慢性阻塞性肺疾病患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)因素的研究進(jìn)展

【摘要】 慢性阻塞性肺疾病（COPD）除了累及肺部外，還經(jīng)常引起全身不良反應(yīng)，可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，影響患者自我照護(hù)能力和日常生活能力，從而影響COPD患者的預(yù)后。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外COPD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙相關(guān)因素的研究及進(jìn)展進(jìn)行了全面的歸納和總結(jié)，其中年齡、文化程度、吸煙、COPD嚴(yán)重程度及病程、機(jī)械通氣時(shí)間、反復(fù)拔管失敗、高碳酸血癥、冠心病、高血壓、呼吸衰竭、肺部感染及炎癥、動(dòng)脈硬化、精神心理因素、營(yíng)養(yǎng)不良等均為危險(xiǎn)因素；BODE指數(shù)和6分鐘步行距離的提高、高尿酸水平、肝素霧化吸入和多奈哌齊治療、適度運(yùn)動(dòng)等為保護(hù)因素；低氧血癥、大腦內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變、認(rèn)知功能訓(xùn)練、長(zhǎng)期氧療、睡眠等仍存在爭(zhēng)議，沒有統(tǒng)一的結(jié)論；組氨酸補(bǔ)充劑、室內(nèi)空氣污染由于相關(guān)研究少，為可能相關(guān)的因素，需要進(jìn)一步探究。因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)及時(shí)識(shí)別相關(guān)因素并盡早地進(jìn)行干預(yù)，這對(duì)預(yù)防或延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展，降低認(rèn)知功能損害和提高COPD治療療效有著重要意義。

【關(guān)鍵詞】 肺疾病，慢性阻塞性；慢性阻塞性肺疾?。徽J(rèn)知功能障礙；相關(guān)因素

【中圖分類號(hào)】 R 563.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

Research progress of cognitive impairment in patients with chronic obstructive pulmonary disease DOU Yuqi1，F(xiàn)ENG Haoran2，ZOU Yanjia3，CHEN Zekun1，YU Xue1，WANG Lan2*，MA Defu1*

1. Peking University，Beijing 100191，China

2. Harbin Medical University，Harbin 150081，China

3. Beijing United Family Hospital，Beijing 100032，China

*Corresponding author：WANG Lan，Associate professor；E-mail：wangl0423@tmu.edu.cn

MA Defu，Associate professor；E-mail：madefu@bjmu.edu.cn

【Abstract】 Chronic obstructive pulmonary disease（COPD），in addition to lung involvement，often causes systemic adverse effects，which can damage the central nervous system，leading to cognitive dysfunction，affecting patients' ability to self-care and daily living，and thus affecting the prognosis of COPD patients. In this paper，the related factors of cognitive impairment in patients with COPD at home and abroad are summarized and development，including age，culture level，smoking，COPD severity and duration，mechanical ventilation time and extubation failure repeatedly，hypercapnia，coronary heart disease，high blood pressure，respiratory failure，lung infection and inflammation，atherosclerosis，mental psychological factors and malnutrition are all risk factors；The increase of BODE index and 6 min walking distance，high uric acid levels，heparin aerosol inhalation and donepezil treatment，moderate exercise are protective factors；Hypoxemia，internal structure change in brain，cognitive function training，long-term oxygen therapy，sleep are still controversial，and there is no unified conclusion. Histidine supplement and indoor air pollution are possible related factors due to the lack of relevant studies，which need further investigation. Therefore，medical workers should identify relevant factors in time and intervene as early as possible，which is of great significance to prevent or delay the occurrence and development of cognitive dysfunction，reduce cognitive impairment and improve the treatment efficacy of COPD.

