jīng)久不愈，或時(shí)發(fā)時(shí)止。反復(fù)發(fā)作性復(fù)發(fā)型UC臨床可表現(xiàn)久瀉、納差、腹脹，舌質(zhì)胖大或邊有齒痕、苔淡白，脈細(xì)弱等脾胃虛弱、納運(yùn)失職癥狀[14]，兼腰膝痠耎、形寒肢冷、脈沉細(xì)等腎陽虛衰之癥[15]。同時(shí)，慢性復(fù)發(fā)型UC還表現(xiàn)大便夾帶黏液及膿血等UC特征性癥狀。慢性復(fù)發(fā)型UC由于反復(fù)發(fā)作、病程長、病情纏綿等特點(diǎn)可表現(xiàn)風(fēng)、濕、寒邪的致病特點(diǎn)，此時(shí)大便黏質(zhì)稀、膿血色淡質(zhì)稀薄，并伴腹部隱痛，遇寒加重[16]。除此之外，若UC 病程持續(xù)延長，還可表現(xiàn)舌質(zhì)黯淡、散在瘀點(diǎn)、腹部刺痛等“瘀”的致病特點(diǎn)，體現(xiàn)中醫(yī)“久病入絡(luò)”的證候特點(diǎn)[17]，概括而言，慢性復(fù)發(fā)型UC可表現(xiàn)脾腎陽虛、風(fēng)濕阻滯證，簡而言之為陽虛濕滯證的臨床特點(diǎn)，病久者可表現(xiàn)瘀血阻絡(luò)的特點(diǎn)。

慢性復(fù)發(fā)型UC表現(xiàn)腹瀉日久、大便夾帶黏液膿血，腸鏡顯示黏膜充血、水腫、糜爛，病理提示炎細(xì)胞浸潤、隱窩破壞、潰瘍及肉芽組織增生，這些表現(xiàn)與中醫(yī)學(xué)脾腎陽虛、風(fēng)濕阻滯癥狀相關(guān)。慢性復(fù)發(fā)型UC以腹瀉夾帶黏液膿血為主要表現(xiàn)，腹瀉的病機(jī)與“濕邪”致病機(jī)理相通，且與結(jié)腸黏膜鈉-氫交換體(NHEs)、Cl-/ HCO3-交換體和水通道蛋白(AQPs)表達(dá)異常有關(guān)[18-19]?，F(xiàn)代研究表明NHE家族中1、2、3、8亞型[20]，Cl-/ HCO3-交換體的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體26A3 (SLC26A3/DRA)[21]以及 AQP家族中1、3、4、8亞型廣泛存在結(jié)腸組織[22]。在UC的發(fā)病中，尤其以腹瀉為主要表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)型UC中NHE(1、2、3、8)、DRA、AQP(3、4、8)表達(dá)下調(diào)，結(jié)腸黏膜離子交換紊亂，水液代謝失常[19]；同時(shí)，UC發(fā)病中組胺等血管活性物質(zhì)增多，毛細(xì)血管通透性增加，血漿膠體滲透壓降低，水液從血液流入周圍組織間隙，造成結(jié)腸黏膜組織水腫，這與中醫(yī)學(xué)脾腎陽虛，脾失健運(yùn)，腎失蒸騰氣化，水液運(yùn)化不利，水液停聚化為濕邪，留滯腸腑，形成腹瀉的理論相吻合[23]。另外，JAK1/2-STAT1和P38/MAPK通路調(diào)節(jié)異常以及艱難梭菌感染[24]、巨細(xì)胞病毒感染[25]、自身免疫調(diào)節(jié)失常[26]等多種因素作用結(jié)腸，引起結(jié)腸腺體炎細(xì)胞浸潤，炎癥因子增多[23, 27]，這與中醫(yī)學(xué)風(fēng)濕侵襲腸腑，滯留不去，或夾雜糞便而下，或久積化熱，腐敗腸腑，潰膿而下的理論相符合。

