貝伐單抗聯(lián)合化療對(duì)EGFR非突變型肺腺癌患者的治療作用及血清腫瘤標(biāo)志物的影響

【摘要】 目的 探討貝伐單抗聯(lián)合化療對(duì)EGFR非突變型肺腺癌患者的治療作用及血清腫瘤標(biāo)志物的影響。方法 選取2020年1月—2021年1月于本院的EGFR非突變型肺腺癌患者76例，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組應(yīng)用化療，研究組應(yīng)用化療+貝伐單抗。結(jié)果 治療后研究組VEGF（316.41±30.15）pg/ml、CY-FRA21-1（2.03±0.45）ng/ml、CEA（12.21±2.34）ng/ml、CA50水平（17.34±2.51）U/ml均比對(duì)照組低（461.70±35.68）pg/ml、（3.45±0.51）ng/ml、（17.24±2.31）ng/ml、（23.01±3.34）U/ml（Plt;0.05）；研究組控制率（92.0%）優(yōu)于對(duì)照組（78.9%）（Plt;0.05）；研究組皮疹（10.5%）、腹瀉（5.3%）、出血發(fā)生率（2.6%）比對(duì)照組低（23.7%）、（10.5%）、（5.1%）（Plt;0.05）；研究組治療后CD3+（50.79%±4.13%）、CD4+（34.24%±4.24%）、CD4+/CD8+（1.03±0.03）均比對(duì)照組高（47.01%±4.34%）、（30.01%±3.01%）、（0.72±0.09），CD8+（34.14%±2.13%）比對(duì)照組低（36.05%±1.44%）（Plt;0.05）。結(jié)論 EGFR非突變型肺腺癌患者應(yīng)用化療+貝伐單抗治療效果較好，可以有效改善患者機(jī)體中的腫瘤標(biāo)志物水平，降低發(fā)生不良反應(yīng)的概率，提高治療效果，改善其免疫功能，有利于生活質(zhì)量的提高。

【關(guān)鍵詞】 貝伐單抗；化療；EGFR非突變型肺腺癌；治療作用；血清腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類號(hào)】 R 246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

Effect of Bevacizumab Combined with Chemotherapy on the Treatment and Serum Tumor Markers in Patients with Egfr Non-Mutant Lung Adenocarcinoma ZHU Yongdong

Xuancheng People's Hospital，Xuancheng 242000，China

【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effect of bevacizumab combined with chemotherapy on patients with EGFR non-mutant lung adenocarcinoma and the effect of serum tumor markers. Methods 76 patients with EGFR non-mutant lung adenocarcinoma admitted to the hospital from January 2020 to January 2021 were randomly divided into two groups. The control group received chemotherapy，and the study group received chemotherapy + bevacizumab. Results After treatment，the levels of VEGF（316.41±30.15）pg/ml，Cy-FRA21-1（2.03±0.45）ng/ml，CEA（12.21±2.34）ng/ml and CA50（17.34±2.51）U/ml in the study group were lower than those in the control group（461.70±35.68）pg/ml，（3.45±0.51）ng/ml，

（17.24±2.31）ng/ml and（23.01±3.34）U/ml（Plt;0.05）. The control rate of the study group（92.0%）was better than that of the control group（78.9%）（Plt; 0.05）. The incidence of rash（10.5%），diarrhea（5.3%）and bleeding（2.6%）in the study group were lower than those in the control group（23.7%），（10.5%）and（5.1%）（Plt;0.05）. After treatment，CD3+（50.79%±4.13%），CD4+（34.24%±4.24%），CD4+/CD8+（1.03±0.03）in the study group were higher than those in the control group（47.01%±4.34%），（30.01%±3.01%）and（0.72±0.09），and CD8+（34.14%±2.13%）were lower than those in the control group（36.05%±1.44%）（Plt;0.05）. Conclusion The treatment effect of chemotherapy + bevacizumab in EGFR non-mutant lung adenocarcinoma patients is good，which can effectively improve the level of tumor markers in patients' body，reduce the probability of adverse reactions，improve the treatment effect，improve their immune function，and improve the quality of life.

