急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間出現(xiàn)滋擾性出血的臨床觀察

【摘要】 目的 分析急性缺血性腦卒中患者阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療期間出現(xiàn)滋擾性出血的臨床特點(diǎn)。方法 選取銀川市中醫(yī)醫(yī)院2020年1月至2021年6月共40例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，收集患者個(gè)人情況、病史等相關(guān)資料，并按是否發(fā)生滋擾性出血情況分為出血組（n=11）與未出血組（n=29）。采用多因素Logistic回歸分析探討治療期間滋擾性出血的影響因素。結(jié)果 兩組患者糖尿病史、高血壓史、房顫史、應(yīng)激性高血糖、神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分、血尿酸水平、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、前/后循環(huán)卒中比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。NIHSS評(píng)分、血尿酸、發(fā)病至溶栓時(shí)間是急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素（Plt;0.05）。未出血組預(yù)后情況優(yōu)于出血組（χ2=4.409，P=0.036）。結(jié)論 導(dǎo)致急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間出現(xiàn)滋擾性出血的影響因素較多，其中神經(jīng)功能缺損、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間以及血尿酸是其影響因素，臨床中應(yīng)予以重視。

【關(guān)鍵詞】 卒中；急性缺血性腦卒中；rt-PA靜脈溶栓治療；滋擾性出血；危險(xiǎn)因素

【中圖分類號(hào)】 R 741 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

Clinical observation of intrusive bleeding during intravenous rt-PA thrombolysis in patients with acute ischemic stroke ZHANG Hui1，CHE Xiaohong2，LIN Ying1

1.Yinchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yinchuan 750000，China 2.The 942 Hospital of PLA Joint Logistic Support Force，Yinchuan 750000，China

【Abstract】 Objective To analyze the clinical characteristics of nuisance bleeding during intravenous thrombolytic therapy with alteplase（rt-PA）in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 40 patients with acute ischemic stroke in Yinchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2020 to June 2021 were selected as the research objects. Collect the personal information，medical history and other relevant data of patients，and divided into the bleeding group（n=11）and the non-bleeding group（n=29）and the related factors of nuisance bleeding during treatment were analyzed. Multivariate Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of nuisance bleeding during treatment. Results The history of atrial fibrillation，history of diabetes，history of hypertension，stress hyperglycemia，NIHSS score，blood uric acid level，time from onset to thrombolytic therapy，and anterior/posterior circulation stroke were statistically significant in the bleeding group and the non-bleeding group（Plt;0.05）. NIHSS score，blood uric acid level，and time from onset to thrombolysis are independent risk factors for nuisance bleeding during rt-PA intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke（Plt;0.05）. The prognosis of the group without bleeding was better than that of the group with bleeding（χ2=4.409，P=0.036）. Conclusion There are many influencing factors that cause nuisance hemorrhage during rt-PA intravenous thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke. Among them，neurological deficit，the time from onset to thrombolytic therapy and blood uric acid level are independent risk factors. China should pay attention to it.

【Key words】 Stroke；Acute ischemic stroke；Rt-PA intravenous thrombolytic therapy；Nuisance hemorrhage；Risk factors

腦卒中是一種高致殘率和高死亡率的疾病，急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療是目前恢復(fù)腦血管缺血再灌注的重要措施之一，在時(shí)間窗內(nèi)利用溶栓藥物挽救缺血半暗帶是治療缺血性腦卒中的最有效的方法［1］。但rt-PA治療期間，患者可能發(fā)生滋擾性出血，即服用抗栓藥物后發(fā)生的“小”出血事件，雖然不會(huì)威脅到患者的生命安全，但會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也不利于后續(xù)治療［2-3］。因此，對(duì)滋擾性出血進(jìn)行有效的干預(yù)與管理，是保證溶栓治療順利進(jìn)行的關(guān)鍵。本次研究對(duì)接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行觀察，分析了滋擾性出血的相關(guān)因素。具體報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取銀川市中醫(yī)醫(yī)院2020年1月至2021年6月共40例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，患者均接受rt-PA靜脈溶栓治療，其中男28例，女12例，年齡40～82歲，平均年齡（70.5±6.5）歲。按是否發(fā)生滋擾性出血情況分為出血組（n=11）與未出血組（n=29）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均經(jīng)臨床確診為急性缺血性腦卒中，且符合rt-PA靜脈溶栓治療適應(yīng)證；（2）自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重臟器功能障礙；（2）因其他疾病或功能障礙導(dǎo)致的腦部病變；（3）rt-PA靜脈溶栓禁忌證。

