前庭性偏頭痛及梅尼埃病的鑒別

【摘要】 前庭性偏頭痛（VM）和梅尼埃?。∕D）是除良性位置性眩暈外最常見的兩種眩暈性疾病。兩種疾病的鑒別在臨床工作中較為困難，至今尚無客觀的檢查方法可鑒別兩種疾病。目前將前庭功能檢查、耳蝸電圖、影像學(xué)、實驗室檢查等應(yīng)用于兩種疾病的鑒別中，其中前庭功能檢查為鑒別兩種疾病提供重要的依據(jù)。本文主要對兩種疾病的發(fā)病機(jī)制和鑒別方法進(jìn)行論述。

【關(guān)鍵詞】 前庭性偏頭痛；梅尼埃病；鑒別；發(fā)病機(jī)制；前庭功能檢查

【中圖分類號】 R 741.041 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

梅尼埃病（MD）典型癥狀包括發(fā)作性眩暈，伴波動性感音神經(jīng)性聽力下降、耳悶、耳鳴。前庭性偏頭痛（VM）以前庭癥狀伴頭痛為主要表現(xiàn)。耳蝸癥狀是MD的特征表現(xiàn)，偏頭痛、畏聲、畏光等主要表現(xiàn)于VM患者中。但RADTKE等［1］報道，MD患者偏頭痛患病率為56%，明顯高于健康對照組。在確定的MD（dMD）及可能的MD（pMD）患者中有存在畏光、畏聲、視覺敏感等癥狀［2］。有研究發(fā)現(xiàn)在單純VM的患者中，38%存在陣發(fā)性頭暈和頭痛伴隨主觀性聽力喪失、耳悶和耳鳴［3］。同時VM患者偏頭痛和眩暈的發(fā)作是相對獨立的；而MD在疾病的初期一般只有50%的患者表現(xiàn)為眩暈和聽力下降兩種癥狀，19%的患者僅表現(xiàn)眩暈，26%的患者僅有聽力下降［4］，MD早期聽力損傷并未表現(xiàn)出先低頻再高頻最后中頻的順序特點。所以癥狀不典型的患者在診斷時相對困難。曾有學(xué)者將這兩種疾病解釋為同一種疾病的兩種亞型［5］。

1 發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制間的聯(lián)系可能是臨床癥狀重疊的基礎(chǔ)。目前的研究發(fā)現(xiàn)VM的發(fā)病機(jī)制主要包括皮層擴(kuò)布抑制學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說、中樞整合信息異常、離子通道功能異常和遺傳學(xué)說［6］。1938年HALLPIKE和CAIRNS首次報告MD的主要病理變化為膜迷路積水［7］，后來研究發(fā)現(xiàn)膜迷路積水是MD的組織學(xué)表現(xiàn)并不是直接病因，導(dǎo)致膜迷路積水的原因可能有免疫性疾病、遺傳、內(nèi)耳循環(huán)缺血、水鹽代謝激素異常［8］、病毒感染后遺癥、炎性反應(yīng)等。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)VM患者基因突變使膜內(nèi)外離子濃度和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變，造成神經(jīng)元細(xì)胞的異常電活動而導(dǎo)致偏頭痛。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的鉀離子通道KCNE1和KCNE3基因編碼區(qū)域在MD和對照組之間有顯著的差異，該基因突變可能引起內(nèi)淋巴積水［9］，而外淋巴液鉀離子濃度升高可以激活和致敏三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，引起偏頭痛［10］。三叉神經(jīng)血管學(xué)說在重疊癥狀中可能起重要作用。三叉神經(jīng)眼支支配耳蝸及前庭、基底動脈和小腦前下動脈［11］，VM患者三叉神經(jīng)的激活可以引起偏頭痛，同時其釋放的血管活性物質(zhì)、炎性物質(zhì)可以改變血管壁的通透性使蛋白外滲，炎性遞質(zhì)可造成內(nèi)耳的反復(fù)感染［12］，同時三叉神經(jīng)使其支配的血管痙攣引起內(nèi)耳灌注不足，并根據(jù)不同的吻合模式影響不同的內(nèi)耳部位，耳蝸螺旋動脈的損傷出現(xiàn)內(nèi)耳癥狀，前庭動脈的損傷導(dǎo)致眩暈［2］。LIU等［13］發(fā)現(xiàn)在伴或不伴有偏頭痛的MD患者鼓室內(nèi)注射慶大霉素后會引發(fā)偏頭痛，證明外周前庭的損傷會影響中樞，所以外周和中樞的損傷并不是獨立的，他們之間的相互聯(lián)系可能是臨床癥狀重疊的重要原因。分子學(xué)角度發(fā)現(xiàn)水孔蛋白-4（AQP-4）和5-羥色胺在兩種疾病中發(fā)揮重要作用。AQP-4為水孔蛋白一種亞型，其功能亢進(jìn)與皮層擴(kuò)布抑制、眩暈、聽力下降有關(guān)，星形膠質(zhì)細(xì)胞外谷氨酸的增加會導(dǎo)致皮層抑制進(jìn)一步引起VM，而細(xì)胞外谷氨酸積累是通過星形細(xì)胞釋放AQP-4依賴的谷氨酸引發(fā)［14］，而內(nèi)耳的AQP-4功能亢進(jìn)會造成內(nèi)淋巴積水觸發(fā)MD。在MD的水鹽代謝激素研究中發(fā)現(xiàn)，在MD患者血液中含有大量的抗利尿激素（ADH），當(dāng)ADH下降時癥狀緩解，通過PCR技術(shù)在大鼠的內(nèi)耳及內(nèi)淋巴囊中發(fā)現(xiàn)水孔蛋白的mRNA，而水孔蛋白是ADH的受體，推測ADH升高使水孔蛋白被激活，導(dǎo)致水進(jìn)入內(nèi)淋巴腔內(nèi)，引起內(nèi)淋巴的積水［8］。有關(guān)5-羥色胺受體在猴前庭神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)的分布研究中發(fā)現(xiàn)，在前庭神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、三叉神經(jīng)、耳蝸聽神經(jīng)均發(fā)現(xiàn)5-羥色胺受體的表達(dá)，體內(nèi)注射5-羥色胺可使血漿蛋白外滲，內(nèi)耳和腦膜同時外滲可引起眩暈、偏頭痛、畏聲等癥狀［15］。MD患者表現(xiàn)畏聲可能與內(nèi)耳迷路相關(guān)，迷路主要感受聲音刺激，而內(nèi)淋巴積水可能使患者對聲音敏感，但是由于聽力下降和耳鳴的存在，患者未有畏聲的表現(xiàn)。