【Key words】 Pulmonary disease，chronic obstructive；Chronic obstructive pulmonary disease；Cognitive dysfunction；Related factors

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種老年人常見的，可以預(yù)防和治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)氣流受限。COPD的發(fā)病率逐年上升，致殘率和病死率都很高，這嚴(yán)重影響了老年人的身體健康和生活質(zhì)量［1-2］。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，到2020年，COPD將成為全球第三大死亡原因和第五大疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。除肺部受累外，該疾病還經(jīng)常引起全身不良效應(yīng)，如體質(zhì)量減輕、外周肌萎縮和功能障礙、精神抑郁和焦慮、認(rèn)知能力下降等［4］，影響患者自我照護(hù)能力和日常生活能力［5］。研究表明，COPD是認(rèn)知功能障礙（CI）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［6］，隨著COPD病情的變化和發(fā)展，CI的發(fā)生率高達(dá)12％～88％［7-8］，二者的嚴(yán)重程度之間呈現(xiàn)正相關(guān)［9］。早期識(shí)別COPD患者CI的各種危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素，并及時(shí)給予干預(yù)，對(duì)預(yù)防和控制COPD患者CI的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。但是，當(dāng)前關(guān)于COPD患者CI相關(guān)因素的研究多而雜，且缺少全面的歸納和總結(jié)。因此，全面檢索PubMed、EMBase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和維普網(wǎng)，以期進(jìn)行較為全面的概括，并指出今后研究和臨床干預(yù)方向。

1 COPD與CI

COPD是老年人的常見病，不管是在發(fā)達(dá)國(guó)家，還是在人口迅速老齡化的中國(guó)，COPD和CI之間均有較強(qiáng)的相關(guān)性［10-11］，而且這種相關(guān)性在吸煙者中更明顯［12］。CI是COPD的一個(gè)重要但未被充分認(rèn)識(shí)的肺外特征，在患者精神狀態(tài)和治療結(jié)果的許多方面顯示出多種有害影響，其與殘疾負(fù)擔(dān)、較差的健康結(jié)果和受損的自我管理有關(guān)［13］，嚴(yán)重影響COPD患者的生活質(zhì)量［14］。盡管多數(shù)研究證實(shí)了，CI對(duì)臨床結(jié)果存在不利的影響，但目前忽視相關(guān)因素的研究依舊。

2 COPD患者發(fā)生CI的相關(guān)因素

2.1 一般因素

2.1.1 年齡 年齡是COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。隨著年齡的增長(zhǎng)，COPD患者的大腦儲(chǔ)備功能將相應(yīng)的下降，神經(jīng)白質(zhì)減少、腦神經(jīng)元萎縮、局部血流量相應(yīng)減少，腦細(xì)胞將遭受氧化損傷，并處于認(rèn)知受損的邊緣，因此患者的認(rèn)知功能會(huì)有所降低［15］。

2.1.2 文化程度 文化程度也是COPD患者CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］，因?yàn)槲幕潭炔粌H影響語言表達(dá)，還會(huì)影響患者的視覺空間、感知和記憶；持續(xù)的教育刺激可以促進(jìn)神經(jīng)元突觸的形成，使其連接更加復(fù)雜，提高對(duì)抗腦組織正常衰老的能力，最終保護(hù)大腦的神經(jīng)功能［17］。文化程度低的患者，其神經(jīng)元儲(chǔ)備不足加之缺乏知識(shí)刺激，將導(dǎo)致神經(jīng)元喪失［18］。

2.1.3 吸煙 長(zhǎng)期吸煙會(huì)增加老年人罹患CI的風(fēng)險(xiǎn)，吸煙會(huì)引起腦皮層下血流動(dòng)力學(xué)改變，損害記憶和執(zhí)行功能［19］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，吸煙者發(fā)生CI的風(fēng)險(xiǎn)較不吸煙者高50%～80%［18］。煙草中含有尼古丁等有毒物質(zhì)，可損傷腦動(dòng)脈引起大腦動(dòng)脈硬化，進(jìn)而大腦供血不足，最終損傷神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)生CI［20］。