1.3 研究方法 入院后收集患者個(gè)人情況、病史等相關(guān)資料〔性別、年齡、糖尿病史、高血壓史、房顫史、冠心病史、高脂血癥、應(yīng)激性高血糖、腎功能不全、吸煙史、卒中史、神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、發(fā)病至溶栓時(shí)間〕，嚴(yán)格遵照診治指南，患者均在發(fā)病后4.5 h內(nèi)采用靜脈rt-PA（愛通立，注冊(cè)證號(hào)：S20160055，Boehringer Ingelheim PharmaGmbHamp;Co.KG）溶栓治療。治療劑量控制為0.9 mg/kg，最大劑量不可超過90 mg，先將總量的10%靜脈推注，推注時(shí)間控制在60 s內(nèi)。其余劑量的藥物給予靜脈滴注，時(shí)間控制在60 min內(nèi)。24 h后對(duì)患者行影像學(xué)檢查，若發(fā)現(xiàn)無滋擾性出血，則可給予抗血小板藥物口服，并輔助常規(guī)治療。

1.4 觀察指標(biāo) 分別通過單因素分析和多因素分析判斷rt-PA靜脈溶栓治療期間導(dǎo)致滋擾性出血的危險(xiǎn)因素，并分析預(yù)后情況。對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)90 d的隨訪，并通過Rankin量表對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，總分為0～6分，0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良，其中6分代表死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者觀察指標(biāo)比較 兩組患者性別、年齡、冠心病史比例、高脂血癥比例、腎功能不全比例、吸煙史比例、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、發(fā)病至溶栓時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組患者糖尿病史、高血壓史、房顫史、應(yīng)激性高血糖、NIHSS評(píng)分、血尿酸水平、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、前/后循環(huán)卒中比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血影響因素的多因素Logistic回歸分析 以NIHSS評(píng)分、血尿酸水平、發(fā)病至溶栓時(shí)間、糖尿病史、房顫史、前/后循環(huán)卒中、高血壓史、應(yīng)激性高血糖發(fā)生情況為自變量，以滋擾性出血發(fā)生情況為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分、血尿酸水平、發(fā)病至溶栓時(shí)間是急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較 出血組預(yù)后良好2例，占比18.18%；預(yù)后不良9例，占比81.82%。未出血組預(yù)后良好16例，占比55.17%；預(yù)后不良13例，占比44.83%。未出血組預(yù)后情況優(yōu)于出血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.409，P=0.036）。

3 討論

rt-PA是人體內(nèi)源性t-PA的同分異構(gòu)體，是目前美國FDA唯一認(rèn)證的有效溶栓劑，在我國運(yùn)用也最為廣泛［4］。其作用機(jī)制是激活纖維蛋白酶溶解原，進(jìn)一步激活纖維蛋白，從而使血栓中的纖維蛋白溶解成為纖維蛋白碎片，溶解后的纖維蛋白碎片進(jìn)入遠(yuǎn)端血管，從而達(dá)到血管再通［5-6］。溶栓治療可以有效減少卒中后3～6個(gè)月的病死率，目前已受到了廣泛的認(rèn)可，但同時(shí)溶栓治療也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓治療的治愈率達(dá)到30%，但同時(shí)也增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，出血轉(zhuǎn)化特別是癥狀性顱內(nèi)出血常導(dǎo)致嚴(yán)重后果，可導(dǎo)致病情急劇變化甚至死亡，出血轉(zhuǎn)化后病死率高達(dá)50%～80％，因此在臨床實(shí)踐中了解急性腦梗死溶栓治療后發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)師判斷出血風(fēng)險(xiǎn)，在降低患者出血事件發(fā)生的同時(shí)也可以減少醫(yī)患糾紛的發(fā)生［7-10］。