2 溫陽祛風(fēng)法是治療慢性復(fù)發(fā)型UC的重要治法

溫陽祛風(fēng)法是指應(yīng)用附子、白術(shù)、黨參、甘草等溫補(bǔ)脾腎藥物，配合荊芥、防風(fēng)等祛風(fēng)除濕藥物治療畏寒肢冷、腹痛、腹瀉等陽虛濕滯證之治法，具有溫補(bǔ)脾腎陽氣、祛風(fēng)除濕止瀉的功效。

2.1 理論與臨床研究 溫陽祛風(fēng)法是中醫(yī)“風(fēng)能勝濕”理論的實(shí)踐?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出“濕盛則濡瀉”，《素問·風(fēng)論》曰：“久風(fēng)入中，則為腸風(fēng)，饗泄。”言明濕邪和風(fēng)邪貫穿UC始終，是其關(guān)鍵致病因素，并指出病久易受風(fēng)邪及濕邪侵襲。因此，風(fēng)、濕、虛是慢性復(fù)發(fā)型UC發(fā)病中的關(guān)鍵因素[6, 28]。治療時(shí)，當(dāng)溫補(bǔ)脾腎、祛風(fēng)除濕，可選附子理中湯溫補(bǔ)脾腎固本，兼風(fēng)藥祛風(fēng)燥濕、升陽舉陷[29]。脾主運(yùn)化，主津液四布，脾陽虛，津液失運(yùn)化，津停日久，濕濁內(nèi)生。腎主水液依賴腎陽蒸騰氣化，腎陽虛，水液代謝失常，水液停聚，濕濁內(nèi)生。金·李東垣在《脾胃論》中記載：“膽者，少陽春升之氣，春氣升則萬物化安，故膽氣春升，則余臟從之?！敝该黠L(fēng)藥具有升發(fā)少陽以助脾陽之功效[30]。明·李中梓在《醫(yī)宗必讀》所言：“風(fēng)藥多燥，且濕為土病，風(fēng)為木藥，木可勝土，風(fēng)亦勝濕?！敝该黠L(fēng)藥具有祛風(fēng)除濕止瀉的功效，正如李東垣在《脾胃論》中所謂“諸風(fēng)藥，皆是風(fēng)能勝濕也”。痢疾病久具有腹瀉、腹痛等癥狀，責(zé)之原因，既是脾腎陽虛，濕濁滯留腸腑之故[29, 31]。溫陽祛風(fēng)法治療慢性復(fù)發(fā)型UC的核心機(jī)理為：一者脾腎陽虛為病之本，溫補(bǔ)脾腎可治其本；二者風(fēng)濕阻滯為病之標(biāo)，祛風(fēng)除濕可治其標(biāo)；三者風(fēng)能勝濕以燥濕止瀉，風(fēng)性屬陽可助陽氣生長升提。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性復(fù)發(fā)型UC病機(jī)為脾腎陽虛、風(fēng)濕阻滯，基于前期研究提示慢性復(fù)發(fā)型UC的機(jī)制是JAK1/2-STAT1和P38/MAKP調(diào)節(jié)異常，巨噬細(xì)胞(Mφ)及輔助性T細(xì)胞(Th)功能紊亂，炎癥因子及炎癥介質(zhì)分泌增多。免疫是維持肌體生命活動(dòng)及抵御病原微生物入侵的主要機(jī)制, 與中醫(yī)學(xué)正氣相對應(yīng)，脾腎陽虛涉及T淋巴細(xì)胞、IL-2、NK等免疫細(xì)胞及因子的功能活性改變，濕邪引起陽氣受阻則可能是T細(xì)胞免疫功能紊亂所致[27, 32]。慢性復(fù)發(fā)型UC脾腎陽虛的病機(jī)從免疫學(xué)的角度考慮為Mφ及Th功能紊亂，影響JAK1/2-STAT1和P38/MAKP通路調(diào)節(jié)過程，而風(fēng)濕阻滯的病機(jī)則為炎癥因子及炎癥介質(zhì)的大量蓄積，久病形成炎癥黏著狀態(tài)。即慢性復(fù)發(fā)型UC的病機(jī)為脾腎陽虛→Mφ及Th功能紊亂→JAK1/2-STAT1和P38/MAKP調(diào)節(jié)異?！装Y因子聚集→炎癥黏著狀態(tài)→風(fēng)濕阻滯→出現(xiàn)慢性復(fù)發(fā)型UC癥狀。慢性復(fù)發(fā)型UC的治療采用溫陽祛風(fēng)法則是調(diào)節(jié)JAK1/2-STAT1及P38/MAKP通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)Mφ及Th功能，最終減少炎癥效應(yīng)分子，達(dá)到改善癥狀的目的。即慢性復(fù)發(fā)型UC的治法為溫陽祛風(fēng)→調(diào)節(jié)JAK1/2-STAT1和P38/MAKP交互作用→調(diào)節(jié)Mφ及Th功能→減少促炎因子、增加抑炎因子→改善慢性復(fù)發(fā)型UC癥狀。