2.1.4 睡眠、運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)情況 認(rèn)知功能與睡眠質(zhì)量之間存在顯著關(guān)聯(lián)［21］，睡眠對(duì)于認(rèn)知功能方面有改善作用，患有COPD的患者應(yīng)積極診斷和治療睡眠障礙［22］。BUDHIRAJA等［23］研究發(fā)現(xiàn)，不受吸煙、消極情緒、氧療等因素影響，COPD患者普遍存在失眠。OSAHS可能是CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［24］，部分COPD患者可伴有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征［25］，中重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可能伴有CI，體現(xiàn)在警惕性和執(zhí)行能力上面。陳樹珍［26］的研究也表明，受限的氣流不僅影響入睡時(shí)間和睡眠時(shí)間，還會(huì)增加COPD患者神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。長(zhǎng)時(shí)間睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的衰退，例如記憶力和注意力。然而，CLEUTJENS等［27］提出，在COPD老年人群中，整體認(rèn)知功能與自我報(bào)告的睡眠紊亂沒有關(guān)聯(lián)，這可能是由于納入的非臥床患者大多為輕中度COPD（75.8%），CI的癥狀較輕。

適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以提高認(rèn)知能力，如記憶力、注意力和執(zhí)行能力。隨著疾病的進(jìn)展，COPD患者的活動(dòng)耐受性呈進(jìn)行性下降，缺乏鍛煉會(huì)增加CI的風(fēng)險(xiǎn)［28］。CI發(fā)生后會(huì)影響身體活動(dòng)能力，從而形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步增加CI的風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是COPD肺康復(fù)的核心要素［29］，增加運(yùn)動(dòng)能力可以改善COPD患者的CI，延緩CI的惡化，這對(duì)于改善老年COPD患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要［30］。運(yùn)動(dòng)能力可以用6分鐘步行距離（6MWD）和BODE指數(shù)來測(cè)量［31-32］，其升高可明顯降低COPD急性加重患者的CI程度［33］。

營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)是CI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，處于營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者更容易出現(xiàn)CI［34］，尤其是注意力和抽象能力的下降［35］。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)影響葡萄糖的供應(yīng)，腦細(xì)胞消耗的絕大多數(shù)能量來自血糖，其參與了從食物到神經(jīng)元的能量轉(zhuǎn)移，對(duì)控制大腦功能至關(guān)重要［36-37］。營(yíng)養(yǎng)不良還會(huì)導(dǎo)致血清白蛋白水平降低和微量元素缺乏癥，而富含蛋白質(zhì)的飲食模式與更高的認(rèn)知整體評(píng)分和言語記憶評(píng)分顯著相關(guān)［38］；適當(dāng)劑量的微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充，包括Omega-3脂肪酸，鉀和維生素B6、B12、C、D和E可能在改善老年人的認(rèn)知功能中起輔助作用［39］，提示飲食干預(yù)可能改善COPD患者的認(rèn)知功能。

2.2 COPD疾病相關(guān)情況

2.2.1 COPD嚴(yán)重程度及病程 COPD病情越嚴(yán)重，缺氧和二氧化碳潴留越明顯，還將伴隨精神心理上的變化。COPD急性加重者普遍存在CI，在此期間，患者的記憶和注意能力下降，信息處理能力也降低［16］。國(guó)外一項(xiàng)利用注意力網(wǎng)絡(luò)測(cè)試評(píng)價(jià)COPD患者方向感、警覺性和執(zhí)行能力的研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者CI程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［40］。CI在COPD患者住院期間非常普遍，并伴有病情加重。隨著時(shí)間的推移，這種損傷確實(shí)有所改善，但只有少數(shù)人能在正常范圍內(nèi)恢復(fù)［41-42］。COPD患者病情越嚴(yán)重、病程越長(zhǎng)，COPD患者氧化應(yīng)激、炎癥和缺氧持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，CI越嚴(yán)重［20，43］。