缺血性腦卒中患者rt-PA溶栓治療后發(fā)生滋擾性出血是一個(gè)復(fù)雜的過程，目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于具體的病理機(jī)制尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，局部腦缺血可能對(duì)微血管通透屏障造成損傷，一旦血栓破碎，會(huì)促進(jìn)閉塞血管的開放，梗死部位的受損內(nèi)皮組織暴露后可能進(jìn)一步引發(fā)再灌注損傷、血液外滲等癥狀。還有研究提出，出血可能與細(xì)胞外基質(zhì)降解、受損腦實(shí)質(zhì)、血管系統(tǒng)完整性損傷等因素有關(guān)，同時(shí)缺血時(shí)間長、血壓控制不良、纖維蛋白降解導(dǎo)致的凝血功能障礙也可能是引發(fā)出血的重要因素。閉塞血管的再通，在出血過程也起到了一定的作用，由于血管再通與腦卒中患者的預(yù)后密切相關(guān)，導(dǎo)致溶栓相關(guān)的出血問題更加復(fù)雜。

本次研究顯示，出血組和未出血組房顫病史、糖尿病史、高血壓病史、應(yīng)激性高血糖、NIHSS評(píng)分、血尿酸水平、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、前/后循環(huán)卒中對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NIHSS評(píng)分、血尿酸水平、發(fā)病至溶栓時(shí)間是急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間滋擾性出血的影響因素。NIHSS評(píng)分是臨床評(píng)估腦卒中患者梗死嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，NIHSS評(píng)分越高，表示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，梗死面積越大，靜脈溶栓治療的效果也會(huì)隨之下降，可能引發(fā)滋擾性出血［11-12］。血尿酸具有神經(jīng)保護(hù)、清除自由基等功能，當(dāng)溶栓后的血管發(fā)生再灌注時(shí)，能有效緩解再灌注對(duì)機(jī)體造成的損傷，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)［13］。溶栓時(shí)間窗對(duì)靜脈溶栓治療的成功率有重要的影響，有研究發(fā)現(xiàn)，輕型腦卒中患者發(fā)病4.5 h內(nèi)行溶栓治療能夠取得理想的療效，但對(duì)于重度急性缺血性腦卒中患者，發(fā)病后3.0～4.5 h未必是最佳治療時(shí)間窗口，可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。可能是由于隨著損傷時(shí)間的延長，缺血癥狀會(huì)逐漸加重，能量代謝障礙加劇，當(dāng)血管再通后，一旦發(fā)生再灌注，會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步使腦組織受到損傷［14］。因此，臨床中應(yīng)盡量縮短發(fā)病至溶栓治療的時(shí)間，從而減少治療過程中滋擾性出血的風(fēng)險(xiǎn)。一般情況下，心房顫動(dòng)形成的栓子體積較大，且穩(wěn)定性差，可能導(dǎo)致嚴(yán)重低灌注，同時(shí)還會(huì)增加栓子脫落、崩解的發(fā)生率，出現(xiàn)再灌注損傷，引發(fā)出血。有研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中溶栓后高血壓以及血壓變異均會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓以及血壓變異會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)小血管周圍基底膜進(jìn)一步變薄，血管壁透明樣變，形成纖維素樣壞死以及微動(dòng)脈瘤，增加溶栓后出血發(fā)生率。有回顧性研究顯示，通過對(duì)基礎(chǔ)血壓的監(jiān)測能夠預(yù)測rt-PA溶栓治療后出血，當(dāng)收縮壓升高至165 mm Hg時(shí)，出血的發(fā)生率會(huì)增加25%，因此通過對(duì)血壓的嚴(yán)格控制有利于降低出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，高血糖可以作為預(yù)測腦梗死后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與3個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)歸不良有線性相關(guān)關(guān)系，這可能是由于當(dāng)機(jī)體處于高血糖狀態(tài)時(shí)，會(huì)進(jìn)一步加劇血管內(nèi)壁受損，增加毛細(xì)血管的破裂出血發(fā)生率。溶栓后出血多數(shù)發(fā)生于前循環(huán)大面積腦梗死，這可能是由于腦組織大面積缺血、缺氧導(dǎo)致重度腦水腫，對(duì)周圍的毛細(xì)血管產(chǎn)生壓迫，造成缺血壞死，同時(shí)溶栓治療也可能引發(fā)再灌注損傷。

