地諾孕素對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者術后復發(fā)及卵巢儲備功能的影響

曹嘯俊，劉姝靈，陸舜華，孟令宇

0 引言

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫在女性育齡期高發(fā)[1]，是最常見的盆腔腫物之一。腹腔鏡手術是治療子宮內(nèi)膜異位囊腫、改善盆腔黏連的有效治療方法[2]，術后常聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)抑制復發(fā)。但腹腔鏡手術、GnRH-a治療有損傷正常卵巢組織、降低卵巢儲備功能、影響后續(xù)生育功能的可能。并且，GnRH-a作為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫非手術治療的“金標準”，雖然能有效抑制內(nèi)異病灶，但其應用后可引起低雌激素相關癥狀，長期使用后可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等不良反應[3]。如何有效預防子宮內(nèi)膜異位囊腫術后復發(fā)，同時盡量保存生育功能，是育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后長期管理的重點。地諾孕素是新近研發(fā)的用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的高效人工合成孕激素，其對腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后復發(fā)及卵巢儲備功能的影響鮮有報導。故本研究以育齡期卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術后女性為研究對象，觀察其術后地諾孕素對術后卵巢儲備功能及復發(fā)的影響，并與術后GnRH-a治療相比較，評價地諾孕素的應用效果及對月經(jīng)停閉、恢復的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2019年1-8月我院門診及住院收治的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者86例。納入標準：①年齡20～30歲；②有生育要求，無其他導致不孕的因素；③無其他內(nèi)分泌疾?。虎苈殉沧訉m內(nèi)膜異位囊腫行腹腔鏡卵巢囊腫剝離手術后；⑤既往月經(jīng)周期尚規(guī)律，21～35 d。排除標準：①合并卵巢其他病變；②有肝腎功能損傷或心肺系統(tǒng)基礎疾病；③對干預藥物治療有過敏史；④既往有卵巢手術史或卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后再發(fā)。分為觀察組和治療組，各43例。

1.2 治療方法 于我院行腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝離術后第1次月經(jīng)來潮第2～3天開始治療，對照組給予注射用醋酸亮丙瑞林微球(商品名：抑那通，日本武田藥品工業(yè)株式會社，規(guī)格：3.75 mg，批準文號：20190053)3.75 mg皮下注射，每4周注射1次，1次為1個療程，連續(xù)6個療程。對照組常規(guī)于第4個療程開始給予反向添加替勃龍(商品名：利維愛，南京歐加農(nóng)制藥有限公司，規(guī)格：2.5 mg，7片，批準文號：H20160575)2.5 mg/d口服。治療組予以地諾孕素片(商品名：唯散寧，Bayer Weimar GmbH und Co.KG，規(guī)格：2 mg，28片，批準文號：H20180090)2 mg/d口服，4周為1個療程，連續(xù)6個療程。

1.3 觀察指標 觀察治療前及停藥3個月后婦科腫瘤指標、卵巢儲備功能、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復發(fā)及月經(jīng)停閉、恢復情況。

1.3.1 婦科腫瘤指標 治療前、治療停藥3個月后檢測血清糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)水平。

1.3.2 卵巢儲備功能 治療前、治療停藥3個月后檢測血清抗苗勒氏管激素(Anti-mullerian hormone,AMH)水平，陰道超聲觀察雙側卵巢竇狀卵泡數(shù)目(Antral follicle count,AFC)。

1.3.3 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復發(fā)情況 復發(fā)定義：婦科檢查及陰道超聲發(fā)現(xiàn)直徑>2 cm的巧克力囊腫。

1.3.4 月經(jīng)停閉、恢復情況 統(tǒng)計兩組治療期間月經(jīng)停閉情況及停藥3個月后月經(jīng)恢復情況。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較 兩組在年齡、病程、卵巢囊腫平均大小、體重指數(shù)、術中子宮內(nèi)膜異位癥生育力指數(shù)(Endometriosis fertility index，EFI)評分、術中ASRM評分方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 婦科腫瘤指標CA125、CA199比較 治療前兩組血清婦科腫瘤指標CA125、CA199差異無統(tǒng)計學意義，停藥3個月后，兩組CA125、CA199均較治療前顯著下降(P<0.05)。停藥3個月后，治療組CA125顯著低于對照組[(29.56±16.67)U/mlvs.(37.18±12.91)U/ml，P=0.02]，但兩組間CA199的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后婦科腫瘤指標CA125、CA199比較

2.3 卵巢儲備功能AMH、AFC比較 治療前兩組血清AMH、AFC差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，停藥3個月后，兩組AMH均較治療前顯著下降，治療后AFC與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療停藥3個月后，治療組AMH高于對照組[(4.25±1.95)μg/Lvs.(3.33±1.93)μg/L，P<0.05)]，但停藥3個月后，兩組AFC間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后卵巢儲備功能AMH、AFC比較

2.4 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復發(fā)率比較 停藥3個月后，治療組復發(fā)1例，復發(fā)率2.33%，對照組復發(fā)2例，復發(fā)率4.65%，兩組卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復發(fā)率的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.345,P=0.557)。