2.2.2 機(jī)械通氣時(shí)間和反復(fù)拔管失敗 機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間可以影響炎性遞質(zhì)的釋放，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，不僅可以避免炎性遞質(zhì)大量釋放，亦可減少對(duì)呼吸機(jī)的依賴和撤機(jī)難度，降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［44］，還能有效減少鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的攝入，降低各類麻醉藥物損傷認(rèn)知功能的風(fēng)險(xiǎn)。反復(fù)拔管失敗導(dǎo)致機(jī)械通氣不能順利撤機(jī)，進(jìn)一步加重機(jī)體缺氧程度，對(duì)認(rèn)知功能的損害不容忽視［45］。因此，要特別注意重度COPD患者機(jī)械通氣時(shí)間和反復(fù)拔管失敗對(duì)CI的影響，綜合評(píng)估重度COPD患者的病情及自主呼吸能力后再判斷是否拔管或脫機(jī)，減少反復(fù)拔管失敗對(duì)CI造成的不可挽回的影響

2.3 合并疾病

2.3.1 缺氧與電解質(zhì)紊亂 目前，關(guān)于低氧血癥（PaO2）與CI關(guān)系的研究眾多，研究發(fā)現(xiàn)有低氧血癥的COPD患者，其注意力、記憶力均低于無低氧血癥的COPD患者［46］。學(xué)者們普遍認(rèn)為低氧血癥是COPD伴發(fā)MCI的重要影響因素［15-16，47］。這是由于缺氧，COPD患者有效氣血交換減少，出現(xiàn)低氧血癥，大腦血流量下降；同時(shí)缺氧使患者線粒體氧化磷酸化循環(huán)障礙，導(dǎo)致腦細(xì)胞能量代謝障礙。缺氧還可引起腦細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生、氧依賴酶功能障礙及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，損害神經(jīng)元，增加炎性反性，從而損害腦結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致CI的發(fā)生［9，15，48］。然而LIESKER等［49］認(rèn)為，即使是非低氧性COPD患者在認(rèn)知能力方面也存在明顯的損害。

通常來說，COPD患者GOLD分級(jí)越高，高碳酸血癥越嚴(yán)重。累積的二氧化碳通過擴(kuò)張腦血管來增加腦血容量，從而增加顱內(nèi)壓，減少腦血流灌注，加重腦損傷。腦組織酸堿度降低可導(dǎo)致腦血管擴(kuò)張、血管壁通透性增加和腦水腫。酸中毒、腦水腫可增加腦細(xì)胞中谷氨酸脫羧酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和CI［50］。

尿酸是人體重要的自由基清除劑和抗氧化劑，能夠清除體內(nèi)的氧自由基、過氧化物等，降低氧化應(yīng)激水平，減少氧化損傷［2］。符島等［51］的研究結(jié)果顯示，COPD伴CI組的尿酸水平明顯低于COPD不伴CI組，這提示尿酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)可能存在保護(hù)作用。這可能是由于COPD患者抗氧化消耗的尿酸量增多而引起尿酸水平下降，從而損害認(rèn)知功能。尿酸對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，但是作為代謝綜合征的一種還會(huì)引起其他疾病促進(jìn)CI發(fā)生，因此需要試驗(yàn)并探索尿酸水平應(yīng)維持在何種范圍內(nèi)，既不達(dá)到高尿酸血癥標(biāo)準(zhǔn)，又可有益于控制CI。

總之，COPD通過使機(jī)體缺氧來影響中樞神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，并通過打亂電解質(zhì)平衡來加重腦部損傷。因此，在COPD患者的長(zhǎng)期管理中，要對(duì)患者的血氧含量和電解質(zhì)平衡予以關(guān)注，通過維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定來減少COPD對(duì)腦部的損害。