2 鑒別方法

由于兩種疾病治療方法不同，兩種疾病的鑒別尤為重要。根據(jù)2020年MD的診療指南［16］及2012年VM的診療指南［17］，兩種疾病均有眩暈的發(fā)作，但是VM患者至少存在5次中重度的前庭癥狀，而MD為2次或2次以上前庭癥狀的發(fā)作，VM的眩暈發(fā)作頻率較MD多并且前庭癥狀程度重；VM眩暈持續(xù)時間為5 min到72 h，而MD為20 min到12 h（pMD為24 h），VM時間范圍跨度大于MD患者，所以當(dāng)眩暈大于24 h時更可能為VM；VM患者的前庭癥狀和頭痛癥狀可出現(xiàn)分離現(xiàn)象，但患者必須出現(xiàn)符合VM診斷標(biāo)準(zhǔn)中的主要頭痛及次要癥狀特點［18］，并且在dVM中必須至少50%的前庭癥狀發(fā)作中出現(xiàn)1種或多種偏頭痛癥狀。有報道在VM、pVM和MD患者中前庭發(fā)作時頭痛的百分比分別為95.2%、66.1%和41.2%［19］，推斷VM患者眩暈時伴發(fā)頭痛的可能性更大；dMD患者診斷時必須有客觀聽力下降證據(jù)，而VM患者中，38%在陣發(fā)性頭暈和頭痛中表現(xiàn)為主觀聽力喪失［3］；發(fā)作時兩種疾病均可表現(xiàn)為波動性聽力下降，但VM患者聽力在疾病間期可恢復(fù)正常，而MD患者為不可逆的聽力下降且疾病初期損傷頻率以中低頻為主，所以聽力學(xué)的表現(xiàn)可以是鑒別兩種疾病的關(guān)鍵，尤其是只出現(xiàn)高頻聽力下降時診斷為VM可能性更大?；颊咴诓〕讨兄灰蟹螹D臨床聽力學(xué)特點的聽力下降證據(jù)，即使出現(xiàn)偏頭痛，也應(yīng)該診斷為MD而不是VM［18］。流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，VM和MD的發(fā)病人群均為女性占優(yōu)勢，VM中女性比例更高，pVM發(fā)病率隨年齡的增加而增加，而dVM發(fā)病率隨年齡的增加而減少［20］，MD患者發(fā)病率隨年齡的增加而升高。上述對兩種疾病的鑒別有一定的作用，但不能對單個患者進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別。近年來隨著前庭功能檢查技術(shù)的發(fā)展，許多研究將前庭功能檢查應(yīng)用于兩者的鑒別中。