溫陽祛風(fēng)法治療慢性復(fù)發(fā)型UC的臨床應(yīng)用多集中在溫補(bǔ)脾腎法聯(lián)合風(fēng)藥的綜合運(yùn)用，溫補(bǔ)脾腎為固本之法，同時(shí)增加風(fēng)藥以達(dá)到祛風(fēng)除濕的治標(biāo)作用。溫陽祛風(fēng)法的核心是溫補(bǔ)脾腎陽氣，目前附子理中湯、理中湯、四神丸、真人養(yǎng)臟湯等經(jīng)典方和溫補(bǔ)脾腎方、潰愈湯、益腎通督湯等自擬方是較為多見的治療方藥。附子理中湯、理中湯、四神丸是溫補(bǔ)脾腎法的代表方，廣泛用于慢性復(fù)發(fā)型UC的治療中。趙廣剛應(yīng)用附子理中湯治療UC 64例，總有效率88.2%，提示附子理中湯是治療慢性復(fù)發(fā)型UC的有效治法[33]。有學(xué)者就附子理中湯治療UC進(jìn)行Meta分析，共納入730例病例，結(jié)果顯示單用或聯(lián)合附子理中湯治療UC對比單用西藥有更好的臨床療效及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率[34]。現(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)慢性復(fù)發(fā)型UC的病理特點(diǎn)自擬諸方以達(dá)到溫腎健脾、補(bǔ)虛瀉實(shí)、止瀉止痢的目的。趙保團(tuán)采用溫補(bǔ)脾腎湯聯(lián)合艾灸治療慢性復(fù)發(fā)型UC(脾腎陽虛型)，觀察組給予溫補(bǔ)脾腎湯聯(lián)合艾灸，觀察組總有效率93.10%，高于對照組的75.86%[35]。臨床中，基于“風(fēng)能勝濕”理論治療慢性復(fù)發(fā)型UC時(shí)，常規(guī)藥物配合風(fēng)藥能起到明顯的增效作用。有學(xué)者認(rèn)為風(fēng)藥在UC治療中具有升陽益氣、祛風(fēng)勝濕、發(fā)散郁火、升發(fā)膽氣、通陽止血、引經(jīng)報(bào)使的作用[36]。鞠詣然等應(yīng)用茵陳白芷湯加減治療慢性復(fù)發(fā)型UC 85例，治療組較對照組癥狀改善明顯，且有效率為91.76%，高于對照組的81.18%，茵陳白芷湯重用茵陳和白芷，茵陳入肝膽脾胃經(jīng)，利濕清熱以止泄痢，風(fēng)藥白芷性溫，風(fēng)能燥濕，辛散入肺，力達(dá)上焦，助脾升發(fā)，運(yùn)化水濕，全方平衡寒熱虛實(shí)，兼顧上中下三焦，又能運(yùn)脾健脾醒脾，并起化濕利濕燥濕之效，可用治脾腎虛之久泄久痢[37]。

