用于治療盆底功能障礙性疾病的補(bǔ)片的研究進(jìn)展

郭 虹 張佩華

1. 東華大學(xué)紡織面料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201620；2. 東華大學(xué)紡織學(xué)院，上海 201620

盆底功能障礙性疾病(Pelvic Floor Dysfunction，簡(jiǎn)稱(chēng)PFD)是中老年女性常見(jiàn)的一種疾病，該類(lèi)疾病的主要癥狀有盆腔臟器脫垂(Pelvic Organ Prolapse，簡(jiǎn)稱(chēng)POP)及壓力性尿失禁(Stress Urinary Incontinence，簡(jiǎn)稱(chēng)SUI)等[1]。病發(fā)時(shí)，該類(lèi)疾病患者會(huì)出現(xiàn)陰道下垂感明顯，陰道松弛，臟器膨出脫垂，咳嗽、打噴嚏或運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生漏尿、排尿困難，尿頻，夫妻生活不和諧等諸多現(xiàn)象。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，成年女性PFD的發(fā)病率為20%～40%，且隨著年齡的增加，患病率會(huì)逐漸增大(每增加10歲，患病率增加40%)[2]。僅在美國(guó)，每年有超過(guò)30萬(wàn)的患者接受POP手術(shù)[3]。

醫(yī)治PFD可采取保守治療或手術(shù)治療的方法。對(duì)于中輕度PFD患者，非手術(shù)的保守治療是良好的選擇，但是對(duì)于重度PFD患者，尤其是POP患者，則需要采取手術(shù)治療。相較于傳統(tǒng)的“切除”手術(shù)，可恢復(fù)盆底功能的補(bǔ)片植入顯然更受患者和醫(yī)生的歡迎。且隨著研究的不斷深入，盆底補(bǔ)片的類(lèi)型逐漸增多，不同的手術(shù)方式、使用功能及使用目的，所應(yīng)用的補(bǔ)片也有所不同。

1 盆底補(bǔ)片的應(yīng)用原理

手術(shù)治療PFD的方法較多，主要分為傳統(tǒng)手術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)(如植入補(bǔ)片等)兩大類(lèi)。傳統(tǒng)手術(shù)，如經(jīng)陰道子宮切除、曼徹斯特(Manchester)手術(shù)、陰道封閉術(shù)、子宮圓韌帶縮短術(shù)、陰道前后壁修補(bǔ)術(shù)等，通過(guò)切除膨出的陰道黏膜組織達(dá)到治療脫垂的目的[4]，但最大的缺陷是沒(méi)有對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行恢復(fù)，存在導(dǎo)致陰道狹窄的可能，且隨著時(shí)間的推移，手術(shù)癥狀緩解率呈明顯下降趨勢(shì)，復(fù)發(fā)率較高。研究發(fā)現(xiàn)，相較于傳統(tǒng)的手術(shù)，植入補(bǔ)片是治療PFD安全有效的手術(shù)方式，且可以對(duì)身體結(jié)構(gòu)進(jìn)行復(fù)位，術(shù)后患者的生活質(zhì)量明顯提高。

POP是盆腔結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的，類(lèi)似于盆底發(fā)生了外科疝。SUI是由于膀胱頸或括約肌對(duì)尿道的支撐力不足引起的。補(bǔ)片的作用就是植入體內(nèi)后輔助盆底肌群承托盆腔臟器，加強(qiáng)盆底肌群的支撐功能，從而達(dá)到使其恢復(fù)正常解剖位置與功能的目的。盆底補(bǔ)片植入示意如圖1所示。

圖1 盆底補(bǔ)片植入示意

由于補(bǔ)片的植入不需要對(duì)陰道黏膜組織進(jìn)行切除，故其在對(duì)盆腔臟器復(fù)位的同時(shí)還可以恢復(fù)陰道功能。補(bǔ)片形狀的選擇及植入的位置因手術(shù)方式的差異而有所不同。根據(jù)盆底組織修復(fù)的特點(diǎn)，理想的盆底補(bǔ)片應(yīng)具有無(wú)異物感或異物感較小、彈性可彎曲、易縫合、組織相容性好、允許膠原纖維長(zhǎng)入、張力較好、抗感染、并發(fā)癥少等特點(diǎn)[5]。

2 盆底補(bǔ)片分類(lèi)與研究進(jìn)展

2.1 按材料分類(lèi)