前庭肌源性誘發(fā)電位（VEMP）是近年來新發(fā)展的一種前庭功能檢查，主要用于檢查耳石、前庭神經(jīng)核和前庭眼動反射通路（VOR）的功能，包括頸肌源性誘發(fā)電位（cVEMP）和眼肌源性誘發(fā)電位（oVEMP）。主要參數(shù)為振幅、振幅不對稱比、潛伏期、引出率等。MD患者內(nèi)淋巴積水使橢圓囊和球囊張力增高，進(jìn)一步導(dǎo)致壺腹嵴毛細(xì)胞功能異常而影響橢圓囊及球囊功能，使VEMP結(jié)果異常［21］，而VM患者常為中樞損傷，大量研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病的VEMP結(jié)果存在差異。內(nèi)淋巴囊積水時可與鐙骨底板接觸，使內(nèi)耳對聲音的敏感性增高，VEMP振幅增高，同時該研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴積水越嚴(yán)重VEMP的引出率越低［22］。在比較VM、MD、健康人群的oVEMP結(jié)果的研究中發(fā)現(xiàn)，在500、1 000 Hz頻率下行短純音刺激MD患者的頻率振幅比（1 000 Hz頻率下的振幅/500 Hz頻率下的振幅）顯著升高，與其他對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，oVEMP可作為一種輔助工具用于MD的診斷以及與VM的鑒別診斷，其特異度及靈敏度均較高［23］。研究發(fā)現(xiàn)在cVEMP中MD患者在500 Hz的振幅表現(xiàn)為患耳反應(yīng)降低，且雙耳不對稱性顯著，而VM患者振幅呈雙側(cè)對稱性降低，但是在MD患耳和VM之間振幅下降無明顯差異，同時發(fā)現(xiàn)500/1 000 Hz的頻率振幅比對診斷MD具有特異性和敏感性［24］。在點刺激下MD和VM的振幅均降低且無明顯差異，在不同的純音刺激下MD患者oVEMP的振幅明顯低于VM，潛伏期較VM長［25］；Taylor發(fā)現(xiàn)MD的cVEMP在500 Hz的不對稱比明顯高于VM，且MD患者在1 000和500 Hz的頻率振幅比高于VM患者，MD患者oVEMP的振幅低于VM，同時將500 Hz/1000 Hz頻率比、500 Hz不對稱比和雙溫試驗結(jié)合可將MD與VM分離，靈敏度為90.0%，特異度為70.0%［26］。由上可見各研究在振幅、引出率等結(jié)果存在差異，但是頻率振幅比在鑒別VM和MD在各試驗中結(jié)果一致，可作為新的參數(shù)對兩種疾病進(jìn)行鑒別。不同的刺激類型對VEMP結(jié)果也會產(chǎn)生影響。

雙溫試驗是檢查水平半規(guī)管超低頻區(qū)功能及對稱性，參考值為半規(guī)管輕癱值（CP）及優(yōu)勢偏向（DP），當(dāng)CP值≥25％為異常，表示水平半規(guī)管功能相對減弱。有研究表示冷熱試驗提示 MD患者多表現(xiàn)為單側(cè)水平半規(guī)管功能減退，而VM患者表現(xiàn)為半規(guī)管功能亢進(jìn)或者正常［27］。有報道VM和MD的雙溫試驗結(jié)果差異顯著，在MD患者中有67%異常，而VM中只有22%異常［28］；但MARTIN-SANZ等［29］研究證明，VM和MD雙溫試驗的結(jié)果無明顯差異，無法用于鑒別兩種疾病。

視頻頭脈沖試驗（vHIT）檢查各個半規(guī)管高頻區(qū)功能。有研究報道MD患者vHIT異常率為55%，16%存在隱性掃視，而VM的vHIT的異常率僅為15%［30］；同樣有研究報道37%的MD 患者vHIT增益異常，而VM患者異常率為9%［28］。上述研究發(fā)現(xiàn)均為MD的異常率高，可能與MD主要以不可逆的外周前庭損傷有關(guān)，而VM損傷是可逆的。但是有研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病vHIT的增益無明顯差異，但是MD的增益異常區(qū)間較大（0.10～0.70 Hz），而VM的增益異常區(qū)間較小（0.70～0.79 Hz）［31］，MD對外周前庭的損傷頻率范圍更廣。BLODOW等［28］比較了30名MD患者和23名VM患者的vHIT結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)MD患者的增益明顯降低，VM患者的增益異常率只有9%。vHIT可以為兩種疾病的診斷提供依據(jù)，當(dāng)增益異常且損傷評率范圍較大時更傾向于MD。

vHIT和雙溫試驗均檢查半規(guī)管功能，雙溫試驗通過冷熱刺激使內(nèi)耳產(chǎn)生溫度梯度，進(jìn)一步改變內(nèi)淋巴液的比重，使內(nèi)淋巴液流動；vHIT通過角加速度刺激檢測各個半規(guī)管高頻功能。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩種檢查結(jié)果出現(xiàn)分離時更傾向診斷為MD［32］。但是有報道MD患者雙溫試驗和vHIT試驗結(jié)果均異常率高于VM患者，但是兩種檢查結(jié)果無明顯相關(guān)性，所以臨床實踐中有耳蝸前庭癥狀的病人，如果雙溫和vHIT結(jié)果顯示均異常，更有可能是MD，尤其是當(dāng)CP程度較高或增益vHIT降低較嚴(yán)重時［28］。由于雙溫試驗和vHIT檢查半規(guī)管頻率區(qū)間不同，兩者可相互補(bǔ)充對兩種疾病進(jìn)行鑒別。