2.2 機(jī)制研究 溫陽祛風(fēng)法的機(jī)制研究主要涉及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、干預(yù)信號通路、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)腸黏膜屏障及調(diào)節(jié)水液代謝幾個(gè)方面。

2.2.1 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)：溫陽祛風(fēng)法通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)治療慢性復(fù)發(fā)型UC。N、DC、Mφ、Th、CTL、Treg、B1、B2等炎癥細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)的功能細(xì)胞，廣泛參與固有免疫、體液免疫和細(xì)胞免疫，在慢性復(fù)發(fā)型UC的發(fā)病與治療中占有重要位置。同時(shí)，炎癥因子表達(dá)是免疫調(diào)節(jié)的直接反應(yīng)，促炎因子和抑炎因子的含量變化在UC的發(fā)病與治療中起關(guān)鍵作用。Gong Y等研究發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛型UC患者結(jié)腸黏膜IL-17和TGF-β1均高于健康組，外周血Th17高于健康組，Treg低于健康組，提示脾腎陽虛型UC通過升高Th17和IL-17表征炎癥反應(yīng)加劇，降低血清Treg和TGF-β1表征免疫耐受性降低[38]。屈映等在DSS誘導(dǎo)大鼠UC實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)風(fēng)藥組(荊芥、防風(fēng))較模型組可顯著降低CMDI及病理評分、血清IL-1和IL-8[39]。

2.2.2 干預(yù)信號通路：溫陽祛風(fēng)法通過干預(yù)信號通路傳導(dǎo)，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，影響下游效應(yīng)蛋白表達(dá)。中藥治療UC涉及眾多信號通路，其中最重要的是TLR4/MyD 88/NF-κB、MAPK、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、Wnt和Notch，溫陽祛風(fēng)法通過干預(yù)上述信號通路發(fā)揮治療作用[40]。Shin J S等發(fā)現(xiàn)柴胡提取物柴胡皂苷B2(SSB2)干擾IKKβ激活和IκBα降解，阻斷LPS誘導(dǎo)的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，抑制IKK/IκBα/NF-κB通路活性；同時(shí)SSB2還可抑制P38/MAPK和ERK1/2磷酸化過程，阻斷信號通路傳導(dǎo)過程，最終SSB2通過干預(yù)多條信號通路下調(diào)促炎介質(zhì)INOS、COX-2、TNF-α、IL-6和IL-1β的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)[41]。

2.2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群：腸道正常菌群種類、數(shù)量和比例發(fā)生異常變化時(shí)，免疫系統(tǒng)失衡，引起免疫調(diào)節(jié)及代謝紊亂，造成腸道組織損傷[42]?，F(xiàn)代研究表明腸道菌群失調(diào)和黏膜免疫失衡導(dǎo)致過度的腸道炎癥，形成UC病理改變[43]。因此，腸道菌群失調(diào)與UC的發(fā)病密切相關(guān)[44]。溫陽祛風(fēng)法通過調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制致病菌生長、定居，促進(jìn)有益菌增殖，達(dá)到治療慢性復(fù)發(fā)型UC的目的。馬旭冉等[45]采用高通量測序研究四神丸對UC模型大鼠腸道菌群的影響，治療組予以四神丸(SSW)，對照組予以柳氮磺吡啶(SASP)，與模型組相比，SSW組菌群群落物種豐富度最高，乳桿菌科和鏈球菌科是SSW組顯著差異菌群；代謝組學(xué)揭示乳桿菌可抑制色氨酸分解代謝物——吲哚衍生物，吲哚衍生物為芳香烴受體(AhR)激動(dòng)劑，可局部調(diào)節(jié)IL-2的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)；肺炎鏈球菌脂蛋白可抑制TLRs和NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[46]。