2.1.1 人工合成材料

可吸收材料有聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚乙交酯丙交酯(PLGA)、聚乙內(nèi)脂(PCL)等[6]。目前，國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用較多的是Vicryl?和Dexon?補(bǔ)片。Matsumoto等[7]在遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)中應(yīng)用Vicryl補(bǔ)片包裹胰腺管殘端，最大程度地減少了分支導(dǎo)管殘端的滲漏，防止了因結(jié)扎引起的胰腺殘余物創(chuàng)傷性撕裂及胰液從針管漏出，且Vicryl補(bǔ)片可在植入50～70 d被完全吸收。王建六等[8]公開(kāi)了一種吸附有脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的絲素蛋白補(bǔ)片。植入該補(bǔ)片后，細(xì)胞會(huì)隨著絲素蛋白在體內(nèi)的降解和吸收而增殖分化，達(dá)到修復(fù)盆底、支持功能缺損的目的。

用于組織修復(fù)的不可吸收材料較多，包括聚丙烯(PP)、膨化聚四氟乙烯(ePTFE)、聚對(duì)苯二甲酸乙二脂(PET)等。目前，臨床應(yīng)用較多的為PP補(bǔ)片，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上常見(jiàn)的PP補(bǔ)片有Gynemesh PS?、Marlex?、Prolene?、SurgiproTM等。楊嵐等[9]在兔子陰道內(nèi)放置氣囊，模擬PFD，并使用Gynemesh對(duì)盆底進(jìn)行重建。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后Gynemesh上膠原纖維排列完整，無(wú)藍(lán)色染核物，能誘導(dǎo)表皮細(xì)胞上皮化，使組織順利長(zhǎng)入，達(dá)到了盆底重建、生理功能恢復(fù)的目的。

不可吸收補(bǔ)片雖然力學(xué)性能穩(wěn)定，但有很多缺陷，如不可與腸管直接接觸，容易引起粘連，導(dǎo)致腸瘺，易皺縮等?？晌昭a(bǔ)片生物相容性好，組織易長(zhǎng)入，能促進(jìn)膠原產(chǎn)生，但隨著材料的降解，力學(xué)性能會(huì)逐漸降低，易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)[10]。有研究人員提出制備復(fù)合材料補(bǔ)片，即將可吸收材料與不可吸收材料的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，如國(guó)內(nèi)市場(chǎng)常見(jiàn)的SeprameshTMIP和Proceed?補(bǔ)片即為這類(lèi)補(bǔ)片。Sepramesh IP是水凝膠涂層的PP補(bǔ)片，可在30 d內(nèi)吸收，能在關(guān)鍵的愈合期內(nèi)對(duì)內(nèi)臟提供支撐保護(hù)。Proceed由PP、氧化再生纖維素(ORC)和聚二惡酮(PDS)復(fù)合而成，結(jié)構(gòu)如圖2 所示，其避免了PP與內(nèi)臟和腹壁的直接接觸。梁志清等[11]研發(fā)了一種在PP網(wǎng)片表面包裹動(dòng)物體膀胱脫細(xì)胞基質(zhì)的補(bǔ)片，其外層的膀胱基質(zhì)能夠起到隔離PP網(wǎng)片和宿主組織的作用，生物相容性顯著提高。魯瑤[12]將PLA和PCL靜電紡納米纖維膜、PP經(jīng)編網(wǎng)眼補(bǔ)片復(fù)合，得到了具有質(zhì)量輕、孔隙率高、手感柔軟、生物相容性好等特點(diǎn)的補(bǔ)片。

圖2 Proceed補(bǔ)片結(jié)構(gòu)示意

2.1.2 生物材料

生物材料補(bǔ)片可降低移植物的侵蝕性，主要有自體組織移植物補(bǔ)片、異體移植物補(bǔ)片和異種移植物補(bǔ)片等。臨床常用的異體移植物補(bǔ)片有Alloderm?補(bǔ)片、PermacolTM補(bǔ)片，異種移植物補(bǔ)片有SurgriMend?補(bǔ)片、XenMatrixTM補(bǔ)片。其中，SurgriMend補(bǔ)片來(lái)自胎牛皮膚，XenMatrix補(bǔ)片來(lái)源于豬膠原組織，它們的組織相容性好，能為自體組織長(zhǎng)入提供支架。

Clemons等[13]研究發(fā)現(xiàn)，使用尸體真皮移植物補(bǔ)片，耐受性良好，術(shù)后尿路感染率低，無(wú)糜爛。但 Fitzgerald等[14]研究發(fā)現(xiàn)，采用冷凍干燥、輻照的尸體闊筋膜進(jìn)行膀胱尿道固定術(shù)后，不到4個(gè)月就出現(xiàn)了復(fù)發(fā)癥狀。Simsiman等[15]發(fā)現(xiàn)使用豬真皮移植物補(bǔ)片后，侵蝕率相對(duì)較高，且研究結(jié)果表明這是由于陰道前壁的斷流造成的。