2.3.2 心血管疾病 動(dòng)脈粥樣硬化是一種累積慢性動(dòng)脈壁炎和缺氧的進(jìn)行性疾病，可用于評(píng)價(jià)血管功能和預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生。COPD通過氧化應(yīng)激、缺氧、系統(tǒng)性炎癥等刺激促進(jìn)大腦動(dòng)脈粥樣硬化的形成，大腦動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致大腦血管部分或完全閉塞，導(dǎo)致局部缺血和缺氧，從而引起大腦功能的下降甚至腦細(xì)胞死亡，由此損害認(rèn)知功能［52］。

冠心病患者左心室附壁血栓脫落易出現(xiàn)栓塞，尤其是腦動(dòng)脈栓塞，進(jìn)而腦組織供氧不足，腦功能受損出現(xiàn)CI。高血壓容易導(dǎo)致腦動(dòng)脈硬化、腦供血不足、腦細(xì)胞缺血缺氧，引起腦功能受損，最終導(dǎo)致患者CI。也有學(xué)者認(rèn)為，高血壓患者血壓的突然升高會(huì)加重COPD患者的腦損傷，可能導(dǎo)致血漿浸潤(rùn)和血腦屏障的破壞，以及炎性因子的入侵，從而感染腦組織，誘發(fā)CI［53］。

COPD對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的不利影響主要通過促進(jìn)大腦動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病附壁血栓脫落栓塞腦動(dòng)脈兩種途徑，最終都是通過使大腦組織缺氧來誘發(fā)CI。

2.3.3 呼吸系統(tǒng)疾病 肺部感染的COPD患者會(huì)觸發(fā)炎性因子的產(chǎn)生，這些炎性因子進(jìn)入血液并運(yùn)輸?shù)饺?，可?dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期的刺激會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的認(rèn)知功能［54］。COPD的病理生理過程涉及許多炎癥細(xì)胞、遞質(zhì)和酶。C反應(yīng)蛋白可通過直接的神經(jīng)毒素作用和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生等導(dǎo)致CI。此外，IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子和a1-抗胰凝乳蛋白酶等其他炎性遞質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，引起全身炎性反應(yīng)，長(zhǎng)期的炎癥刺激可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能受損和精神情緒惡化［52］。因此，應(yīng)特別注意肺部抗感染治療，從而預(yù)防或延緩CI的發(fā)生、發(fā)展。

呼吸衰竭會(huì)引起乳酸濃度上升、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)可導(dǎo)致呼吸肌工作能力降低，出現(xiàn)肌肉疲勞，與低氧血癥、高碳酸血癥形成惡性循環(huán)，加重呼衰，CI不斷下降［50］。

2.4 精神心理因素 COPD老年患者的呼吸功能長(zhǎng)期嚴(yán)重受損，同時(shí)，身體活動(dòng)受限、社會(huì)活動(dòng)障礙、體質(zhì)惡化以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素相互作用，可能導(dǎo)致焦慮、抑郁等負(fù)面情緒的產(chǎn)生［55］。研究表明，超過三分之一的COPD患者患有抑郁癥和焦慮癥［56］。負(fù)性心理會(huì)對(duì)COPD患者的心理健康及疾病好轉(zhuǎn)產(chǎn)生負(fù)性作用。研究發(fā)現(xiàn)，無抑郁癥狀與不同程度抑郁的患者輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的發(fā)生率隨著抑郁的加深而增加［16］，此外，一些不良社會(huì)心理因素如煩躁、易怒和焦慮可能會(huì)加速M(fèi)CI向癡呆的轉(zhuǎn)化。大腦中額葉、顳葉、海馬、下丘腦等區(qū)域的功能，不僅關(guān)系到人的精神活動(dòng)，還關(guān)系到注意力、記憶力等認(rèn)知功能。由于抑郁癥患者大腦的額葉和顳葉在結(jié)構(gòu)和功能上受損，注意力和記憶等由這些區(qū)域控制的認(rèn)知功能也會(huì)受損［9］。