本次研究結(jié)果還顯示，未出血組預(yù)后情況優(yōu)于出血組。嚴(yán)重急性缺血性腦卒中患者溶栓后出血嚴(yán)重影響了治療的臨床療效。因此，在溶栓治療過程中，應(yīng)當(dāng)重視對(duì)出血的預(yù)測與防治。對(duì)于NIHSS評(píng)分、血尿酸、糖尿病史、房顫史、前/后循環(huán)卒中、高血壓史、應(yīng)激性高血糖以及發(fā)病至溶栓3 h以上的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇溶栓治療，同時(shí)應(yīng)篩查患者是否存在顱內(nèi)近端血管閉塞，若確診可采用血栓取栓治療。在對(duì)嚴(yán)重急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行溶栓治療前，應(yīng)先檢測患者血糖水平，對(duì)于血糖水平嚴(yán)重異常的患者，可適當(dāng)給予血糖控制的藥物，從而提高患者耐受性，保證溶栓治療的成功率。此外，溶栓治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，避免血管壁的透明樣變，阻礙纖維素樣壞死以及微動(dòng)脈瘤的形成，達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。

綜上所述，導(dǎo)致急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓治療期間出現(xiàn)滋擾性出血的影響因素較多，其中神經(jīng)功能缺損、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間以及血尿酸水平是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床中應(yīng)予以重視。

參考文獻(xiàn)

林媛媛. rt-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中出血相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防性護(hù)理［J］. 中國醫(yī)藥指南，2020，18（13）：196-197.

TONG K，WANG-SELFRIDGE A，COLBURN T，et al. E-134 In-hospital complications of thrombolytic treatment for acute ischemic stroke in dialysis-dependent patients［C］// Snis 16th Annual Meeting，2019.

王浩，藺慕會(huì). SWI與CT診斷急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的效果比較［J］. 中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2020，37（3）：259-260.

吳連爽，唐茜，王本玄，等. 缺血性腦卒中靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的研究進(jìn)展［J］. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2020，23（19）：1744-1748.

CHAUDHRY S A，KWON S Y，KNEALE H，et al. Post-IV thrombolytic headache and hemorrhagic transformation risk in acute ischemic stroke［J］. Neurology Clinical Practice，2016，6（1）：22-28.

楊志祥，楊思遠(yuǎn)，劉翠，等. 中性粒細(xì)胞升高對(duì)急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響［J］. 國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2020，41（5）：442-445.

杭小芳，丁立東，茆華武. 急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的影響因素分析［J］. 神經(jīng)損傷與功能重建，2020，15（12）：735-736.

YING C，ZHI D，XU W W，et al. Risk factors for symptomatic hemorrhagic transformationin and clinical outcome in severe AIS patients after thrombolytic therapy［J］. Chinese Journal of Geriatric Heart Brain and Vessel Diseases，2017.

李洪杰，杜昌儒，鄧博師，等. 高齡急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素［J］. 中華老年多器官疾病雜志，2020，19（10）：740-744.

左艷風(fēng)，牛紅英. 急性缺血性腦卒中急診靜脈溶栓治療患者發(fā)生顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素與護(hù)理對(duì)策［J］. 護(hù)理實(shí)踐與研究，2020，17（13）：44-46.

ZHAO J，LI X，LIANG Y，et al. Evaluation of the implementation of a 24‐hr stroke thrombolysis emergency treatment for patients with acute ischaemic stroke［J］. J Clin Nurs，27（9/10）：2161-2167. DOI：10.1111/jocn.14272.

呂亞星，姜超，梁朝輝，等. 中、重度腦白質(zhì)疏松與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的關(guān)系［J］. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2020，19（9）：873-881.

劉雪云，李坦，梅春浩，等. 合并腦小血管病的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及臨床預(yù)后的研究進(jìn)展［J］. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2019，18（5）：481-486.

瞿啟飛. rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中后出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究［J］. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2020，15（29）：64-66.

（本文編輯：楊允利）