異體移植物補(bǔ)片和異種移植物補(bǔ)片價(jià)格昂貴，且存在疾病傳播的可能性；自體組織移植物補(bǔ)片使用后有增加術(shù)后疼痛、傷口感染及切口疝的風(fēng)險(xiǎn)。它們作為一種新興材料，在治療PFD方面目前還處于探索階段。

2.2 按形狀和結(jié)構(gòu)分類(lèi)

2.2.1 盆底補(bǔ)片的形狀

盆底補(bǔ)片按照形狀可分為Y形、T形、蝶形、工形、梯形及蛙形等(圖3)。謝靜燕等[16-18]發(fā)明的Y形 補(bǔ)片實(shí)現(xiàn)了一次手術(shù)可同時(shí)治療陰道前壁膀胱膨出和SUI；T形補(bǔ)片可用于治療陰道后壁、穹窿及直腸脫垂；蝶形懸吊式補(bǔ)片僅一次手術(shù)就可以治療陰道中、后盆腔的缺陷，簡(jiǎn)化了手術(shù)步驟，同時(shí)使中、后盆腔獲得了整體的修復(fù)。張蕾等[19]發(fā)明了一種可同時(shí)或單獨(dú)治療女性子宮、陰道前壁脫垂及壓力性尿失禁的工形懸吊補(bǔ)片。該補(bǔ)片不依賴(lài)專(zhuān)用手術(shù)器材，而是采用新的經(jīng)皮下的更簡(jiǎn)便安全的網(wǎng)片固定位點(diǎn)。樊昊[20]公開(kāi)了一種梯形盆底補(bǔ)片，可以減少穿刺誤傷組織深部的血管和神經(jīng)的幾率。童曉文[21]發(fā)明了一種對(duì)陰道后壁支持更穩(wěn)定的蛙形補(bǔ)片，其縫合于兩側(cè)骶棘韌帶后，能使被拉長(zhǎng)的骶骨韌帶和主韌帶得到恢復(fù)。

圖3 補(bǔ)片形狀示意

2.2.2 盆底補(bǔ)片的結(jié)構(gòu)

目前，盆底補(bǔ)片的制備方式有編織、涂層、交聯(lián)和覆膜等。編織多采用單梳櫛、雙梳櫛、三梳櫛的經(jīng)編網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)。目前，市場(chǎng)上常見(jiàn)的Marlex及Gynecare?補(bǔ)片都為單梳櫛經(jīng)編結(jié)構(gòu)。單梳櫛經(jīng)編結(jié)構(gòu)強(qiáng)度低，穩(wěn)定性不足。PelvitexTM是典型的雙梳櫛經(jīng)編結(jié)構(gòu)，其彌補(bǔ)了單梳櫛結(jié)構(gòu)的不足，網(wǎng)眼較大，柔韌性強(qiáng)。強(qiáng)生集團(tuán)生產(chǎn)的Gynemesh PS是典型的三梳櫛經(jīng)編結(jié)構(gòu)，網(wǎng)孔較大，也符合柔軟輕薄的要求。幾種市售網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)補(bǔ)片的掃描電鏡照片和墊紗運(yùn)動(dòng)圖如圖4所示[22]。

圖4 幾種市售網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)補(bǔ)片的掃描電鏡照片及墊紗運(yùn)動(dòng)圖

張佩華等[23-25]研發(fā)了幾種不同網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)的PP盆底補(bǔ)片，其中包括菱形、方格和六邊形，均采用三梳櫛經(jīng)編結(jié)構(gòu)，墊紗數(shù)碼及穿紗方式如表1所示。菱形結(jié)構(gòu)孔隙率高、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、質(zhì)量輕、柔韌性好，可以降低術(shù)后患者的異物感，減少并發(fā)癥。方格結(jié)構(gòu)強(qiáng)力高，質(zhì)量輕。六邊形結(jié)構(gòu)孔隙率高，柔韌性好，大孔徑有助于巨噬細(xì)胞長(zhǎng)入，促進(jìn)盆底的組織恢復(fù)。陳小菊[26]公開(kāi)了一種使用防粘連絲編織網(wǎng)眼基布，通過(guò)在網(wǎng)眼基布反面采用粘連絲與防粘連絲一起墊紗成圈，形成的雙層編織結(jié)構(gòu)防粘連補(bǔ)片。該補(bǔ)片結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，能防止補(bǔ)片因皺縮不一致導(dǎo)致在體內(nèi)發(fā)生卷曲，其墊紗運(yùn)動(dòng)示意如圖5所示。