2.5 月經(jīng)停閉、恢復情況比較 治療期間治療組月經(jīng)停閉率顯著低于對照組(P<0.05)，但兩組月經(jīng)恢復率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后月經(jīng)停閉、恢復情況比較

3 討論

10%～15%的育齡女性可發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥[4]，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫屬于子宮內(nèi)膜異位癥的常見亞型，目前發(fā)病機制尚未明確，主流發(fā)病機制包括Sampson經(jīng)血逆流學說﹑體腔上皮化生學說、誘導學說等。對于有生育要求的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫女性常以腹腔鏡手術剝離囊腫聯(lián)合術后藥物治療。2014年美國ASRM指南指出，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后應用藥物治療將癥狀緩解的效果延長[5]。2017年英國NICE指南進一步指出，子宮內(nèi)膜異位病灶腹腔鏡術后應考慮使用激素治療延長手術治療帶來的獲益，管理子宮內(nèi)膜異位癥癥狀[6]。

人工合成孕激素、GnRH-a可通過不同程度抑制下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能達到抑制排卵、萎縮內(nèi)異病灶而用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。人工合成孕激素根據(jù)來源可分為19-去甲睪酮衍生物、孕酮衍生物(17α-羥孕酮類、19-去甲孕酮類)及螺內(nèi)酯等幾類[7]。地諾孕素是唯一同時具有孕酮衍生物和19-去甲睪酮特性的人工合成孕激素[8]。地諾孕素屬于高選擇性孕激素受體激動劑[9]，可中度抑制下丘腦-垂體-卵巢性腺軸，2008年于全球上市，至2018年在中國獲批，目前已在90多個國家被廣泛應用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。相對于GnRH-a的強效抑制，地諾孕素可將雌激素水平有效維持在窗口劑量30～50 pg/ml，既不刺激內(nèi)異病灶生長，也不引起低雌激素癥狀和骨流失，減少低雌激素水平導致的如潮熱、盜汗、骨質(zhì)丟失等不良反應的發(fā)生。

Vercellini等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位囊腫術后5年復發(fā)率可高達40%～50%。術后長期地諾孕素(2 mg/d)與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復發(fā)率低、疼痛評分和癥狀減輕有關。本研究觀察了術后短期復發(fā)率，結果顯示，地諾孕素術后治療半年停藥3個月后僅復發(fā)1例，復發(fā)率2.33%，GnRH-a對照組復發(fā)2例，復發(fā)率4.65%，地諾孕素復發(fā)率低于GnRH-a，但差異無統(tǒng)計學意義，有待后期長期復發(fā)率研究?，F(xiàn)有回顧性隊列研究568例腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后患者，術后分別采用地諾孕素和期待療法，研究發(fā)現(xiàn)，術后5年地諾孕素組復發(fā)率為4%，顯著低于期待療法組復發(fā)率69%[11]。Lee等[12]的回顧性隊列研究分析了514例地諾孕素(2 mg/d)干預12個月以上對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的長期療效(月經(jīng)變化、疼痛評分)、安全性和復發(fā)率。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復發(fā)率為1.8%(9例)，中位復發(fā)時間為58周(24～76周)，平均疼痛VAS評分為4.9，在12周、24周、48周和96周時，顯著降低至2.68、2.2、1.6和2.6，前12周閉經(jīng)率為58.3%，72周時為86.4%。

AMH是目前卵巢儲備功能的最重要指標。Marcellin等[13]研究顯示，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者與非卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的良性囊腫患者比較，雖然術前1個月內(nèi)兩組血清AMH濃度無顯著差異，但是血清AMH與log10卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫大小呈正相關。Ylmaz等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，與同樣年齡的健康女性或其他良性卵巢囊腫患者相比，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫女性的卵巢儲備功能下降，AMH下降速度快于年齡匹配的健康女性，與手術切除卵巢病灶相關，長期隨訪后表明，卵巢儲備指標有所恢復，但幾乎沒有達到術前水平。陳小飛等[15]觀察了卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者接受單孔懸吊式腹腔鏡手術治療后給予GnRh-a，術后AMH水平明顯降低。Muzii等[16]探討了地諾孕素干預治療子宮內(nèi)膜異位癥6個月后對卵巢儲備功能AMH、AFC的影響，通過自身前后對照研究發(fā)現(xiàn)，地諾孕素干預組AMH水平下降，但差異無統(tǒng)計學意義。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，GnRH-a、地諾孕素組AFC與治療前相比無明顯差異，但AMH均較治療前下降，且GnRH-a組下降程度大于地諾孕素組，提示腹腔鏡手術聯(lián)合GnRH-a治療對卵巢儲備功能的抑制作用強于地諾孕素組。

Chandra等[17]對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后患者隨訪1～4年，發(fā)現(xiàn)地諾孕素作為預防卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后復發(fā)的藥物，停藥后最常見的不良反應是子宮異常出血，發(fā)生率為15.8%，術后給予或不給予GnRH-a，對陰道出血的發(fā)生率無顯著影響，提示長期使用地諾孕素安全、可耐受，但有可能需要再次手術治療。

綜上所述，地諾孕素可延長卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術后獲益，能夠有效縮小病灶，延緩疾病進展，降低術后卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復發(fā)率及月經(jīng)停閉率，對卵巢儲備功能的影響低于GnRH-a。