2.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變 海馬萎縮和灰質(zhì)體積減小會(huì)引起認(rèn)知功能的改變。LI等［57］研究指出，磁共振成像定量評(píng)價(jià)的海馬萎縮在COPD患者中確實(shí)存在，可能與CI有關(guān)，COPD中海馬萎縮最常見的機(jī)制是慢性低氧血癥。這與MANABE［58］的結(jié)論一致。GALVIN等［59］通過神經(jīng)影像學(xué)，得出COPD的存在與較差的認(rèn)知能力相關(guān)，并與阿爾茨海默病相關(guān)的生物標(biāo)志物相關(guān)（海馬體積縮?。坏獵LEUTJENS等［60］研究指出，COPD患者大腦海馬體積（HCV）宏觀結(jié)構(gòu)的腦磁共振成像特征與認(rèn)知功能無相關(guān)證據(jù)。WANG等［48］通過MRI證明COPD患者在視覺網(wǎng)絡(luò)、額頂葉網(wǎng)絡(luò)和其他網(wǎng)絡(luò)中腦灰質(zhì)體積及區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)水平的功能改變降低。并推測(cè)，視覺網(wǎng)絡(luò)和額頂葉網(wǎng)絡(luò)的萎縮性腦灰質(zhì)體積和靜息態(tài)功能連接參與了穩(wěn)健性COPD患者輕度CI的神經(jīng)機(jī)制。但是BURRAGE等［61］研究認(rèn)為COPD患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估的認(rèn)知功能受損與全腦和灰質(zhì)體積減小無關(guān)。不過，大腦內(nèi)在的功能中樞和連接改變卻得到了學(xué)者們的證實(shí)［62-64］。

此外，COPD患者靜態(tài)和動(dòng)態(tài)局部神經(jīng)活動(dòng)異常（sALFF，dALFF）與CI相關(guān)［65］，與健康人相比，COPD患者右側(cè)基底節(jié)區(qū)sALFF降低，雙側(cè)海馬旁/海馬回dALFF升高。左基底節(jié)區(qū)減少與動(dòng)脈血氧分壓降低有關(guān)，左海馬/海馬旁皮層dALFF增加與較差的語義記憶表現(xiàn)有關(guān)，而左海馬/海馬旁皮層dALFF增加與用力肺活量有關(guān)。除此以外，COPD患者在楔前葉、后扣帶皮層和腦干內(nèi)存在異常的腦內(nèi)活動(dòng)可能為更好地了解CI的潛在病理生理機(jī)制提供有用的信息［66］；腦白質(zhì)完整性受損也與CI發(fā)生有關(guān)［67］。

2.6 治療因素

2.6.1 認(rèn)知功能訓(xùn)練 由于文化程度較低患者一般長(zhǎng)時(shí)間從事體力勞動(dòng)，用腦頻率較低，缺少對(duì)新知識(shí)和新文化的獲取主動(dòng)性，大腦神經(jīng)元突觸和知識(shí)儲(chǔ)備能力降低。認(rèn)知訓(xùn)練可以改善執(zhí)行能力、表達(dá)能力、抽象能力等CI［26］。但是INCALZI等［68］的研究表明，認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)COPD認(rèn)知的改善療效無效。

2.6.2 肝素霧化吸入 肝素霧化吸入對(duì)改善癥狀、減少M(fèi)CI的發(fā)生具有重大意義，因?yàn)楦嗡爻艘种蒲“寰奂?、釋放外，還具有抗炎、抗過敏、緩解氣道痙攣、稀釋痰液等作用。通過氣道內(nèi)霧化給藥，可激活肺泡壁脂蛋白酶活性，水解氣道黏性分泌物分泌，使之易于排出，改善支氣管痙攣，減少肺部組織炎癥滲出，提高通氣、血流量之比，提高氧合作用［45］。