前庭自旋轉(zhuǎn)試驗（VAT）可以檢測半規(guī)管高頻（2-6Hz）區(qū)間的功能和鑒別中樞和外周前庭性疾病，主要參考值為增益、相移、非對稱性偏向。MD為外周前庭功能的損傷而VM為中樞性疾病。在兩組疾病的非急性發(fā)作期進(jìn)行VAT檢查的研究中發(fā)現(xiàn)，MD患者以4～6 Hz增益降低，VM患者以2～4 Hz增益增高為主要特征［27］。有報道VM患者VAT的異常率僅為8%，說明VM對外周前庭的高頻功能區(qū)影響較?。?3］。研究發(fā)現(xiàn)MD患者1～4期VAT異常率逐漸升高，表明MD為不可逆的外周前庭的損傷［34］。BL?DOW等［28］發(fā)現(xiàn)MD患者雙溫和VAT結(jié)果均異常率更高。兩種疾病VAT結(jié)果的差異可以為鑒別提供依據(jù)，當(dāng)增益升高時更可能為VM。

耳蝸電圖及內(nèi)耳MRI檢查可用于內(nèi)淋巴積水的檢查。KIRSCH等［35］對1例沒有內(nèi)耳癥狀的VM患者行內(nèi)耳MRI檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴積水，耳蝸電圖SP/AP可以反映內(nèi)淋巴積水，但是其敏感性低。在比較兩種疾病耳蝸電圖的研究中發(fā)現(xiàn)MD異常率為52.38%，VM組異常率為14.28%［31］，出現(xiàn)內(nèi)淋巴積水并不能診斷為MD，但是VM患者出現(xiàn)內(nèi)淋巴積水可能性低于MD。耳蝸電圖診斷MD與單項前庭功能檢查相比，其靈敏度、特異度、診斷準(zhǔn)確度和陰性預(yù)測值方面均較高，并且SP/AP值gt;0.4時可提高診斷準(zhǔn)確率［36］。耳釓造影劑MRI可以更直觀檢測內(nèi)淋巴積水，特異度高，靈敏度低于耳蝸電圖，兩結(jié)果具有相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)在MD患者中MRI內(nèi)淋巴積水的程度與聽力損失的程度具有相關(guān)性［37］。在VM患者的MRI檢查中發(fā)現(xiàn)部分灰質(zhì)體積減小，可用于兩種疾病的鑒別。但是與耳蝸電圖相比MRI對設(shè)備、技術(shù)及費用要求較高。

有學(xué)者提出用綜合偏頭痛風(fēng)險評分（MRS）［19］及運動敏感性問卷（MSQ）［38］對VM和MD進(jìn)行鑒別，但是兩種問卷不能鑒別兩種疾病。在運動敏感性問卷中發(fā)現(xiàn) VM患者在駕車時有更強(qiáng)的運動敏感性［38］。免疫學(xué)機(jī)制及炎性反應(yīng)都參與兩者的發(fā)病，實驗室檢查可用于兩種疾病的鑒別。研究發(fā)現(xiàn)VM和MD患者外周血單核細(xì)胞的細(xì)胞因子增加，可能代表VM和MD患者全身的炎癥狀態(tài)［39］。但是不同的疾病引起血液中不同的細(xì)胞因子改變，F(xiàn)LOOK等［40］在測試VM和MD患者14個細(xì)胞因子和11個趨化因子結(jié)果中發(fā)現(xiàn)具有高基礎(chǔ)的白介素-1β的患者中，MD細(xì)胞因子和趨化因子也高，而VM患者相反且具有明顯的差距，并且IL-1、cl3、CCL22、CXCL1水平可區(qū)分VM患者和MD患者（曲線下面積為0.995），對癥狀重疊的患者具有較高的診斷價值。

綜上所述，VM和MD在癥狀、前庭功能檢查、內(nèi)耳檢查、影像學(xué)檢查、實驗室檢查等存在差異，在臨床工作中結(jié)合病史及不同檢查結(jié)果，可以對VM和MD進(jìn)行較為準(zhǔn)確的鑒別，對下一步的治療具有指導(dǎo)意義。

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（本文編輯：趙躍翠）