表1 幾種不同網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)的聚丙烯盆底補(bǔ)片的墊紗數(shù)碼及穿紗方式

圖5 雙層補(bǔ)片墊紗運(yùn)動(dòng)示意

Ulrich等[27]將子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞(Endometrial mesenchymal stem cells，簡(jiǎn)稱(chēng)eMSC)接種到明膠涂層的聚酰胺補(bǔ)片上，再植入大鼠皮下，結(jié)果顯示eMSC具有抗炎和促進(jìn)新血管形成的作用，改善了補(bǔ)片的生物力學(xué)性能和生物相容性。劉萬(wàn)順[28]公開(kāi)了一種可吸收甲殼素基復(fù)合補(bǔ)片，其將水溶性氨基聚糖涂層到甲殼素基纖維補(bǔ)片上，降低了粘連和炎癥反應(yīng)，且能在體內(nèi)完全降解。胡慶夕等[29]以豬真皮細(xì)胞外基質(zhì)與明膠作為生物材料，使用模具澆注和酶促交聯(lián)成形，制備出復(fù)合水凝膠生物補(bǔ)片。該補(bǔ)片生物相容性好，且具有預(yù)血管化通道，有助于組織代謝及細(xì)胞和組織的長(zhǎng)入。

還有研究將靜電紡絲技術(shù)應(yīng)用于補(bǔ)片中。韓志超等[30]發(fā)明了一種力學(xué)性能、柔順性、生物相容性及組織相容性?xún)?yōu)異的誘導(dǎo)生長(zhǎng)型可吸收補(bǔ)片。其運(yùn)用靜電紡絲法，在PCL中加入少量PLGA調(diào)節(jié)材料的降解速率，并加入少量明膠或膠原蛋白促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。該補(bǔ)片在體內(nèi)可完全降解。Hansen等[31]利用靜電紡PCL補(bǔ)片治療POP，其能傳遞生長(zhǎng)因子和大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞，生物相容性好，且24周后補(bǔ)片完好，確保了干細(xì)胞分化、成纖維細(xì)胞增殖及膠原形成的最佳條件。Chen等[32]利用同軸靜電紡絲技術(shù)，以絲素蛋白和聚環(huán)氧乙烷為殼層、地塞米松為芯層，制備納米纖維膜。其中的殼芯結(jié)構(gòu)納米纖維對(duì)地塞米松有明顯的緩釋效果。但目前尚未出現(xiàn)利用靜電紡絲法制備的盆底復(fù)合補(bǔ)片的商用產(chǎn)品。

2.3 按孔徑和面密度分類(lèi)

補(bǔ)片按照孔徑大小可分為Ⅰ型大孔徑(孔徑>75μm)補(bǔ)片，允許巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞自由通過(guò)，組織能長(zhǎng)入，如Prolene、Gynemesh等；Ⅱ型小孔徑(孔徑<10μm)補(bǔ)片，只能通過(guò)組織細(xì)胞，生物相容性差，如Gore-Tex等；Ⅲ型大孔徑和微孔混合補(bǔ)片；Ⅳ型亞微孔(孔徑<1μm)補(bǔ)片，生物相容性極差[33]。

補(bǔ)片按照面密度可分為重量型，面密度>90g/m2，如Prolene、Marlex補(bǔ)片；中量型，面密度在50～90g/m2，如Proceed補(bǔ)片；輕量型，面密度在35～50 g/m2；超輕量型，面密度<35 g/m2。Amid等[34]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)片的厚度越小，剛?cè)嵝院晚槕?yīng)性越好；使用中量型和輕量型的補(bǔ)片可以減少炎癥反應(yīng)，且異物感較小，復(fù)發(fā)率較低。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著針對(duì)PFD的治療方式由最初的切除向加強(qiáng)、恢復(fù)盆底肌支撐功能轉(zhuǎn)變，盆底補(bǔ)片的使用越來(lái)越廣泛。盡管目前補(bǔ)片種類(lèi)較多，但也存在一些不足有待解決，如生物相容性差、易侵蝕、粘連、皺縮、長(zhǎng)期穩(wěn)定性差、導(dǎo)致并發(fā)癥、功能單一等。有研究人員研究了負(fù)載藥物的補(bǔ)片，但還沒(méi)有應(yīng)用于臨床。我國(guó)對(duì)盆底補(bǔ)片的研究還處于起步階段，需要不斷加強(qiáng)研究，以完善補(bǔ)片的性能。