【Key words】 Bevacizumab；Chemotherapy；EGFR non-mutant lung adenocarcinoma；Therapeutic effect；Serum tumor markers

肺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中占比最高的一種就是非小細(xì)胞癌，而肺腺癌即為非小細(xì)胞癌中的一種；早期患者沒(méi)有明顯的癥狀，因此大多數(shù)患者確診時(shí)均處于晚期，失去了最佳的手術(shù)［1］。近幾年，醫(yī)學(xué)水平不斷發(fā)展，肺癌的治療方法不斷推陳出新，尤其是免疫治療和分子靶向治療的問(wèn)世開(kāi)啟了新的治療篇章，延長(zhǎng)了晚期肺癌患者的生存時(shí)間，針對(duì)肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮缘幕颊?，化療仍是首選的治療方法，可以使患者的生存周期增加，生活質(zhì)量提高［2］。但針對(duì)EGFR非突變型肺腺癌患者的預(yù)后以及生活質(zhì)量的改善方面效果較差；較多研究表明，在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移中，腫瘤新生血管作用重大，其中VEGE是主要促進(jìn)血管新生的遞質(zhì)，而貝伐單抗可以結(jié)合VEGF，對(duì)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制［3］。較多研究證實(shí)EGFR非突變型肺腺癌患者應(yīng)用化療+貝伐單抗治療的效果。本文主要探討化療+貝伐單抗應(yīng)用于EGFR非突變型肺腺癌中的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年1月于本院的EGFR非突變型肺腺癌患者76例，隨機(jī)分為兩組。研究組共38例，TNM分期：13例Ⅲ期，25例IV期；年齡27～71歲，平均（59.87±3.24）歲，女17例，男21例。對(duì)照組共38例，TNM分期：11例Ⅲ期，27例IV期；年齡27～69歲，平均（56.98±3.17）歲，女15例，男23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：簽訂知情同意書(shū)；預(yù)計(jì)生存期大于半年；確診為EGFR非突變型肺腺癌；初次治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神病史者；心、腎等重要器官存在嚴(yán)重疾患者；其他惡心腫瘤者；所用藥物禁忌者；ALK，EGFR 突變陽(yáng)性；胸腔或腹腔積液者；腸梗阻，大手術(shù)或消化道穿孔手術(shù)時(shí)間在1個(gè)月內(nèi)者。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組應(yīng)用化療，具體操作：治療前1 d，給予醋酸地塞米松，口服用藥，2次/d，7.5 mg/次，連用3 d。治療第1天，給予多西他賽，準(zhǔn)備250 ml 0.9%的生理鹽水，將75 mg/m2多西他賽融入其中，靜脈滴注。化療的1～4 d，給予順鉑，準(zhǔn)備500 ml 0.9%的生理鹽水，將20 mg/m2的順鉑融入其中，靜脈滴注。研究組應(yīng)用化療+貝伐單抗，與對(duì)照組相同的化療方法，同時(shí)在化療第1天給予貝伐單抗，準(zhǔn)備250 ml 0.9%的生理鹽水，將5 mg/kg的貝伐單抗融入其中，靜脈滴注，3周為1個(gè)周期，兩組均治療2個(gè)周期，觀察效果?；熎陂g給予患者常規(guī)的補(bǔ)液和止吐處理，定期對(duì)其電解質(zhì)、肝腎功能、血常規(guī)進(jìn)行檢查。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組的腫瘤標(biāo)志變化情況，其中包含血清VEGF水平，CY-FRA（細(xì)胞角蛋白19片段）21-1水平，CEA（癌胚抗原），以及CA（糖類抗原）50水平。其中VEGF通過(guò)雙抗夾心酶免疫吸附法測(cè)定；CA50和CEA通過(guò)放射免疫法檢測(cè)；CY- FRA21-1通過(guò)電化學(xué)法檢測(cè)［4］。

觀察兩組的治療效果，參照RECISIT1.1評(píng)價(jià)治療效果，分為CR（完全緩解）：病灶消失，維持時(shí)間gt;4周。PR（部分緩解）：治療后，病灶直徑縮小程度大于，維持時(shí)間gt;4周。SD（穩(wěn)定）：治療后，病灶直徑縮小程度lt;30%。PD（進(jìn)展）：有新病灶或較治療前病灶增大程度gt;25%［5］。DCR（控制率）=CR率+PR率+SD率。

觀察兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中包含皮疹，腹瀉，出血。

觀察兩組的免疫功能變化情況，其中包含CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，治療前后抽取3 ml患者的空腹靜脈血進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物變化情況比較 治療后研究組VEGF、CY-FRA21-1、CEA、CA50水平均比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療效果比較 研究組控制率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.741，Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 研究組皮疹、腹瀉、出血發(fā)生率比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組免疫功能比較 研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均比對(duì)照組高，CD8+比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

近幾年，針對(duì)肺癌的治療方法不斷推陳出新，隨著醫(yī)療水平和技術(shù)不斷發(fā)展，分子生物學(xué)得以發(fā)展，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛?yáng)性的患者，免疫治療、分子靶向治療重要的治療方法，可以有效改善患者的治療效果和生活質(zhì)量［4］。由于靶向治療毒性差，療效較好，是EGFR突變型晚期非小細(xì)胞癌患者的首選治療方法。但針對(duì)EGFR非突變型肺腺癌患者首選的治療方法仍為化療，但化療效果已經(jīng)處于平臺(tái)期，因此需要尋找一種新的治療方案，提高治療效果。化療聯(lián)合抗血管生成類藥物，例如沙利度服，血管內(nèi)皮抑制素，貝伐單抗等應(yīng)用于腫瘤的治療中，具有協(xié)同作用，可以提高治療效果［5］。