2.6.3 長(zhǎng)期氧療 越來越多的證據(jù)顯示，低氧血癥是COPD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素之一，因此，部分研究表明，長(zhǎng)期氧療可明顯保護(hù)認(rèn)知功能不受COPD的影響［69-72］。但是，INCALZI等［73］研究提示，持續(xù)氧療不能預(yù)防或只能部分預(yù)防COPD的認(rèn)知功能下降。

2.6.4 氧和膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊） 老年COPD患者的癡呆主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能下降、注意力下降、語言能力下降和記憶延遲等。鹽酸多奈哌齊是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第二種乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有相對(duì)特異性和治療效果。它的作用是增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的功能，是一種改善認(rèn)知功能的藥物。MEI等［74］通過回顧性研究表明，多奈哌齊對(duì)癥狀有一定的改善作用。

2.6.5 組氨酸補(bǔ)充劑 組氨酸是一種營(yíng)養(yǎng)必需的氨基酸，對(duì)人體健康具有許多公認(rèn)的益處。然而COPD患者的組氨酸循環(huán)濃度較低［75］，可能是由于炎癥加劇導(dǎo)致的。DIAO等［76］報(bào)道了COPD患者循環(huán)血清組氨酸濃度下降與促炎細(xì)胞因子、TNF-ɑ和IL-6呈負(fù)相關(guān)（P=0.007）。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，組氨酸補(bǔ)充劑可以改善小鼠的認(rèn)知功能［77］，因?yàn)榻M氨酸的代謝產(chǎn)物之一為組氨，組氨通過組氨酸脫羧酶合成，是過敏反應(yīng)、胃分泌物和神經(jīng)傳遞的中介。大腦中含有與焦慮、壓力、食欲和睡眠相關(guān)的生理功能相關(guān)的組胺受體（H1和H3），而組氨的活性是通過其與4種已知的組胺受體中的一種相互作用而發(fā)生的。高濃度的組胺已被證明對(duì)飲食中攝入的組氨酸有反應(yīng)［78］。但是這種關(guān)系在人類中是模棱兩可的，還需要后續(xù)研究證實(shí)。

2.7 其他因素 室內(nèi)空氣污染已被證實(shí)與呼吸道癥狀和惡化有關(guān)。然而，室內(nèi)空氣污染物COPD患者CI之間的關(guān)系尚不確定。POLITO等［79］探究了室內(nèi)污染物濃度，包括二氧化氮和細(xì)顆粒物（PM2.5）與COPD患者M(jìn)oCA評(píng)分之間的關(guān)系，并得出，較高的室內(nèi)二氧化氮濃度與COPD曾經(jīng)吸煙者CI風(fēng)險(xiǎn)的增加有微弱的相關(guān)性，PM2.5與CI沒有明顯相關(guān)性。未來的縱向研究評(píng)估室內(nèi)空氣污染與CI進(jìn)展的關(guān)系是有必要的。

3 小結(jié)

COPD是一種全身疾病，其疾病本身有多種可導(dǎo)致CI發(fā)生的因素，但目前尚有部分因素?zé)o統(tǒng)一的結(jié)論，需要后續(xù)的研究來證實(shí)。治療、預(yù)防、緩解措施需要在臨床上進(jìn)一步探索，相關(guān)藥物應(yīng)規(guī)定使用劑量、方法和時(shí)間等，同時(shí)制定適度運(yùn)動(dòng)的個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方。臨床醫(yī)務(wù)工作者可根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)對(duì)可干預(yù)的因素進(jìn)行管控，對(duì)高?；颊咭?jīng)常做認(rèn)知功能評(píng)定和精神心理評(píng)估，早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能變化，提早干預(yù)并進(jìn)行心理引導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)：王嵐、馬德福負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；竇宇琪、馮皓然、鄒言佳進(jìn)行文章的整體構(gòu)思和設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)查閱和整理、全文撰寫；陳澤琨、于雪進(jìn)行文章內(nèi)容的修訂、格式的整理。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：楊允利）