2.2.4 調(diào)節(jié)腸黏膜屏障：腸黏膜屏障損害在UC的發(fā)病中具有重要作用，腸黏液層改變、AMP產(chǎn)生缺陷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)、自噬缺陷及上皮通透性增加等屏障障礙導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞破壞及細(xì)菌的黏附和入侵，引起免疫調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致慢性腸道炎癥[47-48]。溫陽祛風(fēng)法通過調(diào)節(jié)腸黏膜屏障作用起到治療慢性復(fù)發(fā)型UC的作用。王婭萍等研究加味升陽益胃湯對緩解期UC(脾腎陽虛證)腸屏障功能的影響，治療組予加味升陽益胃湯聯(lián)合美沙拉嗪，對照組予美沙拉嗪，研究發(fā)現(xiàn)治療組二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸和細(xì)菌內(nèi)毒素均低于對照組，提示加味升陽益胃湯聯(lián)合美沙拉嗪可有效改善UC黏膜屏障損害；加味升陽益胃湯健脾溫腎以固本，同時(shí)配伍防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、柴胡等風(fēng)藥起祛風(fēng)除濕、活血除宿根之效，尚能升提陽氣，全方合用能有效治療慢性復(fù)發(fā)型UC[49]。

2.2.5 調(diào)節(jié)水液代謝：現(xiàn)代研究表明水通道蛋白(AQPs)與體內(nèi)水液代謝相關(guān)，AQPs廣泛存在肺、腎、脾、消化道，AQPs是與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)水的特異孔道，介導(dǎo)自由水被動(dòng)跨生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)[50]。研究表明AQP家族中3、4、8亞型與UC的發(fā)病密切相關(guān)。Min M等[51]研究發(fā)現(xiàn)UC患者結(jié)腸組織和TNF-α處理的HT29細(xì)胞中的AQP8表達(dá)水平均低于對照組。溫陽祛風(fēng)法可通過調(diào)節(jié)水液代謝干預(yù)AQP mRNA和蛋白表達(dá)起到治療慢性復(fù)發(fā)型UC的作用。屈映等研究風(fēng)藥荊芥及防風(fēng)對UC大鼠結(jié)腸黏膜AQP4和AQP8表達(dá)的影響，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)荊芥及防風(fēng)治療后，對比模型組，風(fēng)藥組CMDI和病理評分降低，結(jié)腸黏膜AQP4和AQP8表達(dá)明顯升高，提示荊芥和防風(fēng)可通過上調(diào)結(jié)腸AQP4和AQP8促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，改善UC大鼠癥狀[39]。

3 小結(jié)

慢性復(fù)發(fā)型UC臨床多表現(xiàn)久瀉夾帶黏液膿血、腹痛、形寒肢冷等陽虛濕滯證，風(fēng)、濕、虛是關(guān)鍵致病因素，脾腎陽虛、風(fēng)濕阻滯是根本病機(jī)。慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證的機(jī)理可能與NHEs、Cl-/ HCO3-交換體和AQPs表達(dá)異常相關(guān)。溫陽祛風(fēng)法是治療慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證行之有效的治法，該法以溫補(bǔ)脾腎陽氣、顧護(hù)先后天為根本，同時(shí)配伍風(fēng)藥以祛風(fēng)除濕止瀉，達(dá)到標(biāo)本同治的目的。溫陽祛風(fēng)法治療慢性復(fù)發(fā)型UC的機(jī)制涉及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、干預(yù)信號通路、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)腸黏膜屏障及調(diào)節(jié)水液代謝幾個(gè)方面。筆者詳細(xì)梳理、總結(jié)慢性復(fù)發(fā)型UC陽虛濕滯證的發(fā)病機(jī)理及溫陽祛風(fēng)法的作用機(jī)制，為溫陽祛風(fēng)法治療慢性復(fù)發(fā)型UC提供科學(xué)依據(jù)。然而，溫陽祛風(fēng)法治療慢性復(fù)發(fā)型UC的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用靶點(diǎn)、基因圖譜等方面的研究尚未明確，尚需進(jìn)一步研究，這將是課題組未來的研究方向和重點(diǎn)。