針對(duì)靶向治療不敏感的患者，化療+抗血管生成藥已逐漸成為一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。此類藥物可以對(duì)新生血管的生成進(jìn)行移植，將腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給阻斷，從而有效移植腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移［6］。FDA首個(gè)批準(zhǔn)的用于抑制血管生成的抗癌藥物就是貝伐單抗，其是一組重組人源化IgG抗體，屬于單克隆抗體，是常用的一種抗血管藥物。有研究指出，VEGF主要由腫瘤細(xì)胞和系膜細(xì)胞分泌，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中均有明顯的誘導(dǎo)作用［7］。其是重要的加速腫瘤血管生成的因子，參與了腫瘤的形成過(guò)程，其可以競(jìng)爭(zhēng)性的和內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF受體相結(jié)合，對(duì)其活性進(jìn)行抑制，降低新血管的生成和內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，將腫瘤所需的血液、營(yíng)養(yǎng)供給阻斷，從而抑制腫瘤的遷移、增殖；另外，貝伐單抗還可以對(duì)腫瘤的微血管和微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善其內(nèi)缺氧的狀態(tài)，將腫瘤細(xì)胞中的藥物濃度提高，從而提高治療的效果［8］。腫瘤血管（VEGF引導(dǎo)）有結(jié)構(gòu)缺陷，會(huì)對(duì)抗腫瘤藥物的運(yùn)送造成影響，而貝伐單抗結(jié)合于VEGF受體后，可以改善其內(nèi)部血管結(jié)構(gòu)，增加通透性，降低組織間的滲透壓，有利于腫瘤間的藥物輸送，提高了局部藥物濃度和治療敏感性［9］。較多研究證實(shí)，聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞毒性藥物和貝伐單抗不僅可以提高治療效果，還不會(huì)增加毒性反應(yīng)；且近幾年，諸多研究證實(shí)，貝伐單抗在胃癌、結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞癌中均療效確切［10］。有學(xué)者在晚期癌癥的治療中應(yīng)用化療+貝伐單抗，結(jié)果顯示單獨(dú)化療組效果低于聯(lián)合用藥組，且沒(méi)有協(xié)同毒性，患者均有較好的耐受性［11］。

EGFR非突變型肺腺癌患者均有免疫低下癥狀，主要表現(xiàn)是細(xì)胞的免疫功能異常以及體液免疫功能降低［11］。而常規(guī)的放化療均會(huì)促使患者的免疫受損加重，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗可以對(duì)機(jī)體中的免疫球蛋白，T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善患者的免疫功能［12］。本次研究，對(duì)照組應(yīng)用化療治療，研究組應(yīng)用化療+貝伐單抗，結(jié)果顯示：研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均比對(duì)照組高，CD8+比對(duì)照組低（Plt;0.05）；研究組皮疹、腹瀉、出血發(fā)生率比對(duì)照組低（Plt;0.05），表明聯(lián)合治療可以有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者的免疫功能，提高治療效果。能反應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)、存在的物質(zhì)就是腫瘤標(biāo)志，其在腫瘤的診斷，療效評(píng)價(jià)，分期，預(yù)后方面意義重大［13］。相關(guān)研究表明，機(jī)體中免疫應(yīng)答組成的重要成員就是單核細(xì)胞，肺腺癌患者機(jī)體中的CY-FRA21-1、CEA、CA50水平均存在異常的高表達(dá)情況，其和TNM分期具有相關(guān)性［14］。本結(jié)果還顯示：結(jié)果顯示：治療后研究組VEGF、CY-FRA21-1、CEA、CA50水平均比對(duì)照組低（Plt;0.05）；研究組控制率優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05），表明聯(lián)合應(yīng)用化療+貝伐單抗可以有效改善患者機(jī)體中的腫瘤標(biāo)志物水平，提高治療效果，有利于生活質(zhì)量的提高

綜上所述，EGFR非突變型肺腺癌患者應(yīng)用化療+貝伐單抗治療效果較好，可以有效改善患者機(jī)體中的腫瘤標(biāo)志物水平，降低發(fā)生不良反應(yīng)的概率，提高治療效果，改善其免疫功能，有利于生活質(zhì)量的提高，值得推廣和應(yīng)用。

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（本文編輯：周騰菲）